本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及一種地喹氯銨晶體及其含片和含片的制備方法。

背景技術：

咽喉口腔疾病屬于中醫“乳蛾、喉痹、喉喑”等范疇，隸屬口齒、喉科，現代醫學所說的急慢性咽喉炎、急性扁桃體炎、口腔潰瘍、口腔炎、牙齦腫痛等病，發病機理中醫學認為外邪入侵。再者就是素體虧虛，而致虛火上炎，現代醫學研究認為口腔咽喉炎癥疾病主要是細菌、病毒等微生物感染而致，或者是機體免疫力低下，細菌、病毒可多次發生，并可經常發生。傳統中醫藥對口腔咽喉病的評述論著有不少，也記載了許多方劑，如養陰清肺湯、冰硼散等，這些方劑是根據具體癥狀而采用，是中醫內容的重要組成部分。

地喹氯銨又稱地喹氯銨克菌定，廣譜抗菌藥，用于預防和治療咽炎、喉炎、口炎、舌炎、牙齦炎、扁桃體炎及拔牙創面等口腔創傷的感染，還可以改善抽煙引起的咽部不適，白色念珠菌引起的急性假膜性念珠病，并對抗酸桿菌及真菌均有較強的殺滅作用，對組織無刺激性。

含片是清咽潤喉產品主流的劑型，其優勢主要表現在：一般清咽潤喉產品的消費對象為慢性咽炎患者，存在有喉嚨癢、刺痛、干咳等癥狀，不太適宜需要吞咽的產品，如膠囊、內服片劑，含片可以比較長時間、直接地作用于患處，效果比較好，而茶、飲品對身體整體的調節及預防咽喉不適效果比較理想，但瞬間舒適效果不及含片，此外，含片形式還具有攜帶、方便服用的優點，適合現代人的生活節奏，因此更有流行的基礎。

現有技術中的地喹氯銨含片多為含糖型，因此局限了地喹氯銨的使用范圍，如高血壓病、某些腎病、營養病、痛風、三脂增高，特別是糖尿病患者更為慎用，并且由于咽部、咽腭部、扁桃體腺窩內，是多種細菌叢生的部位，含糖的含片，含在咽部可產生異常的發酵，改變咽部的正常酸堿度值，可導致菌群的失衡，從而影響含片的抗菌效果，另外現有技術的無糖的含片入口“澀”，即不滑膩的感覺往往是更令研制者頭疼的問題，“澀”的感覺是由于處方中各成分溶解速度不一致而造成藥片與舌的接觸面出現細微麻面而引起，另外，現有的含片穩定性較差，因此市售的口含片往往會因吸濕而造成外觀的變化甚至主藥含量的下降。

鑒于以上原因，特提出本發明。

技術實現要素：

本發明要解決的技術問題在于克服現有技術的不足，第一目的提供了一種地喹氯銨晶體，該晶體具有較好的穩定性和溶解性，進一步的提高了制劑的療效，地喹氯銨晶體的結構式如I所示，所述的地喹氯銨晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示：

由于固體類藥物存在多晶型現象，同種固體藥物，其既可以無定型存在，也可以以不同的晶體結構形式的多晶型存在，同一種藥物不同的晶型可能在溶解度、熱穩定性等方面存在顯著的差異，本發明提供了一種新晶型的地喹氯銨，本發明的地喹氯銨晶體的X-射線粉末衍射在2θ為10.28°、12.28°、17.97°、24.66°和27.66°處有衍射峰。

本發明的第二目的提供了地喹氯銨晶體的制備方法，所述的制備方法包括如下步驟：

(1)在90-95℃下，將適量的地喹氯銨粗品溶解在有機溶劑與水的混合溶液中，混合攪拌均勻；

(2)在超聲場下，將上述混合溶液降溫，第一次降溫到50-55℃，靜置20-30min，然后第二次降溫到8-10℃，靜置養晶24-28h；

(3)過濾、洗滌、干燥和冷卻，得到所述的地喹氯銨晶體。

進一步的，步驟(1)中地喹氯銨粗品、有機溶劑和水的質量體積比為1g:6-9ml:22-29ml。

進一步的，步驟(1)中的有機溶劑為甲醇。

進一步的，步驟(2)中超聲場的頻率為0.8-1.0KHz，輸出功率為40-43W。

進一步的，步驟(3)干燥溫度為70-75℃，冷卻溫度為8-12℃。

本發明人通過大量的試驗證明使用上述的制備方法得到的地喹氯銨晶體的穩定性更好，形成的地喹氯銨含片的溶解度更好。

本發明的第三個目的在于提供一種含有上述所述的地喹氯銨晶體的含片，由如下原料藥制成的：地喹氯銨晶體0.01-0.03重量份、甘露醇45-50重量份、木糖醇45-50重量份、羧甲基纖維素鈉1.0-2.0重量份、葉綠素銅鈉0.005-0.02重量份、對羥基苯甲酸甲酯0.002-0.006重量份、甘草流浸膏0.4-0.6重量份、草莓香精0.2-0.5重量份、薄荷腦0.3-0.5重量份、阿司帕坦0.3-0.5重量份、二氧化硅0.3-0.5重量份、聚乙二醇-6000 1.0-2.0重量份和硬脂酸鎂0.3-0.5重量份。

