專利名稱：生物殺傷保護系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利用季銨抗生劑的抗生系統(tǒng)，和利用該系統(tǒng)消毒的方法。
背景技術(shù)：
季銨化合物是一類熟知的抗生劑。在這些中，單體季銨化合物比最近開發(fā)的聚合季銨化合物更有效抗菌，并且成本更低廉。雖然不是所有的季銨化合物具有抗生性，或彼此具有相同程度的抗生劑性質(zhì)，抗生性和化學結(jié)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)是文獻中報道的廣泛調(diào)查的主體。本領(lǐng)域技術(shù)人員不難辨別用作抗生劑和不用作抗生劑的季銨化合物。本文中使用縮寫(quat.抗生劑)來指生物殺傷活性的季銨化合物。
季銨抗生劑，例如苯扎氯銨，主要優(yōu)點在于它們是廣譜、低成本、用于一般消毒的抗生劑。季銨抗生劑顯示的主要缺點之一是在蛋白質(zhì)和某些離子(例如硬水中發(fā)現(xiàn)的那些)存在下，它們立即失活。雖然該失活的確切機制尚未被很好的理解，但是廣泛接受與季銨抗生劑的陽離子位點與蛋白質(zhì)的陰離子位點復合/結(jié)合有關(guān)的理論是失活的一個原因。雖然已知聚合季銨化合物在相同程度上沒有這些缺點，但是它們與單體季銨抗生劑相比明顯效力低而且成本更高。因此有利的是提供一種系統(tǒng)，它能在蛋白質(zhì)和其它滅活劑的存在下增強季銨抗生劑，尤其是簡單的單體季銨抗生劑的效力。
由于季銨抗生劑如此容易的被蛋白質(zhì)滅活，它們通常不適合用作涂在將被蛋白質(zhì)材料污染的表面，例如食物制備的表面、食物制備器械、廚房墻壁、部分和地板等，或醫(yī)院的工作和其它表面、牙科或醫(yī)療實踐、或消毒醫(yī)療器械、隨身用品或裝備等的消毒劑。另外，季銨抗生劑不能與酶(它是蛋白質(zhì))聯(lián)合殺傷生物，因為它們被蛋白質(zhì)滅活，還因為它們立即滅活酶。
抗生劑生物殺傷效力的便利量度是其最小抑制濃度(“MIC”)。MIC是在特定時間段，例如24小時內(nèi)在培養(yǎng)物中成功防止細菌生長的抗生劑最小濃度的量度。
生物殺傷效力的另一種量度是在預定時間后，計算用預定濃度的抗生劑處理的標準培養(yǎng)物的殺傷速率。在澳大利亞，抗生劑根據(jù)TGA指定的后一種試驗評級，順序是按照下降的效力，例如B級“醫(yī)院不潔”、A級“醫(yī)院清潔”、C級“家用/商業(yè)”。附一份“TGA消毒試驗”的拷貝。TGA試驗指定為TGO 54。其它國家也有類似的試驗和分類系統(tǒng)。“Bailey&Scott‘Diagnostic Microbiology’第八版，1990，177頁”顯示了MIC試驗的細節(jié)。本文所引用的MIC試驗進行24小時以上。
以足夠有效的濃度溶于水，被TGA分類為例如A級消毒劑(“醫(yī)院級，清潔”)的季銨抗生劑在存在僅1％蛋白質(zhì)的情況下效力將至少減少10倍。換言之，活性抗生劑的濃度必須增加約10倍，才能在存在所述1％蛋白質(zhì)的情況下達到在不存在蛋白時，該抗生劑能實現(xiàn)的完全殺死細菌的效果。
提出了直鏈和聚合的季銨化合物用于洗衣店消毒劑，但不是由于其抗菌性質(zhì)，而是由于其狀態(tài)控制性質(zhì)；纖維軟化益處或作為陽離子表面活性劑。用作軟化劑或表面活性劑的季銨化合物既不是天然的也不是有效的抗生劑，其生物殺傷活性也不被制劑或水中的離子滅活，在洗衣店去污劑中使用基本上完全沒有任何生物殺傷效力。
液體洗碗盤組合物使用季銨化合物作為陽離子去污劑，聯(lián)合非離子去污劑來幫助除去油/脂。一些組合物含有低濃度(例如0.001％)的季銨鹽，可幫助防止在打開的容器中長期儲藏的去污劑組合物中長出任何細菌。
消毒被蛋白質(zhì)污染的表面目前包括至少2-步的過程步驟1.物理機械除去蛋白質(zhì)性污染物步驟2.消毒預清潔的表面通常這還跟隨第3步步驟3.漂洗殘余的消毒劑。單體季銨抗生劑的主要優(yōu)點是它們其中的一些在低濃度下使用時，甚至在食物接觸的表面上也不需要洗去。
在蛋白質(zhì)的存在下，需要有效和經(jīng)濟的表面消毒。特別需要提供一步方法和組合物，用于富含酶的清潔和消毒蛋白質(zhì)污染的表面。
本文中現(xiàn)有技術(shù)的任何討論不是為了表示本領(lǐng)域一般公知的技術(shù)的狀態(tài)。
本發(fā)明的目的是克服或改善現(xiàn)有技術(shù)的至少一個缺點，或至少提供一種有用的替代品。
本發(fā)明的至少一些優(yōu)選例的目的是提供一種季銨抗生劑，它盡管在蛋白質(zhì)存在下仍維持24小時有效。
這些優(yōu)選例中至少一些的另一個目的是提供一種液體濃縮的季銨抗生劑，它可輕易的用水稀釋，得到工作溶液，該溶液盡管在蛋白質(zhì)的存在下仍能維持至少24小時的生物殺傷效力，它在本發(fā)明的優(yōu)選形式下仍能有效清潔。
優(yōu)選例的另一個目的是提供一種基本保護季銨抗生劑被蛋白質(zhì)滅活的方法，和使用該方法的組合物。
本發(fā)明一些高度優(yōu)選例的還有一個目的是提供一種組合物，它含有季銨抗生劑，并且在充分濃度的蛋白質(zhì)的存在下，比相同季銨抗生劑在水中相同濃度的簡單溶液，在同樣濃度的蛋白質(zhì)存在下具有更小的MIC。蛋白質(zhì)的“充分濃度”意味著相當于占稀釋溶液重量的2wt％水溶性胰蛋白胨粉末(0XOID產(chǎn)品號L42)的蛋白質(zhì)含量。等價的蛋白質(zhì)含量定義為1升水16g可溶性蛋白質(zhì)，即每次如“NitrogenCompounds.Methods for analysis of musts and wines”，pp172-195；oughC.S.；Amerine，M.A.(1988)，New yorkWiley-Interscience中所述分析的，一升水不少于0.54g氨基氮。應理解在存在少于2wt％胰蛋白胨(或其等價蛋白質(zhì))存在下應預期效力改進，并且由于一些原因，在高于2wt％胰蛋白胨(或其等價蛋白質(zhì))存在下可維持滿意的效力。
