本發明涉及紫杉醇醫藥制劑技術領域，具體涉及一種紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒及其制備方法。

背景技術：

紫杉醇類藥物是人類迄今為止發現的最有效的天然抗癌藥物，市場份額高居世界抗癌藥物之首。由于紫杉醇水溶性極低，目前臨床所使用的傳統劑型，均由有機溶劑聚氧乙烯蓖麻油或聚山梨醇脂80及乙醇溶解后給藥，不但藥效無法充分發揮，而且給藥后存在嚴重的過敏反應及腎毒性和神經毒性等不良反應，極大地限制了該類藥物的療效提高和安全應用。

由于紫杉醇的水溶性極低，口服幾乎不吸收。目前，臨床所使用的傳統劑型，均由有機溶劑聚氧乙烯蓖麻油或聚山梨醇脂80及乙醇溶解后給藥，一方面紫杉醇的藥效得不到充分發揮，另一方面給藥后存在嚴重的過敏反應以及腎毒性和神經毒性等不良反應，極大地限制了該類藥物的療效提高和安全應用。為克服傳統劑型的各種局限性，國內外研究致力于改善紫杉醇的溶解性及其分散性、靶向性，開發出多種新劑型，如脂質體、微乳、膠束、環糊精包合物和糊劑等，以達到提高藥效、降低毒性、減少副反應的目的。

技術實現要素：

本發明要解決的技術問題是：提供一種紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒及其制備方法。即本發明提供了一種紫杉醇新制劑及其該制劑的制備方法。

為了解決上述問題，本發明采取的技術方案為：

本發明提供一種紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒，所述無定型納米級超細顆粒的有效成分為單一的紫杉醇化合物。

根據上述的紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒，所述納米級超細顆粒的粒徑為1～100nm。

另外，提供一種紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

a、將紫杉醇加入溶劑中溶解，紫杉醇和溶劑之間加入量的比例為1g：10～15mL，然后加熱至30～50℃條件下進行攪拌，攪拌均勻后得到紫杉醇溶液；

b、將步驟a得到的紫杉醇溶液，以1.5～2min/mL的速度緩慢滴加入沉淀劑中，并以1500～2000r/min的速度進行攪拌，直至滴加結束，得到混合溶液；

所述沉淀劑的體積用量為溶劑體積用量的8～15倍；

c、將步驟b制備的混合溶液進行抽濾；

d、將步驟c抽濾后得到的過濾物進行真空干燥，干燥后得到高純度紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒。

根據上述的紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒的制備方法，步驟a中所述溶劑為極性鹵素類化合物、極性酮類化合物或極性酯類化合物。

根據上述的紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒的制備方法，所述極性鹵素類化合物為一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷；所述極性酮類化合物為丙酮或丁酮；所述極性酯類化合物為乙酸乙酯或丁基酯。

根據上述的紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒的制備方法，步驟b中所述沉淀劑為非極性烷烴類化合物或非極性醚類化合物。

根據上述的紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒的制備方法，所述非極性烷烴類化合物為正戊烷、正己烷、正庚烷或正辛烷；所述非極性醚類化合物為石油醚或丁醚。

根據上述的紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒的制備方法，所述真空干燥時采用真空干燥箱進行干燥，干燥溫度為30～50℃，干燥時間為24～48h（經干燥除去產品中的水分和溶劑）。

本發明的積極有益效果：

1、本發明提供了一種操作簡單、方便、產品穩定、易于工業化生產的紫杉醇藥物新劑型的制備方法。尤其是該新劑型無定型納米級超細顆粒的組成為紫杉醇單一成分。

2、本發明采用新方法制備出紫杉醇新劑型即納米級紫杉醇超細顆粒，本發明方法操作簡單、方便，所制備的產品性能穩定。本發明產品的相關實驗檢測數據詳見表1。

3、本發明制備的紫杉醇超細顆粒100%為無定形紫杉醇，無任何結晶體，可完全溶于凝膠中。載有紫杉醇超細顆粒的凝膠通過靶位定向注射，可直達腫瘤組織，有效滅活癌細胞，極大提高了對腦部腫瘤、頸部腫瘤等癌癥的治療效果，在降低毒性、提高療效、減少給藥量的同時，可減輕病人的痛苦和經濟負擔。