進一步的，所述的地喹氯銨含片是由如下原料藥制成的：地喹氯銨晶體0.026重量份、甘露醇47.399重量份、木糖醇47.399重量份、羧甲基纖維素鈉1.58重量份、葉綠素銅鈉0.011重量份、對羥基苯甲酸甲酯0.004重量份、甘草流浸膏0.527重量份、草莓香精0.316重量份、薄荷腦0.421重量份、阿司帕坦0.421重量份、二氧化硅0.421重量份、聚乙二醇-6000 1.053重量份和硬脂酸鎂0.421重量份。

本發明人經過大量的試驗證明，本發明制備的地喹氯銨含片的穩定性好，抗菌效果好。

本發明的第四目的在于提供了一種地喹氯銨含片的制備方法，所述的制備方法包括如下步驟：

(1)將甘露醇、木糖醇、羧甲基纖維素鈉、葉綠素銅鈉粉碎，投入到濕法制粒機內，進行混合；

(2)稱取羧甲基纖維素鈉、對羥基苯甲酸甲酯，用乙醇進行分散，加入甘草流浸膏攪拌，加入溫水攪勻，得到粘合劑的混合溶液，取地喹氯銨用50％的乙醇加熱溶解，將上述的粘合劑混合溶液和地喹氯銨溶液攪拌均勻；

(3)將上述的攪拌后的溶液制成軟材，制粒，干燥，整粒；

(4)將整粒好的干顆粒與薄荷腦、草莓香精、阿司帕坦、二氧化硅、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂、羧甲基纖維素鈉混合均勻，出料備用；

(5)壓片、鋁塑包裝、檢測、成品、入庫。

本發明中地喹氯銨含片的制備方法中羧甲基纖維素鈉平均分三次在步驟(1)、(2)和(4)中加入。

采用上述技術方案，本發明的有益效果如下：

(1)本發明制備的地喹氯銨晶體的穩定性較好，溶解度較高；

(2)利用本發明制備的地喹氯銨晶體形成的含片與其他各成分的溶解速度一致，不會產生“澀”的感覺；

(3)本發明的地喹氯銨含片的穩定性較好，長時間存放有效成分也不會下降。

附圖說明

圖1：本發明實施例1所述的地喹氯銨晶體的X-射線粉末衍射圖。

具體實施方式

實施例1

(1)在93℃下，將適量的地喹氯銨粗品溶解在甲醇與水的混合溶液中，混合攪拌均勻，其中地喹氯銨粗品、甲醇和水的質量體積比為1g:8ml:25ml；

(2)在頻率為0.8KHz，輸出功率為40W的超聲場下，將上述混合溶液降溫，第一次降溫到53℃，靜置25min，然后第二次降溫到9℃，靜置養晶26h；

(3)過濾、洗滌，在溫度為70℃下干燥，然后在溫度為8℃下冷卻，得到所述的地喹氯銨晶體。

得到的地喹氯銨晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。

實施例2

(1)在90℃下，將適量的地喹氯銨粗品溶解在甲醇與水的混合溶液中，混合攪拌均勻，其中地喹氯銨粗品、甲醇和水的質量體積比為1g:6ml:22ml，；

(2)在頻率為1.0KHz，輸出功率為43W的超聲場下，將上述混合溶液降溫，第一次降溫到50℃，靜置20min，然后第二次降溫到8℃，靜置養晶24h；

(3)過濾、洗滌，在溫度為75℃下干燥，然后在溫度為12℃下冷卻，得到所述的地喹氯銨晶體。

得到的地喹氯銨晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1基本一致。

實施例3

(1)在95℃下，將適量的地喹氯銨粗品溶解在甲醇與水的混合溶液中，混合攪拌均勻，其中地喹氯銨粗品、甲醇和水的質量體積比為1g:9ml:29ml；

(2)在頻率為0.9KHz，輸出功率為42W的超聲場下，將上述混合溶液降溫，第一次降溫到55℃，靜置30min，然后第二次降溫到10℃，靜置養晶28h；

(3)過濾、洗滌，在溫度為72℃下干燥，然后在溫度為10℃下冷卻，得到所述的地喹氯銨晶體。

得到的地喹氯銨晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1基本一致。

實施例4

地喹氯銨含片的處方：

實施例1制備的地喹氯銨晶體0.01重量份、甘露醇45重量份、木糖醇45重量份、羧甲基纖維素鈉1.0重量份、葉綠素銅鈉0.005重量份、對羥基苯甲酸甲酯0.002重量份、甘草流浸膏0.4重量份、草莓香精0.2重量份、薄荷腦0.3重量份、阿司帕坦0.3重量份、二氧化硅0.3重量份、聚乙二醇-6000 1.0重量份和硬脂酸鎂0.3重量份。