發(fā)明簡述根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，本發(fā)明提供了一種儲藏穩(wěn)定的液體消毒劑濃縮組合物，它含有至少1％重量的季銨抗生劑，并能用20份水比1份濃縮液稀釋，產(chǎn)生稀釋溶液，該稀釋溶液在達2％胰蛋白胨(或其蛋白質(zhì)等價物)存在的情況下，24小時后的MIC比相同濃度的蛋白質(zhì)存在下，相同濃度的相同季銨抗生劑在水中的簡單溶液的MIC要小。
在本發(fā)明的優(yōu)選例中，當根據(jù)TGA 054試驗在蛋白質(zhì)污染物存在下測試時，在稀釋的溶液中需要實現(xiàn)完全殺死銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeroginosa)的消毒劑的最小量與相同消毒劑的簡單溶液相比，減少了至少25％。
“儲藏穩(wěn)定的”是指組合物在密封容器中18-25℃儲藏12個月后仍保留至少50％的生物殺傷效力。本發(fā)明的優(yōu)選例在這些條件下維持98％以上的生物殺傷效力。
本發(fā)明的濃縮液可用作工作稀釋液，其中它至少以20∶1(即20份水對1份濃縮液)稀釋，得到工作溶液。在本發(fā)明的一些實施例中，它可以以更大程度稀釋，例如100∶1或1000∶1或更大。然而本文中使用20∶1的稀釋度，為了限定。20∶1的工作稀釋度比含有相同濃度的相同季銨抗生劑在水中的相應簡單溶液構(gòu)成的對照具有更大的抗生劑效力。另外，該濃縮液的工作稀釋不僅在充分量(例如稀釋溶液的2％wt)的蛋白質(zhì)存在下維持保持抗生劑活性，而且驚人的顯示比對照明顯更大的效力。驚人的是，季銨抗生劑實現(xiàn)的保護水平是儲藏穩(wěn)定的組合物可以含有酶形式的蛋白質(zhì)。在本發(fā)明的優(yōu)選例中，濃縮液還含有一種或多種酶，同時仍維持濃縮液的儲藏穩(wěn)定性和稀釋使用時的酶活性，以及在使用中還具有改善的抗生劑效力。
在該說明書中MIC是在24小時后確定的。優(yōu)選本發(fā)明組合物的MIC小于對應的對照組合物的MIC的75％，更有效小于50％。
根據(jù)本發(fā)明的第二個方面，提供了一種適合在稀釋后使用的儲藏穩(wěn)定的液體消毒劑濃縮液，用于在蛋白質(zhì)存在下消毒，所述濃縮液含有至少1％wt的季銨抗生劑和選自“酶穩(wěn)定劑”、“酶穩(wěn)定系統(tǒng)”、“微膠粒形成改變劑和抑制劑”，及其組合的活性保護劑。
本發(fā)明的組合物含有“活性保護劑”，它防止季銨抗生劑的生物效力的喪失。在優(yōu)選例中“活性保護劑”含有硼化合物，更優(yōu)選是硼化合物聯(lián)合二-(丙二醇)甲醚(“DPM”)或其類似物。先前使用硼化合物來保護酶避免不可逆變性，但未用于在蛋白質(zhì)存在下保護季銨抗生劑的活性。已知DPM用于改變微膠粒形成。相信“活性保護劑”能夠相等的利用(1)一種或多種其它組合物，選自已知在液態(tài)水溶液中穩(wěn)定酶的那些組合物，包括酶穩(wěn)定組合物和系統(tǒng)，(2)所選的“微膠粒抑制劑”，和(1)和(2)的混合物。在本發(fā)明的高度優(yōu)選例中，“活性保護劑”是一種“酶穩(wěn)定劑”，更優(yōu)選是合適濃度的硼陰離子。理想的是，它們在多元醇中溶劑化，并可以與酶穩(wěn)定性增效劑或輔助劑混合。優(yōu)選“微膠粒抑制劑”包括已知改變和抑制微膠粒形成的物質(zhì)，并可以選自C1-C6烷醇、C1-C6二醇、C2-C24烷二醇醚、烷二醇烷基醚及其混合物。高度優(yōu)選的微膠粒抑制劑是二-(丙二醇)甲醚(“DPM”)。
已發(fā)現(xiàn)在酶穩(wěn)定劑中加入DPM協(xié)同增強賦予季銨抗生劑的活性保護，而不決定性的損害(如存在)酶活性。
高度優(yōu)選季銨抗生劑是芳基季銨化合物，優(yōu)選苯扎鹵銨。
熟知酶在儲藏中，在其它酶的存在下，和/或在拮抗性離子，例如陰離子表面活性劑、季銨鹽化合物和去垢“組分”的存在下變性。開發(fā)了許多酶穩(wěn)定系統(tǒng)，在酶配制領(lǐng)域中是熟知的。“酶穩(wěn)定系統(tǒng)”的一個例子是硼化合物(例如硼酸)，它過去被單獨使用或與所選的其它輔助劑和/或增效劑(例如多官能氨基化合物、抗氧化劑等)一起使用，在儲藏和許多產(chǎn)品中保護蛋白水解酶和其它酶。已建立了理論，即硼和鈣的酶穩(wěn)定系統(tǒng)形成分子內(nèi)鍵，它與酶分子的活性位點有效交聯(lián)或固定，從而將其維持在活性的空間構(gòu)形。酶穩(wěn)定劑迄今尚未用于保護季銨抗生劑的生物殺傷活性。本發(fā)明基于該驚人的發(fā)現(xiàn)，即在蛋白質(zhì)存在下至少一些酶穩(wěn)定系統(tǒng)有效保護高濃度的季銨抗生劑的生物殺傷活性，并在稀釋后釋放生物殺傷活性。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選“活性保護劑”的比例，例如硼對季銨抗生劑的比例，使給定水平的蛋白質(zhì)存在下，季銨抗生劑的MIC最小化。應理解本發(fā)明可用于混合季銨抗生劑和一種或多種酶的組合物。除季銨抗生劑外還存在一種酶，而需要維持酶的酶活性和季銨抗生劑的生物殺傷活性的情況下，則所需的“活性保護劑”的量將比僅需要保護酶更大，并需要足夠穩(wěn)定酶并保護季銨抗生劑的生物殺傷活性。另外，由于預計組合物將與外部的蛋白質(zhì)負荷(除了酶)接觸，則“活性保護劑”濃度將需要更大。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)硼驚人的以某種途徑保護季銨抗生劑不被蛋白質(zhì)滅活，其程度是抗生劑的MIC在蛋白質(zhì)的存在下不增加。在本發(fā)明的優(yōu)選例中，MIC急劇下降，例如，盡管僅存在占溶液重量2％的蛋白質(zhì)，下降超過一半。這使得能夠配制各式各樣的新穎有用的組合物，它們在現(xiàn)有技術(shù)的效果將顯著下降或完全無效的情況下，仍然保持作為消毒劑或抗菌劑的作用。本發(fā)明還實現(xiàn)了制備具有更低濃度的季銨抗生劑和更低成本的儲藏穩(wěn)定性液態(tài)生物殺傷有效的組合物。