4、本發明制備出的紫杉醇無定形納米級超細顆?？?00%溶于凝膠中，直達腫瘤組織，相較于紫杉醇其他劑型，在提高療效的同時，可將毒副作用降至最低限度。

5、本發明在制備紫杉醇無定形納米級超細顆粒方法中，經優化選擇了恰當的溶劑和沉淀劑的合理配合，才能使其本發明方案制備出無定型納米級紫杉醇超細顆粒。

6、本發明制備方法中，采用緩慢滴加紫杉醇溶液的過程，并高速攪拌混合溶液，對控制紫杉醇無定型納米級超細顆粒的粒度起到關鍵作用。

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附圖說明：

圖1 現有產品紫杉醇的X-衍射譜圖；

圖2 本發明產品無定型納米級紫杉醇超細顆粒的X-衍射譜圖；

圖3 現有產品紫杉醇的電鏡圖片；

圖4本發明產品無定型納米級紫杉醇超細顆粒的電鏡圖片。

具體實施方式：

以下結合實施例進一步闡述本發明，但并不限制本發明的內容。

實施例1：

本發明紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒，該無定型納米級超細顆粒的有效成分為單一的紫杉醇化合物；其粒徑為1～100nm。

實施例2：

本發明實施例1紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒的制備方法，該制備方法的詳細步驟如下：

a、將1g紫杉醇加入10mL乙酸乙酯中，置于50mL具塞三角瓶中，在磁力攪拌器上攪拌溶解，35℃條件下加熱攪拌15min，攪拌均勻后得到紫杉醇溶液；

b、稱取100mL正己烷置于250mL具塞三角瓶中，然后置于磁力攪拌器上進行攪拌，同時采用一次性針筒將步驟a得到的紫杉醇溶液緩慢滴加于正己烷中，紫杉醇溶液的滴加速度為2min/mL；滴加過程中以1500r/min的速率進行高速攪拌，直至滴加完成，得到混合溶液；

c、將步驟b制備的混合溶液采用砂芯漏斗進行抽濾，抽濾后采用正己烷沖洗4次；

d、將步驟c得到的過濾物進行真空干燥（干燥時放于真空干燥箱中，在40℃條件下干燥28h），干燥后得到高純度紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒。

實施例3：

本發明實施例1紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒的制備方法，該制備方法的詳細步驟如下：

a、將1.5g紫杉醇加入20mL二氯甲烷中，置于50mL具塞三角瓶中，在磁力攪拌器上攪拌溶解，40℃條件下加熱攪拌20min，攪拌均勻后得到紫杉醇溶液；

b、稱取300mL正庚烷置于1000mL具塞三角瓶中，然后置于磁力攪拌器上進行攪拌，同時采用一次性針筒將步驟a得到的紫杉醇溶液緩慢滴加于正庚烷中，紫杉醇溶液的滴加速度為1.5min/mL；滴加過程中以1800r/min的速率進行高速攪拌，直至滴加完成，得到混合溶液；

c、將步驟b制備的混合溶液采用砂芯漏斗進行抽濾，抽濾后采用正庚烷沖洗5次；

d、將步驟c得到的過濾物進行真空干燥（干燥時放于真空干燥箱中，在45℃條件下干燥24h），干燥后得到高純度紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒。

實施例4：

本發明實施例1紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒的制備方法，該制備方法的詳細步驟如下：

a、將2g紫杉醇加入25mL丙酮中，置于50mL具塞三角瓶中，在磁力攪拌器上攪拌溶解，45℃條件下加熱攪拌40min，攪拌均勻后得到紫杉醇溶液；

b、稱取400mL石油醚沉淀劑置于1000mL具塞三角瓶中，然后置于磁力攪拌器上進行攪拌，同時采用一次性針筒將步驟a得到的紫杉醇溶液緩慢滴加于石油醚中，紫杉醇溶液的滴加速度為1.5min/mL；滴加過程中以2000r/min的速率進行高速攪拌，直至滴加完成，得到混合溶液；

c、將步驟b制備的混合溶液采用砂芯漏斗進行抽濾，抽濾后采用石油醚沖洗6次；

d、將步驟c得到的過濾物進行真空干燥（干燥時放于真空干燥箱中，在40℃條件下干燥48h），干燥后得到高純度紫杉醇單一成分無定型納米級超細顆粒。