制備方法如下：

(1)將甘露醇、木糖醇、羧甲基纖維素鈉、葉綠素銅鈉粉碎，投入到濕法制粒機內，進行混合；

(2)稱取羧甲基纖維素鈉、對羥基苯甲酸甲酯，用乙醇進行分散，加入甘草流浸膏攪拌，加入溫水攪勻，得到粘合劑的混合溶液，取地喹氯銨晶體用50％的乙醇加熱溶解，將上述的粘合劑混合溶液和地喹氯銨溶液攪拌均勻；

(3)將上述的攪拌后的溶液制成軟材，制粒，干燥，整粒；

(4)將整粒好的干顆粒與薄荷腦、草莓香精、阿司帕坦、二氧化硅、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂、羧甲基纖維素鈉混合均勻，出料備用；

(5)壓片、鋁塑包裝、檢測、成品、入庫。

實施例5

實施例1制備的地喹氯銨晶體0.026重量份、甘露醇47.399重量份、木糖醇47.399重量份、羧甲基纖維素鈉1.58重量份、葉綠素銅鈉0.011重量份、對羥基苯甲酸甲酯0.004重量份、甘草流浸膏0.527重量份、草莓香精0.316重量份、薄荷腦0.421重量份、阿司帕坦0.421重量份、二氧化硅0.421重量份、聚乙二醇-6000 1.053重量份和硬脂酸鎂0.421重量份。

地喹氯銨含片的制備方法同實施例4地喹氯銨含片的制備方法。

實施例6

實施例2制備的地喹氯銨晶體0.03重量份、甘露醇50重量份、木糖醇50重量份、羧甲基纖維素鈉2.0重量份、葉綠素銅鈉0.02重量份、對羥基苯甲酸甲酯0.006重量份、甘草流浸膏0.6重量份、草莓香精0.5重量份、薄荷腦0.5重量份、阿司帕坦0.5重量份、二氧化硅0.5重量份、聚乙二醇-6000 2.0重量份和硬脂酸鎂0.5重量份。

地喹氯銨含片的制備方法同實施例4地喹氯銨含片的制備方法。

對比例1

本對比例的地喹氯銨含片的組成及制備方法同實施例5，不同之處為，本對比例的地喹氯銨為原料藥。

對比例2

本對比例的地喹氯銨含片的組成及制備方法同實施例5，不同之處為，本對比例的地喹氯銨晶體采用CN105859615A制備的地喹氯銨晶體。

試驗例1長期穩定性試驗

試驗樣品1：實施例5制備的地喹氯銨含片；

對照樣品1：對比例1制備的地喹氯銨含片；

對照樣品2：對比例2制備的地喹氯銨含片。

根據中國藥典二部標準(2005年版)測定加速試驗，將測試樣品放入溫度為40±2℃，相對濕度為75％±5％的條件下放置6個月，分別在0、3、6月時取樣測定，結果如表1所示：

表1長期穩定性試驗結果

從上表可以看出采用本發明制備的地喹氯銨含片的穩定性較好，長期存儲雜質較少，采用地喹氯銨原料藥制備的地喹氯銨含片的穩定性最差，按照現有技術CN105859615A制備的地喹氯銨得到的含片的穩定性較原料藥的好，但比本發明的地喹氯銨含片的穩定性差，說明本發明制備的地喹氯銨晶體的穩定性較好，得到的地喹氯銨含片可以長期存儲不變質。

本發明人對其他實施例也進行了上述試驗，試驗結果基本一致，由于篇幅有限，不再一一列出。

試驗例2地喹氯銨含片使用效果

選擇年齡在18-65歲的慢性咽炎患者150名(無嚴重心、肝、腎等器質性疾病)，主要癥狀有咽痛、咽癢、咽干、干咳、異物感等，隨機分成3組，每組50名，分別服用試驗例1中所述的試驗樣品1、對照樣品1和對照樣品2的地喹氯銨含片，在服藥前詳細詢問病史，觀察或詢問主要癥狀：咽痛、咽癢、干咳、咽干澀和異物感，按癥狀輕重分為重度、中度和輕度。

服用方法：一次服用2片，每3小時服用一次，連續服用10天。

功效判斷標準：

有效：癥狀減輕1度；

無效：癥狀無明顯變化，結果見表2。

表2

從上表可以看出本發明制備的地喹氯銨含片的效果均比現有技術和采用地喹氯銨原料藥制備的含片的效果好。

本發明人對其他實施例也進行了上述試驗，試驗結果基本一致，由于篇幅有限，不再一一列出。

上述實施例中的實施方案可以進一步組合或者替換，且實施例僅僅是對本發明的優選實施例進行描述，并非對本發明的構思和范圍進行限定，在不脫離本發明設計思想的前提下，本領域中專業技術人員對本發明的技術方案作出的各種變化和改進，均屬于本發明的保護范圍。