專利名稱：含手性三唑醇活性組分的高分子型化學緩釋殺菌劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于農用化學品領域。
本發明涉及一種高分子型化學緩釋殺菌劑及其制備方法以及應用。
背景技術：
高分子緩釋農藥是基于人們對環境保護的重視，對農藥的毒性、安全性、殘效性的規定日益嚴格而研究和開發的一種新型農藥緩釋劑。它利用高分子材料的穩定性和粘附性以克服小分子農藥易受風、雨水、微生物等因素影響而大量流失的缺點，本身一般不表現生物活性，但可在施藥環境中，以稍高于有效劑量緩慢釋放出活性組分，具有高效、安全、持效期長、環境友好的特點。國外已經有許多開發高分子緩釋農藥的報道，但大多數工業化品種都是高分子型物理緩釋農藥，US 2002/0103086中曾報道了戊唑醇、烯唑醇等三唑類殺菌劑的高分子控制釋放劑型，為母體農藥與高分子載體物理混合體，它們消耗大量高分子底物作為活性組分的溶媒，活性分子含量較低，釋放過程依賴于這些高分子材料的降解和活性分子的擴散，大量的聚合物殘留在應用環境中，往往會造成又一種環境污染，而生產成本和農業成本與常規劑型相比較無明顯優勢。
高分子型化學緩釋農藥是將常規的小分子農藥與高分子化合物以化學鍵的方式結合，通過化學鍵的水解斷裂，釋放活性組分，實現了真正分子級的控制釋放，因此釋放的劑量和速度依應用要求有著廣闊的調節空間，可以實現母體農藥臨界閾值意義上的最優化施用，生產成本和農業成本更為經濟合理，而可生物降解的高分子載體的運用，又為這種環境友好的綠色農藥劑型，開拓了廣闊的商品化前景。
三唑醇衍生物農藥是指一類三氮唑型α，β不飽和醇衍生物，眾所周知可以用作農用殺菌劑、植物生長調節劑或除草劑。代表性的有1-(2，4-二氯苯基)-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇、1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇和1-環己基-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇。它們的光學異構體的生物活性有著明顯的不同，R(-)型光學異構體有很強的殺菌活性，而S(+)型光學異構體作為植物生長調節劑或除草劑有很強的活性(日本公開特許公報昭55-124771，昭56-25105，昭55-111477，昭57-99575，昭57-106669)。目前在國內外廣泛應用的高效、廣譜、內吸性殺菌劑烯唑醇((E)-(RS)-1-(2，4-二氯苯基)-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇)，其生物活性高度限定在E型異構體(在殺菌活性上，防治玉米黑粉菌的ED50值比Z體高出300倍，在保護和治療活性上，比Z體高出了50～200倍)；在E體中，R(-)型光學異構體對于Ascomycotina，Basidiomycotina和Deuteromycotina菌屬都具有比S(+)型光學異構體更高的殺菌活性(Hirotaka Takano，et al，J.Pesticide Sci.1986，(11)373)，而S(+)型光學異構體則表現出較高的植物生長調節活性(田中鎮也等，日本化學會誌1994，(11)958)。但是，用作農用殺菌劑的烯唑醇[化學名稱(E)-(RS)-1-(2，4-二氯苯基)-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇]可濕性粉劑，通過葉面噴施或拌種方式施用時，因受風、露水、雨水、微生物等因素影響，通常在施藥后5-10天就失去殺菌效果，而每次病菌發作的持續時間一般在15天到1個多月，所以需要頻繁施藥；特別是當防治作物玉米黑穗病而大量使用時，S(+)型光學異構體的作用可能會造成藥害。
目前，高分子型化學緩釋農藥的文獻報道中公開了某些農用除草劑，如US 4267280，US4267281及US 4225693；中國專利申請CN 1419825A和CN 1419826A公開了以多菌靈和惡霉靈為母體農藥的高分子型化學緩釋農用殺菌劑。但是以三氮唑衍生物殺菌劑、尤其是以手性三唑醇衍生物為活性組分的高分子型化學緩釋農藥的合成及應用，迄今尚未見報道。

發明內容
為了克服物理型烯唑醇高分子控制釋放劑型所存在的“高分子底物消耗量大、活性分子含量較低、大量的聚合物殘留易造成新的環境污染、生產成本無明顯優勢”的缺點，避免無效的S(+)型光學異構體藥害作用，滿足農業生產的需要，本發明設想將光學異構體具有明顯不同的生物活性的三唑醇衍生物經拆分或高度立體有擇合成后，制成高分子型化學緩釋劑，其高生物活性的有效體對作物病害更具針對性，又可充分利用高分子載體具有高度的穩定性和粘附性的特點，克服小分子農藥易受風、雨水、微生物等因素影響而大量流失的缺點。這種高分子型化學緩釋劑獨特的藥效分子釋放方式，實現了真正意義上的分子級的控制釋放，農藥是以分子狀態而非以集聚態發生作用，進而活性組分用量更少，既極大的降低施藥頻率，又可避免藥害，更能發揮手性農藥的突出特點，也更能體現高分子型化學緩釋農藥的優越性，更具實際意義。
本發明提出的含手性三唑醇衍生物活性組分的高分子型化學緩釋殺菌劑，其聚合單元結構如下式所示