不受理論的限制，本發(fā)明人推測聚硼酸離子與陽離子季銨抗生劑結(jié)合，從而保護季銨抗生劑不與蛋白質(zhì)結(jié)合。當制劑稀釋后，聚合的離子變得不穩(wěn)定，并釋放季銨抗生劑用于消毒。另外，可能季銨抗生劑的生物殺傷活性與滅活細胞膜的蛋白質(zhì)密切相關(guān)，而硼與無活性的蛋白質(zhì)的帶電基團結(jié)合，并防止季銨鹽在變性無活性的蛋白質(zhì)上造成浪費。在任何情況下，由于酶與季銨抗生劑結(jié)構(gòu)上非常不一樣，而且季銨抗生劑殺傷細菌的整個機制也不確定，因此先前不能預測任何酶穩(wěn)定劑將有效維持季銨抗生劑(一種酶拮抗劑)的生物殺傷活性。維持季銨抗生劑的活性的機制可能與穩(wěn)定酶的機制不同。
下文更詳細討論了“活性保護劑”。
根據(jù)第三個方面，本發(fā)明提供了一種根據(jù)第一個方面的組合物，它還含有非離子表面活性劑。
優(yōu)選非離子表面活性劑是一種表面活性劑或其組合，選自乙氧基化物或丙氧基化物，和它們的嵌段共聚物。
本發(fā)明的第四個方面提供了根據(jù)上述任何一個方面的組合物，它還含有一種或多種穩(wěn)定化的酶，其中工作稀釋度的抗生劑的MIC不由于還與占稀釋的溶液達2wt％的蛋白質(zhì)等價物混合而減少。
本發(fā)明的組合物可用作，例如但不限于用于消毒的表面噴霧或處理，用于清潔醫(yī)療/牙科器械和設(shè)備，用于摻入布料和海綿等的殺菌清潔制劑，和用于消費品，例如洗碗碟去污劑、家用清潔劑、洗發(fā)水、消毒洗衣組合物等。本發(fā)明的高度優(yōu)選例提供了一種經(jīng)濟上有效的清潔和消毒組合物，它含有酶，在濃縮或稀釋形式儲藏都是穩(wěn)定的，并且在稀釋后在蛋白質(zhì)存在下仍維持抗生性。
本發(fā)明的第五個方面提供了一種在蛋白質(zhì)存在下生物殺傷有效的消毒劑工作溶液，該溶液含有至少0.5％重量的季銨抗生劑，能用20份水對1份濃縮液稀釋，產(chǎn)生稀釋的溶液，該稀釋溶液在達2％胰蛋白胨(或其蛋白質(zhì)等價物)存在的情況下，24小時后的MIC比相同濃度的蛋白質(zhì)存在下，相同濃度的相同季銨抗生劑在水中的簡單溶液的MIC要小。
根據(jù)第六個方面，本發(fā)明提供了一種在蛋白質(zhì)存在下生物殺傷有效的消毒劑工作溶液，含有至少0.5％wt的季銨抗生劑和選自“酶穩(wěn)定劑”、“酶穩(wěn)定系統(tǒng)”、“微膠粒形成改變劑和抑制劑”，及其組合的活性保護劑。
根據(jù)第七個方面，本發(fā)明提供了一種保護季銨抗生劑不失活的方法，包括步驟將季銨抗生劑與選自酶穩(wěn)定劑和微膠粒去穩(wěn)定劑或其組合的“活性保護劑”混合。
根據(jù)其它方面，本發(fā)明提供了一種保護或改善濃縮溶液中和其工作稀釋度下季銨抗生劑在蛋白質(zhì)存在下的效力的方法，以及清潔蛋白質(zhì)污染的表面的方法。
進行發(fā)明的最佳模式現(xiàn)在更具體的僅用一些實施例舉例描述本發(fā)明。
實施例1是一種組合物，它是一種儲藏穩(wěn)定的濃縮液，但使用時用水稀釋成200∶1-1000∶1(即200或1000份/wt水比1份/wt濃縮液)。稀釋的(200∶1)的溶液有效作為表面清潔劑，并在表面上留下消毒劑，它防止在涂用后至少24小時的細菌生長。如果表面用占稀釋溶液重量例如2wt％胰蛋白胨或2wt％酵母預處理它也有效。
實施例1
注1Terric GN9是購自O(shè)RICA的乙氧化壬基苯酚，是非離子表面活性劑。
制備四硼酸鈉在80℃溶于/懸浮于甘油。季銨抗生劑和Terric GN9(非離子消毒劑)與DPM混合，pH用例如乙酸調(diào)解到pH7.2-7.3。然后將硼酸/甘油溶液與季銨抗生劑混合。
比較性結(jié)果制備了實施例1的制劑和各種含有實施例1成分的亞組的組合物，20∶1稀釋并如表1A部分所示進行MIC試驗。用還含有如B、C和D部分中列出的各種蛋白質(zhì)的組合物重復試驗。在下面的表1中，用Bailey和Scott DiagnosticMicrobiology，第8版，1990，p.177中所述的測試方法，利用一種對QUAT最具抗性的銅綠假單胞菌ATCC號15442，測量MIC。在表1中“quat.”是芐基二甲基氯化銨季銨抗生劑的縮寫。
表1
*表明對照(quat根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，A單獨，B、C、D和蛋白質(zhì))表1的A部分比較了各種季銨抗生劑組合物在不存在硼和存在硼(即根據(jù)本發(fā)明)但沒有蛋白質(zhì)的情況下的MIC。在各種情況下可與對照-“quat”(無硼)比較。
表1A部分顯示了Terric GN9如預期的滅活的季銨抗生劑。出乎意料的，DPM增強季銨鹽的活性，甚至在存在GN9的情況下，而在與本發(fā)明的硼組合的各情況下，與不存在硼和與對照的組合比較，產(chǎn)生生物殺傷效力的顯著改進。
表1B部分顯示蛋白質(zhì)(2wt％胰蛋白胨)存在下和硼不存在下，季銨抗生劑的充分失活。失活的程度由于DPM而降低，甚至在非離子表面活性劑GN9的存在下。然而，在各情況中蛋白質(zhì)存在下加入硼陰離子，至少減少了1/2的MIC。本發(fā)明含有硼的組合物具有比對照的含有胰蛋白胨，不含其它添加劑的季銨抗生劑具有低得多的MIC。DPM出乎意料的增強了該作用。
表1的C部分顯示了天然蛋白質(zhì)在發(fā)面酵母中的混合物的結(jié)果，表1的D部分顯示了第三種蛋白質(zhì)-蛋白裂解性酶枯草桿菌蛋白酶的結(jié)果。值得注意的是當DPM與硼混合時，與缺少硼或DPM的組合物相比，總是進一步提高季銨抗生劑(MIC減少)的效力(即DPM與硼的結(jié)合協(xié)同改進硼的活性保護)。另外該協(xié)同作用不論GN9的滅活作用都存在。
實施例2顯示了本發(fā)明的一個優(yōu)選例。實施例2的組合物是濃縮液，將以1份/wt比200份/wt水的比例稀釋。組合物將用作手術(shù)器械的預浸液。
將硼砂和熱水和甘油預混合，加到A中，調(diào)解pH，使混合物冷卻到30℃，然后緩慢加入預混合的成分D。然后加入與苯扎氯銨80％預混合的水。
季銨抗生劑用氯化烷基芐基二甲基銨(也稱為苯扎氯銨)作為高度優(yōu)選的季銨抗生劑示范說明了本發(fā)明。然而本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到可以使用其它單體季銨鹽抗微生物化合物。
優(yōu)選季銨鹽抗微生物化合物選自具有通式 其中R′、R″、R_、R″″是烷基，可以相同或不同，取代或未取代、分支或不分支、環(huán)化或不環(huán)化。X是任何陰離子，但優(yōu)選是鹵素，更優(yōu)選是氯或溴。
