本發明涉及醫藥化工中間體技術領域，尤其是一種6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備方法。
背景技術：
吲哚類化合物是重要的雜環化合物，具有獨特的化學結構，其具有重要的化學活性，使得不僅在農藥、醫藥、染料、飼料、食品以及添加劑等領域得到了應用，而且還在很多有機合成中作為常見的中間體。
6-苯甲酰基-1H-吲哚，其結構中的碳基的活潑性較高，能夠與許多官能團反應，并且吲哚環的其他位置上的活潑性也較強，能夠在這些位置上引入其他官能團，使得其作為醫藥化工的重要中間體。
目前，對于6-苯甲酰基-1H-吲哚的合成研究還相對較少，經過檢索，其合成路線有：(1)以6-溴吲哚和N-甲基-N-甲基苯甲酰胺為原料，在氫化鉀四氫呋喃溶液中，經叔丁基鋰取代；(2)以4-氯-3-硝基二苯甲酮和三甲基硅乙炔為原料，經過雙三苯基磷二氯化鈀催化、甲醇加成、Pd/C和氫氣還原、關環一系列反應得到目標產物。但無論是第一種方案，還是第二種方案，在制備6-苯甲酰基-1H-吲哚時，均存在雜質較多，產品分離較為困難，收率較低，采用的原料較為昂貴，成本較高，同時，部分原料屬于易燃易爆物品，如叔丁基鋰和氫化鉀，在處理過程中的危險性較高等問題。
技術實現要素：
為了解決現有技術中存在的上述技術問題，本發明提供一種6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備方法。
具體是通過以下技術方案得以實現的：
合成路線如下：
具體在制備過程中，包括以下步驟：
(1)將縛酸劑加入溶劑a中，得到溶液；并向溶液中加入酰胺化反應試劑和縮合劑，再在氮氣保護下加入6-吲哚甲酸，在室溫下反應2-6h，即得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚；
(2)將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚溶于溶劑b中，氮氣保護下，加入格氏試劑，在30-65℃下反應0.5-3h，再加入鹽酸，反應1-3h，即得6-苯甲酰基-1H-吲哚。
所述的縛酸劑為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉。
所述的溶劑a為N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。
所述的縮合劑為HATU、三光氣或EDC。
所述的溶劑b為四氫呋喃；所述的格氏試劑為苯基氯化鎂或苯基溴化鎂。
所述的酰胺化反應試劑為二甲羥胺鹽酸鹽。
所述的縛酸劑，加入量與6-吲哚甲酸的摩爾比為2-5:1；所述的酰胺化反應試劑與6-吲哚甲酸的摩爾比為1.2-3:1；所述的縮合劑與6-吲哚甲酸的摩爾比為1-2:1。
所述的格氏試劑與6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的摩爾比為1-2:1；所述的鹽酸與6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的摩爾比為1-3:1。
在上述步驟(1)完成后，將反應液倒入水中，使得在水中析出固體，抽濾，真空干燥得到6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚。
在上述步驟(2)完成后，加入純水，萃取劑進行萃取，并進行兩次萃取，合并兩次萃取的有機相，采用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉或與無水硫酸鈉具有同等性質的物料干燥，減壓蒸出溶劑，得到目標產物。
本發明的有益效果：本發明通過以廉價易得的6-吲哚甲酸為原料，經過酰胺化反應、格氏反應后，得到6-苯甲酰基-1H-吲哚，其收率可達到74％，其反應條件溫和，中間體以及最終產品，經過萃取、減壓蒸發、打漿、抽濾等步驟就能夠實現純化，后續純化處理難度較低，制備成本較低，而且還避免了易燃易爆原料的應用，降低了危險系數，易于實現工業化。
具體實施方式
下面結合具體的實施方式來對本發明的技術方案做進一步的限定，但要求保護的范圍不僅局限于所作的描述。
實施例1
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備
在250mL三口瓶中，加入N,N-二異丙基乙胺(24.9g，192.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(7.9g，80.7mmol)和HATU(23.6g，62.1mmol)，氮氣保護下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應5h，反應完畢，反應液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.6g，收率為83.7％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備
在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.6g，51.9mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮氣保護下，緩慢加入2mol/L的苯基氯化鎂溶液(14.2g，103.8mmol)，50℃反應1h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(1.9g，51.9mmol)，繼續反應2h。反應完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標產物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.5g，收率為83.0％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。
實施例2
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備
在250mL三口瓶中，加入三乙胺(32.1g，248.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(9.1g，93.1mmol)和HATU(28.3g，74.5mmol)，氮氣保護下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應5h，反應完畢，反應液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.7g，收率為84.3％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備
在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.7g，52.3mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮氣保護下，緩慢加入2mol/L的苯基氯化鎂溶液(14.3g，104.7mmol)，50℃反應1h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(3.8g，104.7mmol)，繼續反應2h。反應完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標產物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.7g，收率為84.1％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。
實施例3
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備
在250mL三口瓶中，加入N-甲基嗎啉(20.1g，155.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(9.1g，93.1mmol)和HATU(28.3g，62.1mmol)，氮氣保護下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應5h，反應完畢，反應液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.3g，收率為81.6％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備
在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.3g，50.7mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮氣保護下，緩慢加入2mol/L的苯基氯化鎂溶液(13.9g，101.3mmol)，45℃反應1h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(1.9g，50.7mmol)，繼續反應2h。反應完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標產物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.3g，收率為82.8％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。