式中R選自-OH、-COOH、-COOCH3或-CONH2；R’選自環烷基或鹵原子取代苯基；Z選自-C(＝O)-、-*CH2CH2OC(＝O)-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)O-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)NHC(＝O)-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)OCH2CH2OC(＝O)-、-*CH2C(＝O)O-或-*CH2C(＝O)NHC(＝O)-，其中的“*C”為與烯唑醇的氧原子連接的碳原子；h+j+k＝n，但h、j和k不同時為0，n為從10到200,000的整數。
上述高分子型化學緩釋殺菌劑的母體農藥包括但不僅限于三氮唑型α，β不飽和醇衍生物類農用殺菌劑。優選的有(E)-(R)-1-(2，4-二氯苯基)-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇(簡稱手性烯唑醇)，(E)-(R)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇或(E)-(R)-1-環己基-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇。
本發明具體地提出了一種新的技術方案將外消旋體烯唑醇殺菌劑經手性拆分，得到R(-)型光學異構體，再將這種R(-)型的具有高度殺菌活性的有效體以共價鍵的形式結合在高分子化合物載體上，制得高分子型化學緩釋殺菌劑。該殺菌劑可在使用環境中發生化學鍵斷裂，釋放出高效殺菌活性成分，表現出殺菌活性和緩釋作用，可用作理想的農用殺菌劑。
本發明特別公開了含手性烯唑醇活性組分的高分子型化學緩釋殺菌劑，其聚合單元結構如通式(1)所示 式中
R選自-OH、-COOH、-COOCH3或-CONH2；Z選自-C(＝O)-、-*CH2CH2OC(＝O)-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)O-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)NHC(＝O)-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)OCH2CH2OC(＝O)-、-*CH2C(＝O)O-或-*CH2C(＝O)NHC(＝O)-，其中“*C”為與烯唑醇的氧原子連接的碳原子；h+j+k＝n，但h、j和k不能同時為0；n為從10到200,000的整數，較為優選的為從1,700到100,000的整數。
本發明還涉及上述含手性三唑醇生物活性組分的高分子緩釋殺菌劑的合成方法，尤其特別公開了含手性烯唑醇活性組分的高分子型化學緩釋殺菌劑的合成方法，包括以下步驟i.將外消旋體烯唑醇化合物進行手性拆分，得到化學結構式(2)所示的具有殺菌活性的R-型光學異構體烯唑醇； ii.由R-型光學異構體烯唑醇通過以下兩條途徑制備如通式(1)所示的含手性烯唑醇生物活性組分的高分子型化學緩釋殺菌劑第一條途徑將R-型光學異構體烯唑醇引入可聚合雙鍵得到如通式(3)所示的具有殺菌活性片斷的可聚合單體， 然后經過均聚或共聚反應，合成如通式(1)所示的高分子型化學緩釋殺菌劑；式(3)中X選自-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)NH-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)OCH2CH2O-、-*CH2CH2O-或“-”，其中的“*C”為與烯唑醇的氧原子連接的碳原子。
第二條途徑.將R-型光學異構體烯唑醇與架橋劑分子進行化學反應，合成如通式(4)所示的具有殺菌活性片斷的化合物 再與高分子化合物進行接枝反應，合成通式(1)所示的高分子緩釋殺菌劑；式(4)中Y選自-CH2-或-*C(＝O)CH2CH2-，“*C”為與烯唑醇的氧原子連接的碳原子。
拆分所用的手性試劑可以是手性氨基酸類化合物，也可以是麻黃素、冰片、生物堿，糖類，桃金娘烷醇，手性氨基醇類化合物。優選(+)-2-氨基丁醇或(-)-2-氨基丁醇。
向手性烯唑醇分子中引入可聚合雙鍵時，可以使用丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、丙烯酰胺、N-羥甲基丙烯酰胺、丙烯酸-β-羥乙酯、丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐、氯乙醇或氯乙酸等化合物，得到具有殺菌活性片斷的可聚合單體。優選丙烯酰氯、丙烯酰胺、丙烯酸-β-羥乙酯、丁二酸酐或氯乙醇。
通過接枝反應制備通式(1)所示的高分子型化學緩釋殺菌劑時，可以使用丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐、氯乙酸、甲苯-2，4-二異氰酸酯、碳酰氯、短鏈聚醚、乙撐亞胺、環氧乙烷、環氧丙烷、環氧氯丙烷或丁二酰氯等化合物作為架橋劑。優選丁二酸酐或氯乙酸。