高度優(yōu)選的抗微生物化合物是一長鏈、三短鏈、四烷基銨化合物，二長鏈、二短鏈的四烷基銨化合物及其混合物，其中“長”鏈意味著約C6-C30烷基，而“短”鏈意味著C1-C5烷基，優(yōu)選C1-C3，或芐基，或C1-C3烷基芐基。例子包括一烷基三甲基銨鹽，例如溴化十六烷基三甲基銨(CTAB)、一烷基二甲基芐基化合物或二烷基芐基化合物。可使用季銨抗生劑，例如葡糖酸洗必太。
本發(fā)明所用的最高度優(yōu)選的化合物具有至少一個芐基，它可以是取代的芐基。例子包括C8-C22二甲基芐基氯化銨、C8-C22二甲基乙基芐基氯化銨和二C6-C20烷基二甲基氯化銨。摻入季銨鹽化合物是為了其廣譜(革蘭氏陽性和革蘭氏陰性)抗菌性質(zhì)，因此必須在不存在蛋白質(zhì)或其它滅活劑的情況下，以至少對于該目的有效的量存在。驚人的是本發(fā)明的組合物在濃縮和稀釋形式都具有卓越的儲藏穩(wěn)定性。
活性保護劑根據(jù)本發(fā)明，季銨抗生劑的生物殺傷活性在使用中被“活性保護劑”保護，該保護劑是一種組合物(一種離子、化合物或其組合)，選自已知的“酶穩(wěn)定系統(tǒng)”，包括可逆或不可逆酶抑制劑，例如在“酶抑制劑手冊”，Zollner，H.第二版，VCH1993中所述的那些。優(yōu)選的活性保護劑是一種硼化合物或更優(yōu)選的硼化合物和多元醇的混合物。硼化合物可以是例如硼酸、氧化硼、硼砂或正、偏或焦硼酸鈉。在一些配方中，理想的是使用過硼酸鹽，例如過硼酸鈉來獲得漂白效果。最優(yōu)選的硼來源是四硼酸鈉。硼化合物的保護作用可以由甲酸鹽或鈣離子或多官能氨基化合物，例如二或三乙醇胺的存在加強。其它活性保護增強劑或輔助劑，包括陰離子例如磷酸根、檸檬酸根、硫酸根和多價螯合劑，例如用作水軟化劑的，例如EDTA。
多元醇在使用硼穩(wěn)定酶的系統(tǒng)中，已報道加入抗氧化劑和/或多官能氨基化合物，產(chǎn)生協(xié)同酶穩(wěn)定效應，考慮在該系統(tǒng)中使用酶穩(wěn)定劑協(xié)同劑。本文所用的術(shù)語“酶穩(wěn)定劑系統(tǒng)”指穩(wěn)定劑和增強劑、輔助劑和/或增效劑等的組合。
多元醇優(yōu)選是含有2-6個羥基，和僅含C、H和O原子的多元醇。典型的例子是乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇、丁二醇和最優(yōu)選甘油。其它多元醇，例如甘露醇、山梨醇、赤蘚醇、葡萄糖、果糖、乳糖等也可用。選擇多元醇溶解硼，并增加組合物中的離子強度，通常以至少與硼化合物相等的量存在。
微膠粒抑制劑理想的是包含水混溶性溶劑，根據(jù)組合物的應用輔助溶解組合物接觸的成分和/或物質(zhì)，并避免或抑制或改變微膠粒形成。這協(xié)同的起到了“活性保護劑”作用，同時在一些情況下憑本身的能力增強生物殺傷活性。
優(yōu)選水混溶性溶劑選自C1-C6烷醇、C1-C6二醇、C3-C24烷二醇醚、烷二醇烷基醚及其混合物。高度優(yōu)選的溶劑是二(丙二醇)甲醚。其它已知的微膠粒拮抗劑包括硼酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽。
酶硼穩(wěn)定劑的加入量的要求是防止蛋白質(zhì)存在下酶的失活。驚人的是發(fā)現(xiàn)可以在本發(fā)明的組合物中含有一種或多種酶，并在組合物中提供足夠的硼，來同時防止季銨抗生劑被酶滅活和防止季銨抗生劑被另一種蛋白質(zhì)(即除了酶以外)滅活，還可以穩(wěn)定酶不被季銨抗生劑變性。可能季銨(例如與蛋白質(zhì))的復合物參與可逆保護酶。酶可以是例如蛋白水解酶，或選自碳水化合物酶、酯酶、水化酶、淀粉酶、蛋白酶、過氧化氫酶、脂肪酶、淀粉酶、纖維素酶、過氧化物酶、轉(zhuǎn)化酶等，及其混合物。蛋白酶的使用是優(yōu)選的，而枯草桿菌蛋白酶是高度優(yōu)選的。
表面活性劑在本發(fā)明的優(yōu)選例中存在表面活性劑。表面活性劑是一種非離子表面活性劑，它是高度優(yōu)選的，選自烷氧化醇或烷氧化苯酚醚。其它半極性非離子物質(zhì)，例如三烷基氧化胺也是有用的。烷氧化苯酚醚的例子包括具有不同程度烷氧基化的辛基或壬基苯酚。優(yōu)選每摩爾苯酚6-10摩爾的環(huán)氧乙烷。烷基可以從C6-C16變動。最優(yōu)選的是低級烷氧化的非離子表面活性劑，每個分子具有6-25摩爾的環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷。
烷氧化醇包括乙氧基化的和丙氧基化的C6-C16醇，每摩爾醇分別具有約2-10摩爾環(huán)氧乙烷，或1-10和1-10摩爾環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷。
如果使用氧化胺，這些可以是一長鏈，二短鏈的三氨基氧化胺，可以是乙氧基化或丙氧基化的。一個例子是十二烷基氧化胺，或椰油酰氨基丙基二甲基氧化胺。
選擇表面活性劑的數(shù)量，提供足夠去污的消毒性，并通常在0.05％-10％濃縮液的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約0.5％-6％，最優(yōu)選是2％-4％。
當以低水平使用時，甚至對于接觸食物的表面，也不需要漂洗掉一些單體季銨抗生劑的事實提供了一個機會，配制一步清潔劑/消毒劑，用于被蛋白質(zhì)污染物污染的食物接觸表面。
本發(fā)明在本文中被描述成特別針對作為“活性保護劑”的硼。可能不是所有的酶穩(wěn)定劑系統(tǒng)都可有效作為季銨抗生劑的活性保護劑，但是可以用基于本文的指導的常規(guī)篩選確定是否有效。本發(fā)明可以通過許多形式實現(xiàn)，這些形式是產(chǎn)品配制領(lǐng)域的技術(shù)人員基于本文所含的指導應明白的。
附錄1TGA消毒試驗該試驗方法是在作者和出版商的慷慨同意下，從在“Australian Journal ofHospital Pharmacy”，Vol.8，No.4；1978(152-155)中出版的原始論文中復制的。
