專利名稱：胍基乙酸的鹽、加成化合物和絡合化合物的制作方法
胍基乙酸的鹽、加成化合物和絡合化合物本發明涉及胍基乙酸的新鹽、加成化合物和絡合化合物的制備。 它們具有提高的生理學和治療性質，適合用作食品添加劑、動物飼料， 和用于化妝品或皮膚病制劑中，其中尤其利用鹽的顯著的穩定性和良 好的生物利用度。胍基乙酸是在人體內產生的內源物質，在肌酸的生物合成中起重 要作用。肌酸對于細胞的能量代謝非常重要，它從食物中獲取，也可以由身體形成。生物合成從甘氨酸和L-精氨酸開始。在哺乳動物尤其 是在腎中，但是也在肝和胰腺中，L-精氨酸的胍基被切割掉，并由氨 基轉移酶將N-C-N基團轉移至甘氨酸。在該過程中，L-精氨酸被轉化成 L-鳥氨酸。在下一步中，在轉甲基酶的輔助下，將以此方式形成的胍 基乙酸轉化成肌酸，在脊推動物的情況下，這只發生在肝中。能量富集的磷酸肌酸形式的肌酸，是除了三磷酸腺苷(ATP)之外肌 肉的重要能量儲備。當肌肉處于靜止狀態時，ATP可以將磷酸基團轉移 至肌酸，形成磷酸肌酸，后者再與ATP直接平衡。在肌肉工作過程中， 盡快地再次恢復ATP儲備是非常重要的。在首次最大肌肉負載時，磷酸 肌酸可用于該目的。肌酸激酶可以在非常迅速的反應中，將磷酸基團 從磷酸肌酸轉移至二磷酸腺苷，從而重新形成ATP。這也稱作Lohmann 反應。在九十年代，因為它在能量代謝中的獨特功能，肌酸一水合物變 成流行的食品添加劑。運動產業使用肌酸一水合物來增加訓練過程中 體內的能量富集的磷酸化合物庫，并提高體重指數。肌酸的近期研究 產生了對于不同臨床應用的積極治療結果[Persky， A.M.; Brazeau， G. A. : Clinical Pharmacology of the Dietary Supplement Creatine Monohydrate. In: Pharmacol. Rev. 2001， JJ, 161-176]。除了肌 酸本身(即肌酸一水合物)以外，許多肌酸鹽例如肌酸抗壞血酸鹽、
肌酸檸檬酸鹽、肌酸丙酮酸鹽和其它肌酸鹽也在同時證實了是合適的食品添加劑或治療劑。歐洲專利EP 894 083和德國公開專利申請DE 197 07 694 Al在此作為代表提及。在許多科學論文中，證實了肌酸和它的鹽會導致無脂肪肌肉塊和 肌肉性能的增加。因而也已知，在胍化合物例如肌酸和胍基乙酸的影 響下，胰腺會分泌更多的胰島素，且胍基乙酸實質上會比肌酸本身更 好地刺激胰島素的分泌。胰島素會促進葡萄糖和氨基酸向肌肉細胞中 的攝入，從而促進蛋白合成。還有利地，胰島素會催化肌酸向肌肉中 的攝入。另外，胰島素會降低肌肉組織的降解速率。還已經在動物中發現了積極作用，因此推薦將肌酸一水合物用作 動物食物的祠料添加劑和肉粉替代品。自從歐洲在2000年禁止在飼料 中使用動物蛋白以來，種畜和肉食動物的許多飲食已經轉變成純素食 飲食，該法令沒有覆蓋的魚肉也已經被放棄至很大程度。向純素食飲 食的轉變，導致性能的降低，甚至在約5年后，純素食飲食劣于含有動 物蛋白的飲食。該低劣的一個原因是缺少肌酸。