接枝反應所用的高分子載體既可以選自天然聚合物，也可以選自合成高分子化合物。包括聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯或聚苯乙烯；聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸丙酯、聚丙烯酸丁酯、聚丙烯酸辛酯、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丙酯、聚甲基丙烯酸丁酯或苯乙烯—馬來酸酐交替共聚物；ABS樹脂、酚醛樹脂、脲醛樹脂、密胺樹脂、聚酯類、聚氨酯類或環氧樹脂類；聚硅醚，聚乳酸或聚乳酸-乙二醇酸共聚物；淀粉，纖維素，海藻膠，淀粉衍生物，樹皮，明膠或木質素磺酸鈉；優選聚乙烯醇或聚丙烯酰胺。
上述高分子型化學緩釋殺菌劑可以是水溶性的或非水溶性的，可以是分子態的或分子聚集態，可以是粉末狀、粒狀、乳液狀或溶液狀的，可以是干燥的或含水的。
本發明的高分子型化學緩釋殺菌劑可以直接使用，也可以加工成水劑、乳劑、粉劑、可濕性粉劑和顆粒劑等各種劑型。這些加工方法是農藥加工技術人員所熟知。
合成過程中的各步單元反應是按照通常方法進行的。為了便于本領域的技術人員更好地理解并實現本發明，結合化學反應式舉例說明如下(1)R-型光學異構體烯唑醇制備 (I)外消旋體(II)非對映體 (III)R-(-)-光學異構體(IV)S-(+)-光學異構體注*表示不對稱碳原子。
(2)高分子型化學緩釋殺菌劑制備i.R-型光學異構體烯唑醇的衍生物的制備

以上化學結構式中的“D”為R-型光學異構體烯唑醇片段，結構如式(5)

ii.聚合反應表1.高分子型化學緩釋殺菌劑(I～VI)

iii.接枝反應

表2.高分子型化學緩釋殺菌劑(VII～X)

拆分外消旋體醇類化合物的方法較多，例如，采用與一種選定的手性酸酯化生成兩種非對映體酯的混合物，然后采用常規分離，再水解得到單一光學異構體的醇化合物；也可先將外消旋體醇與二元酸酐反應生成酸，再與手性的堿成鹽進行拆分。本發明采用后一種方法拆分外消旋體烯唑醇將外消旋體烯唑醇與鄰苯二甲酸酐酯化，再與(+)-2-氨基丁醇成鹽和重結晶分離。適當控制反應條件例如反應溫度、投料比、溶劑及催化劑的選擇等因素對產物的純度和收率有很大影響。通常反應溫度80-200℃較為適宜，其中120-180℃更為適宜，以140-150℃最為適宜；鄰苯二甲酸酐稍過量、選擇苯類或酰胺類有機溶劑并加入對甲苯磺酸等催化劑對反應有促進作用。成鹽和重結晶分離在室溫下于極性溶劑和非極性溶劑的混合溶液中進行較為適宜。水解反應可以在室溫下，乙醇、異丙醇等水溶液介質中進行，所用堿選用碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
制備化合物(V)時，應預先將化合物(III)溶于干燥的溶劑中，然后加入丙烯酰氯，加料時間10-45分鐘，溫度控制在0-10℃為宜；通常使用三乙胺作縛酸劑，也可以用吡啶或4-N，N-二甲基氨基吡啶。室溫下反應10-72小時，優選反應時間為24-32小時?？蛇x用干燥的1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、丙酮、苯、甲苯或二甲苯等常見的有機溶劑，較適宜的溶劑為1，2-二氯乙烷或氯仿。
制備化合物(VI)時，化合物(III)與丁二酸酐的分子比、反應溫度、溶劑及催化劑等因素對產物的純度和收率影響較大?；衔?III)與丁二酸酐的分子比為1∶1.12-2.5較為適宜；加入有機溶劑和催化劑對反應有促進作用；反應溫度80-200℃較為適宜，更為適宜的為120-180℃，更優選的反應溫度為140-150℃。例如反應以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑、對甲苯磺酸作催化劑，化合物(III)與丁二酸酐的分子比為1∶1.15，反應溫度為140-150℃，反應時間為7-7.5小時，可得到化合物(VI)，收率88-94.2％，純度96-98％。
本發明采用溶劑聚合方式合成高分子型化學緩釋殺菌劑。在聚合反應中，不同的聚合單體濃度，各種單體的分子比、引發劑的用量、反應的溫度和時間以及反應介質極性等因素，對聚合物的組成和分子量以及粒徑分布都有顯著的影響。提高反應前物料中聚合單體濃度，減少引發劑用量，或減少反應前物料中溶劑用量，有利于提高聚合物的分子量；反之，有利于降低聚合物的分子量。采用上述方法，可以合成出如表1所示的聚合度n從10到20,0000的高分子型化學緩釋殺菌劑，使其在施用環境下活性組分具有適宜的釋放速率。
通過接枝反應制備高分子型化學緩釋殺菌劑時，通常采用本領域的技術人員所熟知的常規方法先制成酰氯衍生物、再與載體聚合物接枝。例如，由化合物(VI)或化合物(XI)的酰氯衍生物經過接枝反應制備如表2所示的本發明的化學緩釋殺菌劑。作為高分子載體的聚合物正如上面提到的那樣，它可以是合成的高分子化合物，也可以是天然聚合物，包括聚丙烯酰胺和聚乙烯醇，但不僅限于此。其中聚丙烯酰胺的重均分子量平均為100,000-400,000(聚合度n為1400-5700)較為適宜，而以重均分子量為120,000(聚合度n為1700)更好；聚乙烯醇優選聚合度為1450-2600，醇解度為84-100％的市售商品，而以聚合度n為1700、醇解度為88-99％的品種更為適宜。