1.原理用于醫(yī)院級去污劑或消毒劑的方法主要是由Kelsey和Maurer(1)提供的，用于測試消毒劑性能。它的形式適合與調(diào)整的消毒劑和防腐劑的最低標準結(jié)合。該試驗的更廣泛應用參見補充的注釋A。
以廠商在產(chǎn)品標簽上推薦的稀釋度測試消毒劑。測試包括用細菌接種物攻擊稀釋的消毒劑，在給定的時間收集樣品，并在合適的恢復培養(yǎng)基中培養(yǎng)樣品。在取樣后，用第二種接種物再攻擊混合物，然后在第二個時間間隔后再取樣培養(yǎng)。根據(jù)兩種取樣的培養(yǎng)物中所示的生長程度，樣品通過或不通過。該測試加入或不加入滅菌酵母，作為有機污染物(分別選擇B和A)或兩者進行，根據(jù)測試的產(chǎn)品標簽上提出的使用狀況。
表1.用TGA消毒試驗對消毒劑和防腐劑的試驗參數(shù)的選擇
對于家用級消毒劑，列出的第一種生物和第二次攻擊可以省略，同時選擇任選條件C(營養(yǎng)肉湯)作為所選的模擬污染物。對于防腐劑，再次省略第二次攻擊，同時選擇任選條件D(血清)作為所選的污染物。
2.培養(yǎng)基所有培養(yǎng)基必須裝在密封的玻璃容器中。當儲藏培養(yǎng)基時，容器必須密封或冷藏。
2.1無菌硬水2.1.1將0.304g無水氯化鈣和0.065g無水氯化鎂溶于玻璃蒸餾的水，加到1升。
2.1.2分裝到玻璃容器中，并在121℃±1℃高壓滅菌15分鐘。
2.2酵母懸液2.2.1稱出200g含水壓縮的發(fā)面酵母。逐漸加入無菌硬水呈奶油狀，同時用重玻璃桿攪拌。將呈乳膏狀的部分倒入燒瓶，對于成塊的剩余物加入更多水，并重復起乳狀和傾析步驟，直到無剩余物，使用了500mL水。
2.2.2劇烈振搖燒瓶的內(nèi)容物，用100-目篩過篩，使剩余的任何小塊破碎。
2.2.3加入500mL無菌硬水，劇烈振搖并用1N氫氧化鈉將pH調(diào)至6.9-7.1。
2.2.4將50ml、100mL、200mL酵母溶液轉(zhuǎn)移到帶有螺旋帽的瓶中。
2.2.5 121℃±1℃高壓滅菌15分鐘，使高壓滅菌鍋冷卻，不釋放壓力。冷藏但不冰凍。
2.2.6將兩只培養(yǎng)皿干燥至恒重。在各皿中用滴管加入25mL無菌酵母懸液，100℃干燥至恒重。計算懸液的平均固體含量。
2.2.7使用前，在燒杯中滴加25mL無菌酵母懸液。用玻璃電極測定pH，并確定將pH調(diào)至6.9-7.1所需的1N氫氧化鈉的體積。
2.2.8在使用前，立即在每個無菌酵母瓶中加入一定體積的無菌硬水，和一定體積的1N氫氧化鈉，計算將干酵母調(diào)節(jié)到5.0％的濃度，將pH調(diào)節(jié)到6.9-7.1范圍。丟棄制備3個月后的酵母。
2.3試驗菌生長的培養(yǎng)基2.3.1在蒸餾水中制備10％w/v的葡萄糖溶液，121℃±1℃高壓滅菌15分鐘。冷卻至室溫。
2.3.2根據(jù)作者的方法(2)或用相同組分(注B)的商品制備Wright and Mundy培養(yǎng)基，121℃±1℃高壓滅菌15分鐘。冷卻至室溫。
2.3.3在2.3.2中制備的每升Wright and Mundy培養(yǎng)基中加入2.3.1中制備的10mL無菌葡萄糖溶液。
2.3.4如優(yōu)選的那樣，以10mL或15ml量無菌分裝。
2.3.5該培養(yǎng)基被稱作Wright and Mundy葡萄糖培養(yǎng)基。
2.4恢復培養(yǎng)基2.4.1如下或從同樣組分(注B)的商品制備營養(yǎng)肉湯將下列成分加到970mL水中并加熱溶解牛肉提取物粉末 10g蛋白胨 10g氯化鈉 5g用1N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)到8.0-8.4。
煮沸10分鐘并過濾，冷卻。
2.4.2在2.4.1制備的每升營養(yǎng)肉湯中加入30g聚山梨酸酯80(注B)。
2.4.3用1N氫氧化鈉將pH調(diào)至7.2-7.4。
2.4.4 121℃±1℃高壓滅菌15分鐘，立即充分振搖，分散聚山梨酸酯80。
2.4.5將10mL量無菌分散到無菌密封玻璃試管中。
3試驗接種3.1試驗菌使用下列4種菌，除非特別指定銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa) NCTC 6749普通變形菌(Proteus vulgaris) NCTC 4635大腸桿菌 NCTC 8196金黃色葡萄球菌NCTC 41633.2接種制備3.2.1在Wright and Mundy葡萄糖培養(yǎng)基中，37℃±1℃培養(yǎng)一安瓿凍干培養(yǎng)物的內(nèi)容物過夜。
3.2.2將培養(yǎng)的培養(yǎng)物接種到Mc-Cartney瓶的營養(yǎng)瓊脂斜面上。4℃±1℃儲藏3個月。
3.2.3在進行測試前合適的時間，從瓊脂斜面移種到10mL或15mL的Wrightand Mundy葡萄糖培養(yǎng)基中傳代培養(yǎng)。37±1℃培養(yǎng)24±2小時。
3.2.4用直徑4mm的接種環(huán)從3.2.3的培養(yǎng)基移種到新鮮培養(yǎng)基中傳代培養(yǎng)。37±1℃培養(yǎng)24±2小時。
3.2.5每天重復步驟3.2.4。對于測試過程，僅使用傳代培養(yǎng)至少5次，但不多于14次的培養(yǎng)物。
3.2.6將銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌的測試培養(yǎng)物濾過無菌Whatmans4號濾紙。
3.2.7離心所有的測試培養(yǎng)物直到細胞緊密，用巴斯德滴管移去上清液。
3.2.8將測試菌重新懸浮在原始體積的液體(即10mL或15mL)中，并用一些無菌玻璃珠振搖1分鐘。
3.2.8.1對于任選條件A，重懸浮在無菌硬水中。
3.2.8.2對于任選條件B，重懸浮在4份酵母懸液(如在2.2中制備的)比6份無菌硬水的混合物中。
3.2.8.3對于任選條件C，重懸浮在營養(yǎng)肉湯(如在2.4.1和2.4.3中制備的，高壓滅菌)3.2.8.4對于任選條件D，重懸浮在無菌硬水中；在無菌硬水中稀釋兩次1+9，然后將8mL最后的稀釋液中加入先前在56℃滅活20分鐘的2mL綿羊血清中，并過濾滅菌。