實施例4
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備
在250mL三口瓶中，加入N,N-二異丙基乙胺(32.1g，248.2mmol)和二氯甲烷(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(12.1g，124.1mmol)和HATU(35.4g，93.1mmol)，氮氣保護下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應4h，反應完畢，反應液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.8g，收率為84.9％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備
在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.8g，52.7mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮氣保護下，緩慢加入2mol/L的苯基氯化鎂溶液(14.4g，105.3mmol)，50℃反應1h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(1.9g，52.7mmol)，繼續反應2h。反應完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標產物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.8g，收率為84.0％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。
實施例5
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備
在250mL三口瓶中，加入N,N-二異丙基乙胺(16.0g，124.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(7.3g，74.5mmol)和三光氣(23.6g，62.1mmol)，氮氣保護下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應6h，反應完畢，反應液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.4g，收率為81.9％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備
在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.4g，50.8mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮氣保護下，緩慢加入2mol/L的苯基氯化鎂溶液(13.9g，101.6mmol)，30℃反應3h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(1.9g，50.8mmol)，繼續反應4h。反應完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標產物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.4g，收率為83.6％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。
實施例6
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備
在250mL三口瓶中，加入N,N-二異丙基乙胺(24.9g，192.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(15.1g，155.1mmol)和EDC(47.2g，124.1mmol)，氮氣保護下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應3h，反應完畢，反應液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.8g，收率為85.0％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備
在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.8g，52.8mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮氣保護下，緩慢加入2mol/L的苯基氯化鎂溶液(14.4g，105.5mmol)，45℃反應1.5h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(3.9g，105.5mmol)，繼續反應2h。反應完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標產物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.8g，收率為83.7％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。
實施例7
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備
在250mL三口瓶中，加入N,N-二異丙基乙胺(16.0g，124.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(12.1g，124.1mmol)和HATU(35.4g，93.1mmol)，氮氣保護下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應5h，反應完畢，反應液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.7g，收率為84.1％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備
在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.7g，52.2mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮氣保護下，緩慢加入2mol/L的苯基溴化鎂溶液(7.2g，52.2mmol)，65℃反應2h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(3.81g，104.4mmol)，繼續反應3h。反應完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標產物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.7g，收率為84.1％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。
實施例8
A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備
在250mL三口瓶中，加入N,N-二異丙基乙胺(40.1g，310.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(18.2g，186.2mmol)和HATU(47.2g，124.1mmol)，氮氣保護下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應2h，反應完畢，反應液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.9g，收率為85.9％。
B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備
在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.9g，53.3mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮氣保護下，緩慢加入2mol/L的苯基氯化鎂溶液(21.9g，159.8mmol)，50℃反應0.5h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(5.8g，159.8mmol)，繼續反應1h。反應完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標產物6-苯甲酰基-1H-吲哚10.2g，收率為86.1％。
1H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。