化合物(VI)或化合物(XI)的酰氯衍生物與聚合物載體的?；磻校酆衔飸孪瘸浞秩芙庥诟稍锏娜軇┲?，使得聚合物分子能夠充分線性展開，以利于其活性官能團-OH/-NH2與酰氯化合物的?；磻?；可使用三乙胺作縛酸劑，也可以用吡啶或4-N，N-二甲基氨基吡啶，反應溫度10-100℃，以在室溫下反應24-48小時較為適宜；溶劑可以選用干燥的氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、1，4-二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等常見的有機溶劑，以四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺較為適宜。
將合成的高分子型化學緩釋殺菌劑聚合物I～聚合物X進行初步生物測試(室內)，結果表明制備的高分子型化學緩釋殺菌劑具有與母體農藥一致的殺菌效果且有明顯的緩釋作用，低聚合度(n為10)的活性成分釋放較快，持效期可達到30天左右，比較適合于即時速效性要求較高的植株葉面噴霧用途；高聚合度的聚合物緩釋劑(n為150,000～200,000)持效期可達60～80天，但活性成分釋放濃度較低，釋放20天左右時，其抑菌率保持在38％左右，適合用作拌種劑和土壤殺菌劑；較具代表性的聚合物II和聚合物VII，活性組分含量分別為1％和3％(重量比)，藥效持效期可達30天或更長。
本發明還涉及上述的高分子型化學緩釋殺菌劑在農業上的應用。這種高分子緩釋殺菌劑本身不表現殺菌活性，可在使用環境下發生化學鍵斷裂，釋放出足夠量的活性成分，具有緩釋殺菌的作用。
本發明的高分子型化學緩釋殺菌劑與常規劑型的殺菌劑相比，具有如下優點(1)在施用環境中通過水解、光解、微生物降解等方式，較快地釋放出足夠有效劑量，有較強的即時速效性，迅速殺滅已發生的病菌；
(2)所選的母體農藥具有高效、低毒、低殘留、內吸性等特點，可控制釋放，藥劑穩定，持效期長；(3)施用次數少，可以降低農業成本。
具體實施例方式
為了進一步描述和說明本發明，以下實施例作為理解說明的目的，并不限定本發明所陳述的權利要求。
例1 化合物III合成在125毫升配有溫度計、攪拌器、冷凝器的四口瓶中加入60毫升二甲苯、9.23克(28毫摩)化合物I、4.78克(32毫摩)鄰苯二甲酸酐和1.0毫克的對甲基苯磺酸，攪拌下，加熱升溫140-150℃，保溫攪拌7-10小時至反應終點(HPLC分析，轉化率＞95％)。減壓蒸餾，殘留物用無水乙醇重結晶，將得到的白色結晶物溶于50毫升甲醇中，攪拌下加入1.78克(20毫摩)的(+)-2-氨基丁醇，在室溫下，攪拌30-45分鐘后，濃縮溶液，過濾，得到白色結晶10.2克為產物—化合物II，熔點172-173℃。
IR νmax3600～3200cm-1(醇-0H特征吸收)，3160～3020cm-1(烯烴和苯環的C-H伸縮振動)，3500～2200cm-1(銨鹽化合物的N+-H伸縮振動和羧酸的O-H伸縮振動)，1730cm-1(s，C＝O)，1650cm-1、1625cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烴C＝C，苯環骨架振動)，1560cm-1(m，C＝N)，1260cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)∶0.68(s，9H，CH3)，0.82(t，3H，CH3)，1.45(m，2H，-CH2-)，2.85(bs，1H，-OH)，3.33(m，1H，-CH-)，3.49(m，2H，-CH2-)，5.92(s，1H，3-H)，7.09(s，1H，1-H)，7.31～7.88(mm，7H，苯環)，8.02(s，1H，三氮唑環)，8.72(s，1H，三氮唑環)。
將化合物II在甲醇—環己烷混合溶劑中分級重結晶，各級分別經酸化水解提純后得到2.47克化合物III，[α]D24-27.5(c＝1，CHCl3)，熔點160-161℃；δH，ppm(DMSO)0.596(s，9H，CH3)，4.421(bs，H，-OH)，6.07(bs，1H，3-H)，7.017(s，1H，1-H)，7.487～7.696(m，3H，苯環)，8.073(s，1H，三氮唑環)，8.905(s，1H，三氮唑環)；和3.12克化合物IV，[α]D24+14.2(c＝1，CHCl3)，熔點160-161℃。
例2 化合物V的合成50毫升配有溫度計、攪拌器的燒瓶中加入10毫升氯仿、417.5毫克(1.28毫摩)化合物III和147.7毫克(1.46毫摩)三乙胺，在氮氣保護下，攪拌，降溫至0～5℃，將128.3毫克(1.42毫摩)丙烯酰氯和2毫升氯仿的溶液加入，然后升溫至室溫，保溫攪拌24小時至反應終點(HPLC分析，轉化率＞95％)。反應混合物倒入10毫升冰水中，用40毫升乙酸乙酯萃取。有機相分別用0.5N的鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和冰水洗滌至中性后，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑后，得淡黃色液體，經硅膠柱層析純化(硅膠100～140目，洗脫劑∶石油醚∶丙酮＝80∶20)，得377.2毫克化合物V，微黃色液體，純度99％(HPLC歸一值)。