早期試驗清楚地證實， 當飼喂純素食飲食時，飼料中加入的肌酸一水合物可以提高性能 [Wall imann， T.; Pfirter， H. P. : Use of Creatine as a Feed Additive. EP1051914]。除了確實的積極作用外，肌酸一水合物也具有一些缺點。該化合 物在含水溶液中具有非常有限的穩定性，且肌酸一水合物在口服后僅 僅具有較低的生物利用度。而且，肌酸一水合物是非常昂貴的物質， 在動物增肥中達到的性能的改善幾乎完全被成本沖抵掉。因此，與肌酸相比在含水溶液中具有驚人穩定性和顯著高生物利 用度的胍基乙酸，最近也已經用作食品添加劑和飼料。胍基乙酸在體 內會非常有效且迅速地轉化成肌酸。因此，胍基乙酸可以以比肌酸顯著更低的量施用，同時達到相同的效果。在一項研究中，給大鼠飼喂 含有約O. 36 g/kg的胍基乙酸的飲食，通過該方式，肌肉中的肌酸含量 與對照組相比增加了 39% [Stead, L. M.; Au， LP.; Jacobs, R丄； Brosnan，M.E. ;Brosnan，J. T. :Methylation demand andhomocysteine metabolism: Effects of Dietary Provision of Creatine and Guanidinoacetate. In: Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.， 2001 Nov; 1095-100]。肌肉中的肌酸的增加，是由于攝入的胍基乙酸向肌酸的高轉化率。這也與在肝中發現非常高濃 度的轉曱基酶的觀察相一致。除了它作為食品添加劑或飼料添加劑的用途以外，胍基乙酸也適 用于化妝品用途。因此，W0 2001/000 203 Al描述了胍基乙酸作為上 皮層的能量補充系統和抗氧化劑，其中胍基乙酸主要以骨劑的形式使 用，它會保護皮膚免受不利影響，例如太陽輻射和應激。除了胍基乙酸與肌酸相比的優點外，但是，該化合物具有在水中 非常差的溶解度的缺點(在15'C， 1 g/278 ml水)。鑒于關于胍基乙酸的現有技術描述的缺點，本發明提出的目的是， 提高胍基乙酸在水中的溶解度，和進一步增加生物利用度，同時保持 胍基乙酸的已知的良好生理性質。該目的如下實現通過提供胍基乙酸與蘋果酸、天門冬氨酸、抗 壞血酸、琥珀酸、丙酮酸、富馬酸、葡糖酸、a-酮戊二酸、草酸、焦 谷氨酸、3-煙酸、乳酸、檸檬酸、馬來酸、硫酸、乙酸、曱酸、2-羥 基苯甲酸、L-肉毒堿、乙酰基-L-肉毒堿、牛磺酸、甜菜堿、膽堿、曱 硫氨酸和硫辛酸的新的穩定的鹽和/或加成化合物和/或絡合化合物， 以及胍基乙酸鈉、胍基乙酸鉀或胍基乙酸鈣的形式。已經驚人地發現，不僅達到了該目的，因為要求保護的鹽和/或加 成化合物和/或絡合化合物與胍基乙酸相比具有明顯更高的水溶性，而 且在它們的穩定性和生物利用度方面，新化合物與胍基乙酸是相當的。除了胍基乙酸的新化合物以外，本發明也涉及生理有效的組合物， 它含有至少一種所述的根據本發明的胍基乙酸的鹽和/或加成化合物 和/或絡合化合物作為活性成分。本發明也包括該組合物作為銅料、食品添加劑的應用，或在醫學 領域的應用，尤其是以粉劑、粒劑、錠劑、膠嚢、丸劑、溶液、汁液 或膠狀產品的形式。在這方面，適當地取決于各種具體應用場合完全