3.3接種計數(shù)在測試前立即對重懸浮的接種物取樣，并通過在1/4強度的Ringer’s溶液中10倍稀釋和注皿技術(shù)計數(shù)。隨后計算的數(shù)量必須代表每毫升不少于2×108，或不大于2×109菌(或用任選條件D1×108-1×107)，否則認為該試驗無效。保留含有10-7稀釋的試管用作對照(7.3和7.4)。
4.消毒劑稀釋用無菌硬水作為稀釋劑將消毒劑樣品定量稀釋到指定程度。使用不少于10ml或10g樣品用于第一次稀釋，不少于1mL的任何稀釋液用于制備隨后的稀釋。在試驗日將所有稀釋液置于玻璃容器中。玻璃容器必須用玻璃蒸餾的水漂洗兩次并滅菌過。
5.溫度當空調(diào)不能將試驗溶液維持在21±1℃時，將要進行試驗的容器置于該溫度下的水浴中。
6.試驗方法用4種試驗菌(3.1)的各一種進行下列試驗，除了另外指出的標準外不需要同時測試所有微生物。
6.1將3mL稀釋的消毒劑倒入密封玻璃容器。
6.2啟動計時裝置。立即將消毒劑與1mL培養(yǎng)物(3.2中制備的)混合，并漩渦混合。
6.3在8分鐘時，在含有恢復肉湯的5根試管中的每一根中移種1滴(0.02mL±0.002mL)。為了確保在恰好8分鐘時將0.02mL傳遞到第一根恢復肉湯試管中，必須預先吸取合適量的消毒劑測試混合物。這必須立即先進行漩渦。剩余的樣品應返回到試驗混合物中(見注D)。
6.4除了指定的，在10分鐘時將消毒劑與另外1mL培養(yǎng)物一起培養(yǎng)，并漩渦混合。
6.5除了指定的，在18分鐘，如6.3進行。
6.6將所有恢復肉湯的試管的內(nèi)容物通過漩渦混合。37±1℃培養(yǎng)48±2小時。
6.7測試生長并記錄結(jié)果。
6.8對于每種試驗菌，用新鮮消毒劑稀釋液和新鮮制備的細菌懸液在每兩天重復步驟6.1-6.7。
7.對照7.1恢復肉湯污染37±1℃培養(yǎng)一根未接種試管的恢復肉湯48±2小時，并檢測生長。如果發(fā)生生長，認為試驗由于恢復肉湯的污染而無效。
7.2消毒劑污染在1試管恢復肉湯中加入0.02mL稀釋的消毒劑。37±1℃培養(yǎng)48±2小時。如果出現(xiàn)生長，認為該試驗無效。7.2中生長而7.1中未生長表明消毒劑測試溶液的污染。
7.3繁殖力測試在1試管恢復肉湯中加入3.3中保留的1.0ml 10-7稀釋液。37±1℃培養(yǎng)48±2小時，檢測生長。如果未出現(xiàn)生長，認為該試驗無效。
7.4滅活劑效力在1試管恢復肉湯中，加入0.02mL稀釋的消毒劑和1.0mL 3.3中保留的10-7稀釋液。37±1℃培養(yǎng)48±2小時，檢測生長。如果未出現(xiàn)生長，認為該試驗是無效的。7.3中生長而7.4中不生長表明消毒劑被不適當滅活。
8.無效對照情況下的過程當任何對照使試驗無效時，必須重復試驗。如果生長在對照7.1中出現(xiàn)，或在對照7.3或7.4中不出現(xiàn)生長，必須用新鮮的恢復肉湯。
如果對照7.2在兩種情況時都表明消毒劑污染，認為該消毒劑未通過試驗。如果對照7.4在兩種情況時都表明不適當滅活，認為試驗無效(注C)。
9.結(jié)果如果在5個6.3中說明的恢復肉湯中至少有2個沒有明顯生長，而且在6.5中說明的3種情況時的5個恢復肉湯中至少有2個沒有明顯生長，使用4種微生物，那么稀釋測試通過測試。
10.參考文獻(1)Kelsey，J.C.和Maurer Isobel，M.Pharmaceutical Journal(UK)213528-530(1974)。
(2)Wright Eleanore，S.和Mundy，R.A.Journal of Bacteriology 80279-280，(1960)11.補充說明A.為了調(diào)查、發(fā)展或比較目的，增加第三次攻擊，從而進行真實的能力試驗，測試在預定的稀釋度以上和以下的稀釋度是有用的。在這些情況下，應該仔細考慮Kelsey&Maurer關(guān)于計時和組織試驗的推薦。對于常規(guī)測試批量產(chǎn)品可以考慮簡化試驗。
B.Wright and Mundy培養(yǎng)基是作為“Bacto合成肉湯”，A.O.A.C.編號0352(Difco，Ltd.)購得的。所用的營養(yǎng)肉湯是作為“營養(yǎng)肉湯-2號”(Oxford，Ltd.)購得的。
C.當表明不適當滅活時，應進行調(diào)查找到有效的滅活劑。參見Mackinnon，I.H.J.Hyg.(London)73189-195(1974)。
D.推薦具有一次性塑料吸頭的Oxford P-7000采樣系統(tǒng)，用于回收樣品用于傳代培養(yǎng)。
附錄2可接受的常用名
權(quán)利要求
1.一種儲藏穩(wěn)定的液體消毒劑濃縮液組合物，其特征在于，該組合物含有至少1％重量的季銨抗生劑，并能用20份水比1份濃縮液稀釋，產(chǎn)生稀釋溶液，該稀釋溶液在達2％胰蛋白胨或其蛋白質(zhì)等價物存在的情況下，24小時后的最小抑制濃度比相同濃度的蛋白質(zhì)存在下，相同濃度的相同季銨抗生劑在水中的簡單溶液的最小抑制濃度要小。
2.一種適用于稀釋后在蛋白質(zhì)存在下消毒的儲藏穩(wěn)定的液體消毒劑濃縮液，其特征在于，所述濃縮液含有至少1％重量的季銨抗生劑，和活性保護劑，所述活性保護劑選自“酶穩(wěn)定劑”、“酶穩(wěn)定系統(tǒng)”、“微膠粒形成改變劑和抑制劑”，及其組合。
3.如權(quán)利要求2所述的濃縮液，其特征在于，該濃縮液能用20份水比1份濃縮液稀釋，產(chǎn)生稀釋溶液，該稀釋溶液在達2％胰蛋白胨或其蛋白質(zhì)等價物存在的情況下，24小時后的最小抑制濃度比相同濃度的蛋白質(zhì)存在下，相同濃度的相同季銨抗生劑在水中的簡單溶液的最小抑制濃度要小。
4.如權(quán)利要求1或2所述的濃縮液，其特征在于，所述季銨抗生劑是單體季銨抗菌劑。
5.如前述任一權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，季銨抗生劑的生物殺傷效力被活性保護劑保護，所述活性保護劑選自硼化合物、多元醇、甲酸酯、鈣離子、多官能氨基化合物、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硫酸鹽和多價螯合劑。
6.如前述任一權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，所述濃縮液含有微膠粒不混溶溶劑。