IR νmax3160～3020cm-1(烯烴和苯環的C-H伸縮振動)，2960cm-1(s，烷烴C-H伸縮振動)，1730cm-1(s，C＝O)，1665cm-1、1635cm-1、1610cm-1、1510cm-1(烯烴C＝C，苯環骨架振動)，1550cm-1(m，C＝N)，1260cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)0.65(s，9H，CH3)，5.75(s，1H，3-H)，6.04(m，1H，vinyl)，6.37(m，2H，vinyl)，7.14(s，1H，1-H)，7.54～7.81(m，3H，苯環)，8.17(s，1H，三氮唑環)，8.76(s，1H，三氮唑環)；m/e380(M+)60％，345(M-Cl)+55％，308[PhCl2HC＝C(Triazol)CC(CH3)3]+20％，268[PhCl2HC＝C(Triazol)COH]+78％。
例3 化合物VI的合成在125毫升配有溫度計、攪拌器、冷凝器的四口瓶中加入80毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、8.10克(25毫摩)化合物III、2.88克(28毫摩)的丁二酸酐和1.0毫克對甲苯磺酸，攪拌，氮氣保護下，升溫至140～150℃，保溫反應7-7.5小時后，減壓蒸餾，殘留物用甲醇重結晶，得到9.78克化合物(VI)，淡黃色結晶，純度99.4％(HPLC歸一值)，收率92％，熔點192-194℃。
IR νmax3300～2500cm-1(強而寬的羧酸的O-H伸縮振動)，3180～3020cm-1(烯烴和苯環的C-H伸縮振動)，2980cm-1(s，烷烴C-H伸縮振動)，1735cm-1(s，C＝O)，1720cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烴C＝C，苯環骨架振動)，1550cm-1(m，C＝N)，1150cm-1、1100cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(CD3OD)0.737(s，9H，CH3)，2.668～2.841(m，4H，-CH2CH2-)，5.789(s，1H，3-H)，7.165(s，1H，1-H)，7.407～7.91(m，3H，苯環)，8.045(s，1H，三氮唑環)，8.77(s，1H，三氮唑環)。
例4 化合物VII的合成125毫升配有溫度計、攪拌器的燒瓶中加入30毫升乙酸乙酯、500毫克(7.0毫摩)丙烯酰胺和740毫克(7.25毫摩)三乙胺，在氮氣保護下，攪拌，降溫至0～5℃，滴加入3.14克(7.0毫摩)化合物VI的酰氯和30毫升的DMF的溶液，滴完，然后升溫至室溫，保溫攪拌24小時至反應終點(HPLC分析，轉化率＞95％)。反應混合物倒入200毫升冰水中，用400毫升乙酸乙酯萃取。有機相分別用0.5N的鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和冰水洗滌至中性后，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑后，得淡黃色固體，經硅膠柱層析純化(硅膠100～140目，洗脫劑石油醚∶丙酮＝80∶20)，得2.14克微黃色固體化合物VIII，純度為99％(HPLC歸一值)，IR νmax3160～3020cm-1(烯烴和苯環的C-H伸縮振動)，2960cm-1(s，烷烴C-H伸縮振動)，1720cm-1(s，C＝O)，1690cm-1(s，C＝O)，1665cm-1、1635cm-1、1610cm-1、1510cm-1(烯烴C＝C，苯環骨架振動)，1550cm-1(m，C＝N)，1150cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)0.67(s，9H，CH3)，2.67～2.84(m，4H，-CH2CH2-)，5.74(s，1H，3-H)，6.02(m，1H，vinyl)，6.40(m，2H，vinyl)，7.14(s，1H，1-H)，7.54～7.81(m，3H，苯環)，8.17(s，1H，三氮唑環)，8.76(s，1H，三氮唑環)。
例5 化合物VIII的合成參照例4方法以化合物(VI)的酰氯和丙烯酸-β-羥乙酯合成出黃色固體化合物VIII。
IR νmax3160～3020cm-1(烯烴和苯環的C-H伸縮振動)，2960cm-1(s，烷烴C-H伸縮振動)，1720cm-1(s，C＝O)，1665cm-1、1635cm-1、1610cm-1、1510cm-1(烯烴C＝C，苯環骨架振動)，1550cm-1(m，C＝N)，1150cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)0.65(s，9H，CH3)，2.67～2.84(m，4H，-CH2CH2-)，4.14～4.20(m，4H，-O-CH2CH2-O-)，5.74(s，1H，3-H)，6.04(m，1H，vinyl)，6.37(m，2H，vinyl)，7.14(s，1H，1-H)，7.54～7.81(m，3H，苯環)，8.17(s，1H，三氮唑環)，8.76(s，1H，三氮唑環)。