值得推薦的是，將胍基乙酸的鹽和/或加成化合物和/或絡合化合物與 其它生理活性物質聯合使用，在此特別完全適合的主要是碳水化合物、 脂肪、氨基酸、蛋白質、維生素、礦物質、微量元素及其衍生物和它 們任意的混合物。因而，本發明也涉及飼料、食品添加劑以及藥物制劑，其含有根 據本發明的鹽、加成化合物或絡合化合物。在該方面的另一個優點是，胍基乙酸的鹽和/或加成化合物和/或 絡合化合物可以以相對較寬的劑量范圍使用，其中對單次劑量以及日劑量沒有嚴格限制。根據本發明，要求保護的用途使用0. 001-1 g/kg 體重的單次劑量和/或0. 001-50 g的日劑量。如果根據本發明的用途是作為優先考慮的人用食品添加劑，在學 校、運動、康復和/或老年人領域的用途是特別值得考慮的。胍基乙酸的鹽和/或加成化合物和/或絡合化合物作為飼料添加劑 的應用，被視作優選的，特別對于竟爭運動的動物。另外，胍基乙酸 的新鹽和/或加成化合物和/或絡合化合物可以用作狗和貓的濕飼料和 干飼料的祠料替代品，其中對動物的免疫系統和一般狀況的積極作用 值得特別注意。此外，要求保護的胍基乙酸的鹽和/或加成化合物和/或絡合化合 物也可以用作種畜和肉食動物的飼料添加劑，在這方面，特別是對于 豬、馬、家禽和魚，其中已經證實它們作為動物和/或魚肉以及的替代 品和由它們生產的產品的用途是特別有利的。在這方面，替代可以是 部分的或完全的替代。根據對于例如肌酸已知的應用領域，胍基乙酸的鹽和/或加成化合 物和/或絡合化合物也可以在本發明的范圍內用于化妝品或皮膚病制 劑中。在此由于要求保護的化合物的高穩定性和溶解度，對于制劑具 有顯著優點，在此鑒于效果還觀察到了胍基乙酸和各反應伴侶之間的 協同作用。優選的是以骨劑、洗劑、噴霧劑、奶油凍、水或水-醇溶液、 織物的浸漬介質、無水或含水的筆或微乳劑的形式存在的制劑。局部 應用領域視作特別優選的。
總之，本發明的新的穩定的胍基乙酸的鹽和/或加成化合物和/或 絡合化合物不僅僅提供了已知的肌酸化合物和游離胍基乙酸的新替代口P服了已知化合物的缺點，尤其是在優選的應用領域中，因而是非常顯 著的改進。下面的實施例解釋了本發明的寬度。實施例1. 食品添加劑在下面列出了可口制劑的典型組成，它的組分在室溫以干燥形式簡單地混合。推薦在口服它們之前，將該粉狀制劑溶于200 ml果汁和/ 或水中。1. 11500mg 750 mg 720 mg 2000 mg 500 mg胍基乙酸-oc-酮戊二酸鹽L-羥基天冬氨酸鎂葡萄糖抗壞血酸1. 2 40Qmg 硫酸軟骨素500 mg 胍基乙酸丙酮酸鹽2000 mg 磷酸二鈣400 mg (MgC03)4 . Mg(OH)2500mg 維生素C5H20 -約IOO mg1.3 lOOOmg 葡糖胺300 mg 硫酸軟骨素2800 mg 胍基乙酸天冬氨酸鹽3100mg 肉醇-O-磷酸鹽2. 飼料添加劑2.1將由5000 mg胍基乙酸蘋果酸鹽和5000 mg胰島素組成的制 劑導入飼料團粒的典型配方中，作為馬飼料添加劑。2. 2將由7000 mg胍基乙酸乳酸鹽、750 mg肉毒堿酒石酸鹽、100 mg 蔗糖硬脂酸酯、160 mg滑石粉和1090 mg果糖組成的制劑導入狗餅干的 基料中。