7.如前述任一權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，所述微膠粒不混溶性溶劑選自C1-C6烷醇、C1-C6二醇、C3-C24烷二醇醚、烷二醇烷基醚、硼酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽及其混合物。
8.如前述任一權(quán)利要求所述的液體消毒劑濃縮液，其特征在于，所述濃縮液在18-25℃儲藏于密封容器中12個月后仍保留至少75％的生物殺傷效力。
9.如權(quán)利要求1或2所述的液體消毒劑濃縮液，其特征在于，所述濃縮液在18-25℃儲藏于密封容器中12個月后仍保留至少90％的生物殺傷效力。
10.如前述任一權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，該濃縮液含有至少10％重量的季銨抗生劑。
11.如前述任一權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，該濃縮液含有至少25％重量的季銨抗生劑。
12.如前述任一權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，該組合物當用20份水比1份濃縮液稀釋時，稀釋溶液在達2％胰蛋白胨或其蛋白質(zhì)等價物存在的情況下，24小時后的最小抑制濃度是相同濃度的蛋白質(zhì)存在下，相同濃度的相同季銨抗生劑在水中的簡單溶液的最小抑制濃度的50％以下。
13.如前述任一權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，該組合物當用20份水比1份濃縮液稀釋時，稀釋溶液在達2％胰蛋白胨或其蛋白質(zhì)等價物存在的情況下，24小時后的最小抑制濃度是相同濃度的蛋白質(zhì)存在下，相同濃度的相同季銨抗生劑在水中的簡單溶液的最小抑制濃度的40％以下。
14.如前述任一權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，該濃縮液還含有至少一種酶。
15.如前述任一權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，該濃縮液還含有至少一種非離子表面活性劑。
16.如前述任一權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，所述季銨抗生劑是單體季銨抗微生物化合物，具有通式 其中R′、R″、R_、R″″是烷基，可以相同或不同，取代或未取代、分支或不分支、環(huán)化或不環(huán)化，X是任何陰離子。
17.如前述權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，X是氯、或溴。
18.如前述權(quán)利要求任一所述的濃縮液，其特征在于，季銨抗生劑選自一長鏈、三短鏈、四烷基銨化合物；二長鏈、二短鏈的四烷基銨化合物及其混合物。
19.如前述權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，季銨抗生劑選自一烷基三甲基銨鹽、一烷基二甲基芐基化合物、二烷基芐基化合物和葡糖酸洗必太。
20.如前述權(quán)利要求任一所述的濃縮液，其特征在于，所述抗生劑選自C8-C22二甲基芐基氯化銨、C8-C22二甲基乙基芐基氯化銨和二C6-C20烷基二甲基氯化銨。
21.如前述權(quán)利要求任一所述的濃縮液，其特征在于，所述季銨抗生劑是芐基二甲基鹵化銨。
22.如前述的權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，所述穩(wěn)定劑選自硼酸、氧化硼、硼砂、或正、偏或焦硼酸鈉、過硼酸鹽。
23.如前述的權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，所述穩(wěn)定劑包括四硼酸鈉。
24.如前述權(quán)利要求任一所述的濃縮液，其特征在于，所述季銨抗生劑的生物殺傷效力由硼化合物保護，還含有具有2-6個羥基的多元醇。
25.如前述的權(quán)利要求所述的濃縮液，其特征在于，所述多元醇選自乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇、丁二醇，最優(yōu)選甘油、甘露醇、山梨醇、赤蘚醇、葡萄糖、果糖和乳糖。
26.如權(quán)利要求24所述的濃縮液，其特征在于，所述溶劑包括二(丙二醇)甲醚。
27.如前述的權(quán)利要求任一所述的濃縮液，其特征在于，該濃縮液含有選自非離子表面活性劑和半極性非離子表面活性劑的表面活性劑。
28.如權(quán)利要求27所述的濃縮液，其特征在于，所述表面活性劑選自烷氧化醇、烷氧化苯酚醚和三烷基氧化胺。
29.如前述的權(quán)利要求任一所述的濃縮液，其特征在于，所述濃縮液含有乙氧化壬基苯酚。
30.用200份以上的水比1份濃縮液稀釋后的如前述的權(quán)利要求任一所述的濃縮液。
31.用1000份以上的水比1份濃縮液稀釋后的如前述的權(quán)利要求任一所述的濃縮液。
32.一種在蛋白質(zhì)存在下生物殺傷有效的消毒劑工作溶液，其特征在于，所述溶液含有至少0.5％重量的季銨抗生劑，并能用20份水比1份濃縮液稀釋，產(chǎn)生稀釋溶液，該稀釋溶液在達2％胰蛋白胨或其蛋白質(zhì)等價物存在的情況下，24小時后的最小抑制濃度比相同濃度的蛋白質(zhì)存在下，相同濃度的相同季銨抗生劑在水中的簡單溶液的最小抑制濃度要小。
33.一種在蛋白質(zhì)存在下生物殺傷有效的消毒劑工作溶液，其特征在于，該工作溶液含有至少0.5％重量的季銨抗生劑，和活性保護劑，所述活性保護劑選自“酶穩(wěn)定劑”、“酶穩(wěn)定系統(tǒng)”、“微膠粒形成改變劑和抑制劑”，及其組合。
34.如權(quán)利要求32或33所述的溶液，其特征在于，所述季銨抗生劑是單體季銨抗菌劑。
35.如權(quán)利要求32-34任一所述的溶液，其特征在于，季銨抗生劑的生物殺傷效力被一種或多種酶穩(wěn)定劑和酶穩(wěn)定增強劑保護，所述酶穩(wěn)定劑和酶穩(wěn)定劑增強劑選自硼化合物、多元醇、甲酸酯、鈣離子、多官能氨基化合物、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硫酸鹽和多價螯合劑。