例6 化合物IX和化合物X的合成在125毫升配有溫度計、攪拌器、冷凝器的四口瓶中加入80毫升無水乙醇、5.0克(15毫摩)化合物III、1.61克(20毫摩)氯乙醇和1.23克(22毫摩)的氫氧化鉀，通入氮氣，攪拌下升溫至回流，反應8小時左右至終點(HPLC分析，轉化率＞95％)，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物經無水乙醇重結晶，得到4.3克淡黃色粉末為化合物IX。
δH，ppm(DMSO)0.65(s，9H，CH3)，3.5(m，4H，-CH2CH2-)，5.74(s，1H，3-H)，7.14(s，1H，1-H)，7.54～7.81(m，3H，苯環)，8.17(s，1H，三氮唑環)，8.76(s，1H，三氮唑環)。
參照例2方法，以化合物IX和丙烯酰氯為原料，制得微黃色固體化合物X，純度為99％(HPLC歸一值)。
IR νmax3160～3020cm-1(烯烴和苯環的C-H伸縮振動)，2925cm-1(s，烷烴C-H伸縮振動)，1720cm-1(s，C＝O)，1665cm-1、1635cm-1、1610cm-1、1510cm-1(烯烴C＝C，苯環骨架振動)，1550cm-1(m，C＝N)，1260cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)0.65(s，9H，CH3)，3.5(t，2H，-CH2-)，4.10(t，2H，-CH2-)，5.75(s，1H，3-H)，6.04(m，1H，vinyl)，6.37(m，2H，vinyl)，7.14(s，1H，1-H)，7.54～7.81(m，3H，苯環)，8.17(s，1H，三氮唑環)，8.76(s，1H，三氮唑環)。
例7 化合物XI的合成在125毫升配有溫度計、攪拌器、冷凝器的四口瓶中加入80毫升二甲苯、5.0克(15毫摩)化合物III和適量的10％的氫氧化鈉溶液調pH到8～9，通入氮氣，攪拌下升溫至90～95℃，滴加2.08克(22毫摩)的氯乙酸、0.95克(23毫摩)的氫氧化鈉和10毫升水配成的溶液，加完后，升溫至回流，保溫反應4～5小時至終點(HPLC分析，轉化率＞95％)。然后降溫至75～80℃，加入濃鹽酸酸化至pH到1～2后，室溫下，用400毫升二甲苯萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑后，得淡黃色固體，經無水乙醇重結晶得3.5克微黃色粉末產物——化合物XI，純度為99％(HPLC歸一值)。
IR νmax3300～2500cm-1(強而寬的羧酸的O-H伸縮振動)，3160～3020cm-1(烯烴和苯環的C-H伸縮振動)，2960cm-1(s，烷烴C-H伸縮振動)，1710cm-1(s，C＝O)，1665cm-1、1635cm-1、1610cm-1、1510cm-1(烯烴C＝C，苯環骨架振動)，1550cm-1(m，C＝N)；δH，ppm(DMSO)0.67(s，9H，CH3)，4.84(s，2H，-CH2-)，5.74(s，1H，3-H)，7.14(s，1H，1-H)，7.54～7.81(m，3H，苯環)，8.17(s，1H，三氮唑環)，8.76(s，1H，三氮唑環)。
例8 聚合物I的合成在50毫升配有溫度計、攪拌器燒瓶中加入10毫升乙酸乙酯、447.5毫克(1.18毫摩)化合物V和0.4毫克過氧化苯甲酰(BPO)，攪拌，氮氣保護下，水浴升溫至80～85℃，開始反應，保溫攪拌12小時后，降溫至室溫，攪拌下滴加入50毫升甲醇，漸析出淡黃色沉淀，過濾，濾餅用少量甲醇淋洗，真空干燥(0.32×104Pa，30℃)，得淡黃色粉末440毫克即為產品聚合物I，活性組分含量85.7％，收率98.3％。
＝45.22[ml/g]，25℃，四氫呋喃溶液，聚合度n＝10.8；IR(KBr)νmax3180～3020cm-1(烯烴和苯環的C-H伸縮振動)，2960cm-1(s，烷烴C-H伸縮振動)，1720cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1640cm-1(C＝C或C＝N的伸縮振動)，1580cm-1、1500cm-1(苯環骨架振動)，1140cm-1、1100cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)0.69(s，9H，CH3)，0.85～1.19(m，3H，CH3-R)，1.21～1.30(m，1H，R2-CH-R)，1.90～2.09(m，2H，R-CH2-R)，5.79(s，1H，3-H)，7.14(s，1H，1-H)，7.55～7.84(m，3H，苯環)，8.20(s，1H，三氮唑環)，8.87(s，1H，三氮唑環)。
