本發(fā)明是一種三氟甲基芳香族化合物的合成方法。將廉價易得的芳胺在較簡單的條件下轉(zhuǎn)化為在農(nóng)藥、醫(yī)藥和有機材料等領(lǐng)域都具有廣泛用途的三氟甲基芳香族化合物。

技術(shù)背景

三氟甲基普遍存在于各種生物活性分子中，通常用于調(diào)節(jié)生物利用度、結(jié)合親和力以及醫(yī)藥、農(nóng)藥的代謝穩(wěn)定性。用一種可靠的、有效的方法將三氟甲基引入靶向目標，無疑是當前氟化學中最引人關(guān)注的工作。然而，受限于有效的合成方法，三氟甲基化合物(特別是三氟甲基芳香和芳香雜環(huán)化合物)的廣泛應(yīng)用具有局限性。近幾十年來，芳香族化合物和芳香雜環(huán)化合物的三氟甲基化方面已經(jīng)取得顯著成果。發(fā)展了更綠色、可持續(xù)、廉價以及應(yīng)用性廣的方法，其中銅催化/促進的交叉偶聯(lián)反應(yīng)最受關(guān)注。

國內(nèi)外在有機氟化學的研究熱潮中，既有一氟烷基化、二氟烷基化和三氟甲基化反應(yīng)，又有全氟烷基化反應(yīng)。其中，芳香族化合物的三氟甲基化反應(yīng)更是整個氟化學研究的熱點，主要是因為含三氟甲基的芳香化合物已經(jīng)在農(nóng)藥、醫(yī)藥和有機材料等領(lǐng)域得到了廣泛地應(yīng)用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要選用廉價易得的芳胺為胺源，托尼試劑α為三氟甲基化試劑，在廉價銅催化劑的作用下托尼試劑α生成三氟甲基自由基(·CF₃)，進而將芳胺的氨基轉(zhuǎn)化為三氟甲基，得到在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域都具有重要用途的三氟甲基芳香化合物。

具體方法是第一步合成托尼試劑α，第二步是在銅的催化下，托尼試劑α與芳胺反應(yīng)，實現(xiàn)將胺基轉(zhuǎn)化成三氟甲基。產(chǎn)物經(jīng)過過濾、堿洗、水洗、干燥等過程，最終通過柱層析色譜得到三氟甲基芳香族化合物。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種三氟甲基芳香族化合物的合成方法，包括以下步驟：

1)以高碘酸鈉、2-碘苯甲酸、乙酸酐、氟化銫和Ruppert試劑為原料合成托尼試劑α。

2)將芳胺和鹽酸溶解在DCE中，攪拌5-10min，在低溫條件下加入亞硝酸特丁酯，攪拌反應(yīng)30-60min，后再加入四氟硼酸四乙腈銅、托尼試劑α、碳酸氫鈉，反應(yīng)微熱。反應(yīng)結(jié)束后依次依次過濾、洗滌、干燥和過濾，經(jīng)柱層析色譜提純得到目標產(chǎn)物。

上述方法中，制備得到的托尼試劑α為淺黃色固體，并通過核磁共振譜儀和熔點儀對得到的化合物進行表征，與文獻對比確定產(chǎn)物為托尼試劑α。

上述方法中，芳胺與托尼試劑α的反應(yīng)時間為10-20小時。

本發(fā)明是一種三氟甲基芳香族化合物的合成方法，該產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)生物利用度、結(jié)合親和力，特別在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域都具有重要用途。

具體實施方式

以下為本發(fā)明的具體實施方式。

本發(fā)明實施例的合成路線圖，如圖所示，合成路線分為兩步：

第一步，托尼試劑α的合成：首先準確稱取高碘酸鈉7.125g(33.3mmol)和2-碘苯甲酸7.5g(30.3mmol)，在N₂保護下，將它們依次加入干燥的250mL三口燒瓶中，再加入60mL醋酸溶液(30％aq)，攪拌回流4h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入燒杯中并用120mL冷水稀釋，冷卻至室溫，靜置1h，抽濾收集粗產(chǎn)物，并用冰水和丙酮淋冼粗產(chǎn)物。將淋洗后的固體用真空泵抽干，得到化合物A(7.774g)。準確稱取化合物A 7.774g(52.0mmol)加入干燥的100mL圓底燒瓶中，再加入乙酸酐，加熱回流(約15min)，至溶液呈淺黃色，停止加熱，冷卻后有白色晶體析出。再將反應(yīng)液置于冰箱(-18℃)過夜結(jié)晶，避光條件下過濾收集白色晶體，用真空油泵將晶體抽干，得到化合物B(6.344g)。準確稱取化合物B 6.344g(21.0mmol)和氟化銫0.638g(4.2mmol)，在N₂保護下，將它們依次加入干燥的50mL反應(yīng)管中，再加入Ruppert試劑4.175g(29.0mmol)和乙腈的混合液，攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，將得到的固體進行柱層析，得到最終產(chǎn)物(5.590g)。其反應(yīng)表達式為圖1。

第二步，三氟甲基芳香族化合物的合成：將芳胺、鹽酸和亞硝酸特丁酯在低溫下進行重氮化反應(yīng)，再加入四氟硼酸四乙腈銅、托尼試劑α、NaHCO₃和乙腈，升溫至40-80℃反應(yīng)10-20小時，反應(yīng)結(jié)束后依次過濾、洗滌、干燥和過濾，經(jīng)柱層析色譜分離提純得最終產(chǎn)物，稱重并計算產(chǎn)率，用核磁共振表征，其反應(yīng)表達式為圖2。