2. 3將下面的制劑作為主要批量均勻地導入商業罐裝的貓食混合 物中3000 mg胍基乙酸檸檬酸鹽，3000 mg肌酸，40 mg硬脂酸鎂，25 mg羧甲基纖維素和135 mg乳糖。2.4肉食雞飼料發現將O. 2重量％的胍基乙酸硫辛酸鹽(0. 2g/kg)加入風干的飼料 中，飼養42天后，與以前的沒有胍基乙酸的飼養方法相比，會使終重 量增加5%。該重量增加僅僅是通過肉增加來實現的，而不是通過脂肪 或水分保持的增加來實現的(無脂肪體重指數的提高)，因而肉也具有 改善的品質。另外與以前的飼養方法相比，飼料的消耗降低了約6%。3. 制備化妝骨劑將l. 2%胍基乙酸檸檬酸鹽均勻地導入商業的油包水基乳劑中。該 乳劑尤其適用于治療敏感的、有缺陷的和活動減退的皮膚狀況。另外， 針對過早的皮膚老化和環境誘發的皮膚負面變化起作用。
權利要求
1.胍基乙酸與蘋果酸、天門冬氨酸、抗壞血酸、琥珀酸、丙酮酸、富馬酸、葡糖酸、α-酮戊二酸、草酸、焦谷氨酸、3-煙酸、乳酸、檸檬酸、馬來酸、硫酸、乙酸、甲酸、2-羥基苯甲酸、L-肉毒堿、乙酰基-L-肉毒堿、牛磺酸、甜菜堿、膽堿、甲硫氨酸和硫辛酸的鹽和/或加成化合物和/或絡合化合物，以及胍基乙酸鈉、胍基乙酸鉀或胍基乙酸鈣的形式。
2. 生理有效的組合物，其含有根據權利要求l的胍基乙酸的至少一 種鹽和/或加成化合物和/或絡合化合物作為活性成分。
3. 根據權利要求2的組合物作為動物飼料、食品添加劑的應用，或 在醫學領域的應用，尤其是以粉劑、粒劑、錠劑、膠嚢、丸劑、溶液、 汁液或膠狀產品的形式。
4. 根據權利要求3的應用，所述組合物與選自下述的其它生理活性 物質相組合碳水化合物、脂肪、氨基酸、蛋白質、維生素、礦物質、微量元素及其衍生物和它們任意的混合物。
5. 根據權利要求3或4之一的應用，其單次劑量為O. 001-1 g/kg體重。
6. 根據權利要求3或5之一的應用，其日劑量為O. 001-50 g。
7. 根據權利要求3-6之一的應用，其用作人用食品添加劑，優選地 用于學校、運動、康復和/或老年人領域。
8. 根據權利要求2的組合物作為化妝品或皮膚病制劑的添加劑的 應用，例如作為骨劑、洗劑、噴霧劑、奶油凍、水或水-醇溶液、織物 的浸潰介質、無水或含水的筆或微乳劑，尤其是用于局部應用領域。
全文摘要
本發明提供了胍基乙酸與蘋果酸、天門冬氨酸、抗壞血酸、琥珀酸、丙酮酸、富馬酸、葡糖酸、α-酮戊二酸、草酸、焦谷氨酸、3-煙酸、乳酸、檸檬酸、馬來酸、硫酸、乙酸、甲酸、2-羥基苯甲酸、L-肉毒堿、乙酰基-L-肉毒堿、牛磺酸、甜菜堿、膽堿、甲硫氨酸和硫辛酸的新鹽和/或加成化合物和/或絡合化合物，以及胍基乙酸鈉、胍基乙酸鉀或胍基乙酸鈣的形式。這些鹽具有提高的生理學和治療性質，特別適合用作食品添加劑、動物飼料，和用于化妝品或皮膚病制劑中，其中尤其利用鹽的顯著的穩定性和良好的生物利用度。
文檔編號A23K1/16GK101132786SQ200680007154
公開日2008年2月27日 申請日期2006年3月2日 優先權日2005年3月4日
發明者H-P·克里默, T·加斯特納 申請人:澳澤化學特羅斯特貝格有限公司