本發(fā)明涉及氟比洛芬巴布劑。

背景技術(shù)：

氟比洛芬(cas：51543-40-9，flurbiprofen)氟比洛芬是一種用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎疾病治療的等含氟非甾體抗炎藥。但傳統(tǒng)的口服給藥方式在治療外傷及關(guān)節(jié)、軟組織、肌肉的炎癥產(chǎn)生的疼痛時，因需要服藥量較大，造成副作用較大，且無法控制藥物釋放，難于對患處進行持久有效的鎮(zhèn)痛消炎效果。雖然采用外用制劑可以降低口服給藥的副作用并加快藥物起效速度。但傳統(tǒng)外用方式起到持續(xù)定量給藥的技術(shù)效果。與常規(guī)外用制劑相比，巴布劑(cataplasm)具有載藥量大，促進藥物經(jīng)皮透過，且對皮膚無過敏反應(yīng)和刺激作用，剝離時無拉痛感且無殘留等優(yōu)點。現(xiàn)有市售的氟比洛芬巴布劑產(chǎn)品，如日本三笠制藥株式會社生產(chǎn)的氟比洛芬巴布劑，其規(guī)格為40mg/12g。根據(jù)該藥品說明書公開的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，該巴布劑在進行敷貼時，起效時間較長，其血藥濃度達峰時間為13.8h。結(jié)合用藥的臨床需要，提供一種能夠快速起效，并實現(xiàn)持續(xù)長時間穩(wěn)定釋藥的氟比洛芬巴布劑成為現(xiàn)有技術(shù)中亟待解決的問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決前述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種氟比洛芬巴布劑，所述巴布劑由背襯層、藥物儲庫和保護層組成，其特征是所述藥物儲庫由以下重量百分比的組分組成：

作為活性成分的氟比洛芬0.2～0.5％；

油相成分5～10％，所述油相成分由1:0.08～0.12的蓖麻油和苯甲醇組成，所述氟比洛芬先溶于苯甲醇后再分散于蓖麻油中；

作為水相成分的部分中和聚丙烯酸鈉5-10％，丙三醇15-20％，甘羥鋁0.2％～0.4％，依地酸鈣鈉0.1～0.3,％卡波姆9341％～1.5％、羧甲基纖維素鈉(cmc-na)1.5～3％，ph調(diào)節(jié)劑、結(jié)冷膠0.05～0.1％，l-甘氨酸1％～1.5％；填充劑1～3％以及余量的水，水相成分與水形成水凝膠，填充劑分散填充于水凝膠中，油相成分乳化分散于水凝膠中形成藥物儲庫。所述部分中和聚乙烯酸鈉為np700。所述ph調(diào)節(jié)劑為將水相成分ph調(diào)節(jié)至5～6.5的氫氧化鈉溶液，所述填充劑為高嶺土。

在研究中發(fā)現(xiàn)，將氟比洛芬溶解在油相成分后再乳化分散于水凝膠中形成藥物儲庫，既可以持續(xù)快速釋藥，又可以控制釋藥速度，從而顯著提高巴布劑的活性成分透皮吸收速度，能夠?qū)崿F(xiàn)有效成分的快速和持續(xù)穩(wěn)定釋放。且在研究中我們進一步發(fā)現(xiàn)，該效果依賴于油相成分的組成配比及水相成分中特定比例結(jié)冷膠與甘氨酸的加入，油相成分中的的苯甲醇和蓖麻油為我們在多種常用油脂和溶劑中篩選得到，改變成分與配比均會顯著影響有效成分的釋放速度，而水相成分中的特定比例的結(jié)冷膠與甘氨酸則可以使后期保持較高的釋放速度。三者匹配，使得到的氟比洛芬巴布劑能夠兼顧快速與持續(xù)釋藥性能。在處方篩選時我們進一步發(fā)現(xiàn)，結(jié)冷膠與l-甘氨酸的選取與比例確定具有特定性，無論是減少其中任何一種成分，或者改變其用量，均會顯著影響到的巴布劑的釋藥性能，且上述處方僅在活性成分為氟比洛芬時效果明顯，改變活性成分制得的巴布劑，其釋藥性能明顯低于本發(fā)明提供的氟比洛芬巴布劑。

具體實施方式

本發(fā)明實施例中的氟比洛芬巴布劑按照以下方法制備

1)油相成分配制，將油相成分的原料加熱至50-70℃，加入氟比洛芬微粉，攪拌分散得到油相液(1)

2)將水相成分散于水得到水凝膠，將水凝膠加熱至50～70℃后在用均混器攪拌的同時加入溫度為50-70℃的油相液(1)，油相加入后再加入填充劑后攪拌均勻；經(jīng)靜置真空脫氣后得到膏狀的藥物儲庫；