36.如權(quán)利要求32-35任一所述的溶液，其特征在于，所述溶液含有微膠粒不混溶溶劑。
37.如權(quán)利要求32-36任一所述的溶液，其特征在于，所述微膠粒不混溶性溶劑選自C1-C6烷醇、C1-C6二醇、C3-C24烷二醇醚、烷二醇烷基醚、硼酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽及其混合物。
38.如權(quán)利要求32-37任一所述的溶液，其特征在于，該溶液含有至少1.5％重量的季銨抗生劑。
39.如權(quán)利要求32-38任一所述的溶液，其特征在于，該溶液含有至少2.5％重量的季銨抗生劑。
40.如權(quán)利要求32-39任一所述的溶液，其特征在于，該溶液在達2％胰蛋白胨或其蛋白質(zhì)等價物存在的情況下，24小時后的最小抑制濃度是相同濃度的蛋白質(zhì)存在下，相同濃度的相同季銨抗生劑在水中的簡單溶液的最小抑制濃度的50％以下。
41.如權(quán)利要求32-40任一所述的溶液，其特征在于，該溶液在達2％胰蛋白胨或其蛋白質(zhì)等價物存在的情況下，24小時后的最小抑制濃度是相同濃度的蛋白質(zhì)存在下，相同濃度的相同季銨抗生劑在水中的簡單溶液的最小抑制濃度的40％以下。
42.如權(quán)利要求32-41任一所述的溶液，其特征在于，該溶液還含有至少一種酶。
43.如權(quán)利要求32-42任一所述的溶液，其特征在于，該溶液還含有至少一種非離子表面活性劑。
44.如權(quán)利要求32-43任一所述的溶液，其特征在于，所述季銨抗生劑是單體季銨抗微生物化合物，具有通式 其中R′、R″、R_、R″″是烷基，可以相同或不同，取代或未取代、分支或不分支、環(huán)化或不環(huán)化，X是任何陰離子。
45.如權(quán)利要求32-44任一所述的溶液，其特征在于，X是氯、或溴。
46.如權(quán)利要求32-45任一所述的溶液，其特征在于，季銨抗生劑選自一長鏈、三短鏈、四烷基銨化合物；二長鏈、二短鏈的四烷基銨化合物及其混合物。
47.如權(quán)利要求32-46任一所述的溶液，其特征在于，季銨抗生劑選自一烷基三甲基銨鹽、一烷基二甲基芐基化合物、二烷基芐基化合物和葡糖酸洗必太。
48.如權(quán)利要求32-47任一所述的溶液，其特征在于，所述抗生劑選自C8-C22二甲基芐基氯化銨、C8-C22二甲基乙基芐基氯化銨和二C6-C20烷基二甲基氯化銨。
49.如權(quán)利要求32-48任一所述的溶液，其特征在于，所述季銨抗生劑是芐基二甲基鹵化銨。
50.如權(quán)利要求32-49任一所述的溶液，其特征在于，所述穩(wěn)定劑選自硼酸、氧化硼、硼砂、或正、偏或焦硼酸鈉、過硼酸鹽。
51.如權(quán)利要求32-50任一所述的溶液，其特征在于，所述穩(wěn)定劑包括四硼酸鈉。
52.如權(quán)利要求32-51任一所述的溶液，其特征在于，所述季銨抗生劑的生物殺傷效力由硼化合物保護，還含有具有2-6個羥基的多元醇。
53.如權(quán)利要求32-52任一所述的溶液，其特征在于，所述多元醇選自乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇、丁二醇，最優(yōu)選甘油、甘露醇、山梨醇、赤蘚醇、葡萄糖、果糖和乳糖。
54.如權(quán)利要求53所述的溶液，其特征在于，所述溶劑含有二(丙二醇)甲醚。
55.如權(quán)利要求32-54任一所述的溶液，其特征在于，該溶液含有選自非離子表面活性劑和半極性非離子表面活性劑的表面活性劑。
56.如權(quán)利要求55所述的溶液，其特征在于，所述表面活性劑選自烷氧化醇、烷氧化苯酚醚和三烷基氧化胺。
57.如權(quán)利要求32-56任一所述的溶液，其特征在于，所述溶液含有乙氧化壬基苯酚。
58.一種保護季銨抗生劑不失活的方法，其特征在于，該方法包括將季銨抗生劑與“活性保護劑”混合，所述活性保護劑選自酶穩(wěn)定劑和微膠粒去穩(wěn)定劑或其組合。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述活性保護劑是一種或多種選自硼化合物、多元醇、甲酸酯、鈣離子、多官能氨基化合物、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硫酸鹽和多價螯合劑的物質(zhì)。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其特征在于，所述活性保護劑是一種或多種物質(zhì)選自硼酸、氧化硼、硼砂或或正、偏或焦硼酸鈉、過硼酸鹽。
61.如前述任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述活性保護劑包括四硼酸鈉。
62.一種消毒表面的方法，其特征在于，該方法包括用水稀釋權(quán)利要求1-27任一所述的濃縮液，在表面上施用稀釋的濃縮液一段有效的時間。
63.一種消毒表面的方法，其特征在于，該方法包括在表面上施用權(quán)利要求32-60任一所述的溶液一段有效的時間。
64.一種主要根據(jù)本文實施例1或?qū)嵤├?所述的消毒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種儲藏穩(wěn)定的液體消毒劑濃縮組合物，它含有至少1％重量的季銨抗生劑(生物活性的季銨化合物)，并能用20份水比1份濃縮液稀釋，產(chǎn)生稀釋溶液，該稀釋溶液在達2％胰蛋白胨(或其蛋白質(zhì)等價物)存在的情況下，24小時后的MIC比相同濃度的蛋白質(zhì)存在下，相同濃度的相同季銨抗生劑在水中的簡單溶液的MIC要小。季銨抗生劑的生物殺傷效力可以通過“活性保護劑”保護，其選自“酶穩(wěn)定劑”、“酶穩(wěn)定系統(tǒng)”、微膠粒形成改變劑和抑制劑，及其組合。本發(fā)明還涉及用濃縮液制備的消毒液工作溶液和防止季銨抗生劑失活的方法。
文檔編號A01N25/00GK1441636SQ01807714
公開日2003年9月10日 申請日期2001年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月7日
發(fā)明者A·薩瓦, S·克里茲爾 申請人:新藥研究(澳大利亞)有限公司