例9 聚合物II的合成在50毫升配有溫度計、攪拌器燒瓶中加入10毫升環己烷、12.5毫克(0.032毫摩)化合物V、760毫克(10.5毫摩)丙烯酸和0.1毫克過氧化苯甲酰(BPO)，攪拌，氮氣保護下，水浴升溫至68℃，回流反應12小時后，降溫至室溫，析出淡黃色沉淀，過濾，濾餅用少量環己烷淋洗，真空干燥(0.32×104Pa，30℃)，得淡黃色粉末749毫克即為產品聚合物II，活性組分含量1％，收率97％。
＝23.7[ml/g]，25℃，四氫呋喃溶液，聚合度n＝100,000；IR(KBr)νmax3300～2500cm-1(強而寬的羧酸的O-H伸縮振動)，3160～3020cm-1(烯烴和苯環的C-H伸縮振動)，2980cm-1(s，烷烴C-H伸縮振動)，1720cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烴C＝C，苯環骨架振動)，1550cm-1(m，C＝N)，1190cm-1、1100cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)0.65(s，CH3)，0.86～1.21(m，CH3-R)，1.25～1.31(m，R2-CH-R)，1.90～2.09(m，R-CH2-R)，5.75(s，3-H)，7.14(s，1-H)，7.55～7.84(m，苯環)，8.20(s，三氮唑環)，8.87(s，三氮唑環)。
例10 聚合物III的合成在50毫升配有溫度計、攪拌器燒瓶中加入10毫升乙酸乙酯、38.0毫克(0.1毫摩)化合物V、760毫克(8.83毫摩)的丙烯酸甲酯和0.1毫克過氧化苯甲酰(BPO)，攪拌，氮氣保護下，水浴升溫至80～85℃，開始反應，保溫攪拌12小時后，降溫至室溫，攪拌下滴加入50毫升甲醇，漸析出淡黃色沉淀，過濾，濾餅用少量甲醇淋洗，真空干燥(0.32×104Pa，30℃)，得淡黃色粉末735毫克即為產品聚合物III，活性組分含量4％，收率92.1％。
＝6.723[ml/g]，25℃，四氫呋喃溶液，聚合度n＝78,000；IR(KBr)νmax3160～3020cm-1(烯烴和苯環的C-H伸縮振動)，2980cm-1(s，烷烴C-H伸縮振動)，1720cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1580cm-1、1500cm-1(烯烴C＝C，苯環骨架振動)，1550cm-1(m，C＝N)，1160cm-1、1100cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)0.65(s，CH3)，0.85～1.09(m，CH3-R)，1.25～1.30(m，R2-CH-R)，1.90～2.09(m，R-CH2-R)，3.67(bs，CH3-O-)，5.79(s，3-H)，7.14(s，1-H)，7.55～7.84(m，苯環)，8.20(s，三氮唑環)，8.87(s，三氮唑環)。
例11 共聚物IV～VI的合成參照例9方法，以化合物VII、化合物VIII或化合物X分別與丙烯酸共聚，得到聚合物IV～VI，活性組分含量25％，收率97.1～98％。
例12 聚合物VII的合成在125毫升配有溫度計、攪拌器、冷凝器的四口瓶中加入50毫升干燥的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和2.0克的聚乙烯醇(PVA-1799)，攪拌下室溫至50～60℃、保溫攪拌2小時至聚乙烯醇完全溶解呈透明溶液，氮氣保護下，加入3.1毫升三乙胺，并滴加110毫克(0.25毫摩)化合物VI的酰氯和20毫升的DMF的溶液。滴加完畢，升溫至85～90℃，保溫反應7-7.5小時后，降溫至65～70℃，攪拌下滴加入40毫升甲醇，攪拌下降溫至室溫，析出淡黃色固體，過濾，以少量甲醇淋洗濾餅，濾餅真空干燥(0.32×104Pa，30℃)，得淡黃色粉末1.78克即為產品聚合物VII，活性組分含量3％，收率84％。
IR(KBr)νmax3600～3000cm-1(強而寬的醇的O-H伸縮振動)，2980cm-1(s，烷烴C-H伸縮振動)，1735cm-1(s，C＝O)，1720cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烴C＝C，苯環骨架振動)，1550cm-1(m，C＝N)，1150cm-1、1100cm-1(s，C-O-C)，聚合度n＝1700。
例13 聚合物VIII的合成參照例12方法，以化合物VI的酰氯和聚丙烯酰胺(重均分子量為120,000)制得聚合物VIII，淡黃色粉末，活性組分含量18％，收率62.3％。
IR(KBr)νmax3500～3180cm-1(強而寬的酰胺的N-H伸縮振動)，2980cm-1(s，烷烴C-H伸縮振動)，1735cm-1(s，C＝O)，1720cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烴C＝C，苯環骨架振動)，1550cm-1(m，C＝N)，1150cm-1、1100cm-1(s，C-O-C)，聚合度n＝1700。