3)將藥物儲庫涂布于背襯層上，并在上表面貼附保護層。得到氟比洛芬巴布劑。得到的氟比洛芬巴布劑的規(guī)格為3g藥物儲庫/34cm²背襯層

所有實施例及對照例中，部分中和聚丙烯酸鈉為np700(showadenkokk生產(chǎn))，羧甲基纖維素鈉(cmc-na)加入量為2％，填充劑為2％高嶺土。

實施例1～6的配方見下表

對照例中1～6的配方見下表

與實施例1～6相比，對照例1～6的配方中部分將蓖麻油替換為大豆油(對照例3、4)，部分將苯甲醇替換為丙二醇(對照例3、5)，改變結(jié)冷膠與甘氨酸加入量(對照例6)，僅加結(jié)冷膠與甘氨酸中的一種(對照例1、2)，或者不加入結(jié)冷膠與甘氨酸加入量(對照例6)

通過對實施例1～6得到的巴布劑進行考察，可知其外觀平整、均勻，藥物儲庫膏體光滑；成型性、含膏量、初粘力、粘附性以及膜殘留量均符合要求。

藥理實施例1體外釋放實驗

按照中國藥典2010版第二部附錄xd中釋放度測定法中第三法(槳碟法，用于透皮貼劑)中提供的方法對實施例1～6得到的巴布貼緊急釋放度測定。具體方法如下

試驗以生理鹽水為釋放介質(zhì)，將釋放介質(zhì)加入溶出杯內(nèi)，預(yù)溫至(32±0.5℃)將巴布劑除去保護層，裁剪成2.5cmx7.5cm大小，平放入透析袋(截留分子量14,000)中，釋放面朝上,置于兩層碟片之間，使碟片邊緣夾住透析袋兩端，再用皮筋纏繞固定,以固定碟片。于10min、20min、30min、45min、60min、90min、2h、2.5h、3h和4h分別從溶出杯內(nèi)取樣6ml，并補充等體積(32+0.5)℃新鮮釋放介質(zhì)，平行試驗6片，取平均值計算。經(jīng)過檢測表明，本申請實施例中的巴布劑的體外釋放度均在2h達到90％以上。

藥理實施例2，體外透皮實驗

采用改良franz擴散池法，以離體3月齡大鼠腹部皮膚為屏障，用實施例1～6及對照例1～6制備得到的巴布貼劑進行進行體外透皮試驗。具體實驗方法為：

取3月齡健康大鼠麻醉處死后，用剪刀除盡腹部毛，取下無損傷的皮膚，除去皮下組織，洗凈后分別固定于franz擴散池的釋放口，接受室中加入ph7.4磷酸緩沖液作釋放介質(zhì)，保持內(nèi)皮層與溶液密切接觸。將揭去保護層的巴布劑貼于皮膚上，調(diào)節(jié)水浴使外層套層溫度恒定于(32±0.5)℃，攪拌速度為100rpm，分別于0、1h、2h、4h、6h、8h、12h小時吸取釋放介質(zhì)4ml，同時補加等量pbs液。計算累計吸收百分?jǐn)?shù)(即累計透過的氟比洛芬占藥物儲庫中氟比洛芬總量的百分比分?jǐn)?shù))結(jié)果如下表

上述結(jié)果表明，本發(fā)明提供的氟比洛芬巴布劑，在進行體外透皮吸收實驗時，12h的累計藥物透過率均高于70％，且藥物釋放率隨時間增加速度較為均勻、說明本發(fā)明采用的技術(shù)方案中，通過分別優(yōu)選油相成分與水相成分的組成，既提高了氟比洛芬巴布劑的透皮吸收速度，又能夠控制藥物在整個敷貼時間段內(nèi)較為均勻的釋放，實現(xiàn)了兩種特性的平衡。在處方篩選時我們發(fā)現(xiàn)油相成分優(yōu)選蓖麻油與苯甲醇的組合，水相成分優(yōu)選結(jié)冷膠與l-甘氨酸的組合，僅有同時具備處方范圍內(nèi)的上述成分，才能實現(xiàn)氟比洛芬快速均勻釋放的效果。通過以對比例的對照實驗表明，采用其他常用油性成分如大豆油、丙二醇進行簡單替換(對比例3-5)，或者僅加入結(jié)冷膠與甘氨酸中的一種，或者改變結(jié)冷膠與甘氨酸的配比，均會影響的氟比洛芬釋放效果，且在進一步實驗中我們還發(fā)現(xiàn)，該輔料配方與氟比洛芬均有關(guān)聯(lián)性，當(dāng)改變活性成分時，即使采用同樣的輔料配方，也會無法產(chǎn)生本發(fā)明提供的氟比洛芬巴布劑具有的快速均勻釋藥效果。