附圖說明：

圖1：托尼試劑α的合成

圖2：三氟甲基芳香族化合物的合成(R＝Ph、OCH₃、Cl和COOH等)

實例一，4-三氟甲基聯(lián)苯的合成

將0.084g 4-氨基聯(lián)苯加入裝有磁力攪拌子的25ml反應(yīng)管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應(yīng)5min后將0.062g t-BuONO加入反應(yīng)管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應(yīng)20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應(yīng)管，于50℃下攪拌反應(yīng)10-20小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次過濾、洗滌和干燥，再經(jīng)柱層析色譜分離提純得到無色固體0.091g(產(chǎn)率為82％)。

實例二，4-三氟甲基苯甲醚的合成

稱取0.061g 4-甲氧基苯胺，加入裝有磁力攪拌子的25mL反應(yīng)管中，并加入HCl(0.13g) 和DCE的混合液，反應(yīng)5min后將0.062g t-BuONO加入反應(yīng)管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應(yīng)20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.34g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應(yīng)管中，于25℃下攪拌反應(yīng)10-20小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次過濾、洗滌和干燥，再經(jīng)柱層析色譜分離提純得到無色液體0.073g(產(chǎn)率為83％)。

實例三，1-三氟甲-4-氯苯的合成

稱取0.064g 4-氯苯胺，加入裝有磁力攪拌子的25mL反應(yīng)管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應(yīng)5min后將0.062g t-BuONO加入反應(yīng)管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應(yīng)20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應(yīng)管中，于50℃下攪拌反應(yīng)10-20小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次過濾、洗滌和干燥，再經(jīng)柱層析色譜分離提純得到無色液體0.058g(產(chǎn)率為62％)。

實例四，4-三氟甲基苯甲酸的合成

稱取0.069g 4-氨基苯甲酸，加入裝有磁力攪拌子的25mL反應(yīng)管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應(yīng)5min后將0.062g t-BuONO加入反應(yīng)管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應(yīng)20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應(yīng)管中，于50℃下攪拌反應(yīng)10-20小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次過濾、洗滌和干燥，再經(jīng)柱層析色譜分離提純得到白色固體0.068g(產(chǎn)率為73％)。

實例五，3-三氟甲基吡啶的合成

稱取0.047g 3-氨基吡啶，入裝有磁力攪拌子的25mL反應(yīng)管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應(yīng)5min后將0.062g t-BuONO加入反應(yīng)管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應(yīng)20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應(yīng)管中，于50℃下攪拌反應(yīng)10-20小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次過濾、洗滌和干燥，再經(jīng)柱層析色譜分離提純得到無色液體0.04g(產(chǎn)率為56％)。

實例六，4-三氟甲基苯乙酮的合成

稱取0.067g 4-氨基苯乙酮，入裝有磁力攪拌子的25mL反應(yīng)管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應(yīng)5min后將0.062g t-BuONO加入反應(yīng)管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應(yīng)20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應(yīng)管中，于50℃下攪拌反應(yīng)10-20小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次過濾、洗滌和干燥，再經(jīng)柱層析色譜分離提純得到白色固體0.072g(產(chǎn)率為77％)。

實例七，2-三氟甲基萘的合成

稱取0.071g 2-萘胺，入裝有磁力攪拌子的25mL反應(yīng)管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應(yīng)5min后將0.062g t-BuONO加入反應(yīng)管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應(yīng)20 min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應(yīng)管中，于50℃下攪拌反應(yīng)10-20小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次過濾、洗滌和干燥，再經(jīng)柱層析色譜分離提純得到白色固體0.087g(產(chǎn)率為88％)。

實例八，4-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成

稱取0.076g 4-氨基苯甲酸甲酯，入裝有磁力攪拌子的25mL反應(yīng)管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應(yīng)5min后將0.062g t-BuONO加入反應(yīng)管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應(yīng)20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應(yīng)管中，于50℃下攪拌反應(yīng)10-20小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次過濾、洗滌和干燥，再經(jīng)柱層析色譜分離提純得到無色液體0.066g(產(chǎn)率為65％)。

實例九，1-叔丁基-4-三氟甲基苯的合成

稱取0.075g 4-叔丁基苯胺，入裝有磁力攪拌子的25mL反應(yīng)管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應(yīng)5min后將0.062g t-BuONO加入反應(yīng)管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應(yīng)20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應(yīng)管中，于50℃下攪拌反應(yīng)10-20小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次過濾、洗滌和干燥，再經(jīng)柱層析色譜分離提純得到無色液體0.084g(產(chǎn)率為83％)。

實例十，1-三氟甲基-4-氟苯

稱取0.056g 4-氟苯胺，入裝有磁力攪拌子的25mL反應(yīng)管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應(yīng)5min后將0.062g t-BuONO加入反應(yīng)管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應(yīng)20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應(yīng)管中，于50℃下攪拌反應(yīng)10-20小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次過濾、洗滌和干燥，再經(jīng)柱層析色譜分離提純得到無色液體0.049g(產(chǎn)率為60％)。