例14 聚合物IX的合成參照例12方法，以化合物XI的酰氯和聚乙烯醇(PVA-1799)為原料制得聚合物IX，淡黃色粉末，活性組分含量18％，收率71.8％。
IR(KBr)νmax3600～3000cm-1(強而寬的醇的O-H伸縮振動)，2980cm-1(s，烷烴C-H伸縮振動)，1735cm-1(s，C＝O)，1720cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烴C＝C，苯環骨架振動)，1550cm-1(m，C＝N)，1150cm-1、1100cm-1(s，C-O-C)，聚合度n＝1700。
例15 聚合物X的合成參照例12方法，以化合物XI的酰氯和聚丙烯酰胺(重均分子量為120,000)制得聚合物X，淡黃色粉末，活性組分含量18％，收率54.8％。
IR(KBr)νmax3500～3180cm-1(強而寬的酰胺的N-H伸縮振動)，2980cm-1(s，烷烴C-H伸縮振動)，1680cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烴C＝C，苯環骨架振動)，1550cm-1(m，C＝N)，1150cm-1(s，C-O-C)，聚合度n＝1700。
例16 高分子型化學緩釋殺菌劑的生物活性測定供試藥劑91.78％的烯唑醇原藥，聚合物I～聚合物X。
試驗對象黃瓜白粉病(Erysiphe cucurbitacerarum)。
試驗設計供試藥劑的處理濃度為100、50、25μg/ml，另設不施藥劑的空白對照，每個處理3次重復。
試驗方法選擇生長整齊一致的盆栽黃瓜，每株保留兩片整齊一致的真葉，剪除子葉及其它真葉，按所設濃度在作物噴霧機上進行噴霧處理，處理后的試驗材料自然晾干，然后放置人工氣候室中(溫度晝22℃、夜20℃，相對濕度80～90％)培養。在噴藥后3天接種黃瓜白粉病孢子，以后每隔3天接種一次。在對照植株開始發病時進行病害分級調查，以后每隔3天調查一次。按農業部農藥檢定所《農藥田間藥效試驗準則》的分級標準分級記載，以病情指數計算防治效果。
表3.高分子型化學緩釋殺菌劑緩釋抑菌效果對照

表4.聚合物II和聚合物VII的殺菌活性測定結果

權利要求
1.含手性烯唑醇生物活性組分的高分子型化學緩釋殺菌劑，其聚合單元結構如通式(1)所示 式中R選自-OH、-COOH、-COOCH3或-CONH2；Z選自-C(＝O)-、-*CH2CH2OC(＝O)-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)O-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)NHC(＝O)-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)OCH2CH2OC(＝O)-、-*CH2C(＝O)O-或-*CH2C(＝O)NHC(＝O)-；“*C”為與烯唑醇的氧原子連接的碳原子；h+j+k＝n，但h、j和k不能同時為0；n為從1,700到100,000的整數。
2.權利要求1所述的緩釋殺菌劑的合成方法，包括以下步驟a.將外消旋體烯唑醇化合物進行手性拆分，得到化學結構式(2)所示的具有殺菌活性的R-型光學異構體烯唑醇 b.將R-型光學異構體烯唑醇引入可聚合雙鍵，合成如通式(3)所示的具有殺菌活性片斷的可聚合單體 式中X為-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)NH-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)OCH2CH2O-、-*CH2CH2O-或“-”，其中的“*C”為與烯唑醇的氧原子連接的碳原子；用于引入可聚合雙鍵的化合物選自丙烯酰氯、丙烯酰胺、丙烯酸-β-羥乙酯、丁二酸酐或氯乙醇；c.通式(3)所示的具有殺菌活性片斷的可聚合單體經過均聚或共聚反應，合成如通式(1)所示的高分子型化學緩釋殺菌劑；當進行共聚反應時，共聚單體選自丙烯酸或丙烯酸甲酯。
3.權利要求1所述的緩釋殺菌劑的合成方法，包括以下步驟a.將外消旋體烯唑醇化合物進行手性拆分，得到化學結構式(2)所示的具有殺菌活性的R-型光學異構體烯唑醇；b.將R-型光學異構體烯唑醇與架橋劑分子進行化學反應，合成如通式(4)所示的具有殺菌活性片斷的化合物 式中Y選自-CH2-或-*C(＝O)CH2CH2-，“*C”為與烯唑醇的氧原子連接的碳原子；所述的架橋劑選自丁二酸酐或氯乙酸；c.將通式(4)所示的具有殺菌活性片斷的化合物與高分子化合物進行接枝反應，合成如通式(1)所示的高分子緩釋殺菌劑，所述的高分子化合物選自聚乙烯醇或聚丙烯酰胺。
4.權利要求1所述的高分子型化學緩釋殺菌劑作為農用殺菌劑的用途。
全文摘要
本發明公開了含手性烯唑醇生物活性組分的高分子型化學緩釋殺菌劑，可作為農用殺菌劑，其聚合單元結構如通式(1)所示，式中R選自－OH、－COOH、－COOCH
文檔編號A01N25/10GK1714642SQ20041002088
公開日2006年1月4日 申請日期2004年7月2日 優先權日2004年7月2日
發明者劉冬雪, 臺立民, 徐龍鶴, 司乃國, 喻滔 申請人:沈陽化工研究院