本發明涉及一種除蚊劑及制備方法。
背景技術：
蚊子，屬于昆蟲綱雙翅目蚊科，全球約有3000種。是一種具有刺吸式口器的纖小飛蟲。通常雌性以血液作為食物，而雄性則吸食植物的汁液。吸血的雌蚊是登革熱、瘧疾、黃熱病、絲蟲病、日本腦炎等其他病原體的中間寄主。大量的蚊蟲活動，不但加大了傳播瘧疾、登革熱、流行性乙型腦炎等相關傳染病的風險；也因為其叮刺吸血引起瘙癢與皮炎等不適癥狀，而嚴重影響居民的正常工作和生活。
近年來，滅蚊劑的復配應用受到了廣泛關注，合理復配能提高單一用藥的防制效果，能延緩蚊蟲的抗性的產生，對已產生抗性的蚊蟲亦有殺滅作用，還可以減少主藥的用量以降低成本和降低毒性。萜類化合物是最常被研究的植物提取產物，其驅蚊效果好，具有芳香性，毒性低，刺激性小，對人體和環境無害，使用安全。常用的萜類驅蚊劑一般是醇類、酯類、酰胺類，存在兩個極性官能團。檸檬苦素是通過柑桔提取出的一種植物精油，屬于三萜類化合物，其在驅蚊驅蟲方面具有非常顯著的功效。本申請通過工業合成的方法合成出檸檬苦素，大大降低了植物提取方法存在的成本高，量化困難，浪費原材料的問題，可以更好的應用于驅蚊領域的工業化和產業化，提高工業產率和效率。
技術實現要素：
本發明提供了一種除蚊劑及制備方法，不僅可以驅蚊，還可滅蚊。同時，采用人工合成的方式制備驅蚊成分檸檬苦素，降低了生產成本，提高產品的批量化。
一種除蚊劑，由以下重量百分比原料制得：
檸檬苦素2.8-3.5%、二氯菊酰氯0.5-0.9%、硅烴菊酯0.4-0.8%、馬來酸二丁酯0.08-0.12%、桂皮醛0.8-1.3%、蒎烯0.6-1.1%、偏亞硫酸酯1.2-1.4%、乙醇52-55%、余量為水。
其優選方案，由以下重量百分比原料制得：檸檬苦素2.9-3.3%、二氯菊酰氯0.6-0.9%、硅烴菊酯0.5-0.7%、馬來酸二丁酯0.09-0.12%、桂皮醛0.9-1.1%、蒎烯0.7-1.1%、偏亞硫酸酯1.2-1.4%、乙醇52-55%、余量為水。
最佳方案，由以下重量百分比原料制得：檸檬苦素3.1%、二氯菊酰氯0.76%、硅烴菊酯0.684%、馬來酸二丁酯0.11%、桂皮醛1.06%、蒎烯0.92%、偏亞硫酸酯1.3%、乙醇54%、余量為水。
進一步，所述的二氯菊酰氯、硅烴菊酯重量比為1：0.9。
一種除蚊劑的制備方法，將檸檬苦素、二氯菊酰氯、硅烴菊酯、馬來酸二丁酯、桂皮醛、蒎烯、偏亞硫酸酯放入反應容器中，加入水，加熱到40℃～50℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨后加入乙醇，繼續攪拌1小時，即得。
本發明中的檸檬苦素的合成方法包括以下步驟，
第一步，向醋酸酐中緩慢加入三氧化鉻，待反應攪拌至橙色，加入原料奧巴叩酮，并升溫至60℃繼續攪拌3小時，待反應完全后反應液濃縮，濃縮液萃取，干燥，獲得中間體2；
第二步；將中間體2溶劑中，緩慢加入硼氫化鈉，保持反應內溫不高于20℃，加畢，反應在0℃下繼續攪拌反應，反應液濃縮，濃縮液洗滌，有機相干燥，濃縮，通過快速硅膠柱純化得到中間體3；
第三步，將中間體3溶于溶劑中，加入氫氧化鋰，反應在室溫下攪拌，萃取，有機相干燥，過濾，濃縮得到粗品中間體4；
第四步，將中間體4溶解于無水四氫呋喃中，氮氣保護下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯，三苯基膦，反應在室溫氮氣保護下攪拌反應，反應結束后用飽和食鹽水洗滌，有機相干燥，濃縮，所得剩余物通過快速硅膠柱純化得到中間體5；
第五步，將中間體5溶于無水四氫呋喃中，緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液，反應在室溫氮氣保護下攪拌16小時后，向反應液加入h2o2，飽和碳酸氫鈉溶液，反應在室溫下繼續攪拌2小時，反應液分層，水相通過乙酸乙酯萃取，合并有機相后用干燥，過濾濃縮，所得剩余物通過快速硅膠柱純化得到產品中間體6；
第六步，將中間體6溶解于無水四氫呋喃中，氮氣保護下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯，三苯基膦反應在室溫氮氣保護下攪拌16小時，反應結束后用飽和食鹽水洗滌，有機相干燥，過濾濃縮，所得剩余物通過乙醇重結晶得到最終產品檸檬苦素有益的技術效果
本發明除蚊劑的藥效成份中以檸檬苦素為主，搭配二氯菊酰和硅烴菊酯，嚴格控制二氯菊酰和硅烴菊酯比例，可有效殺除蚊子。馬來酸二丁酯的加入可增加藥效，偏亞硫酸酯可保證除蚊劑的長期有效。
八氯二丙醚因其價廉被長期用作蚊香增效劑，但在生產和使用過程中對人畜安全具有較大風險和危害，國家已明令禁止使用。我們發現，桂皮醛、蒎烯的配合可起增加活性的作用，與檸檬苦素、二氯菊酰和硅烴菊酯的配合，主要起到驅蚊的作用，同時，對有蚊子幼蟲也有一定的滅蚊效果；且桂皮醛、蒎烯為天然植物提取，安全環保。
具體實施方式
實施例1檸檬苦素的制備
0℃下向醋酸酐(100ml)緩慢加入三氧化鉻(11g,110mmol),待反應攪拌至橙色，加入原料奧巴叩酮(obacunone)(45g,99.1mmol)，并升溫至60℃繼續攪拌3小時，tlc(pe：ea=2：1)監控反應終點，待反應完全后反應液濃縮，濃縮液通過乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)分層，有機相用硫酸鎂干燥濃縮，將中間體2(46.0g,98.2mmol)溶于四氫呋喃(200ml)和甲醇(20ml)中，0℃下緩慢加入硼氫化鈉(6.0g,150mmol),保持反應內溫不高于20℃，加畢，反應在0℃下繼續攪拌1小時，tlc(pe:ea=1:1)顯示反應結束,反應液濃縮，濃縮液用乙酸乙酯(200ml)溶解,依次用飽和碳酸氫鈉(100ml),水(100ml),和飽和食鹽水(100ml)洗滌，有機相用硫酸鎂干燥過濾濃縮，剩余粗品通過快速硅膠柱純化得到中間體3產品(33.0g,收率70%),洗脫劑為石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=1:1；將中間體3(33.0g,70.2mmol)溶于四氫呋喃(100ml)和甲醇(100ml)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(2.4g,100mmol),反應在室溫下攪拌3小時，tlc(pe:ea=1:1)顯示反應原料消失，反應產物調節ph=5～6,乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并有機相用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到粗品中間體4(24.0g,收率71%)；將中間體4(24.0g,49.2mmol)溶解于無水四氫呋喃(300ml)中，氮氣保護下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯(dead)(10.5g,60.0mmol)，三苯基膦(15.7g,60.0mmol)，反應在室溫氮氣保護下攪拌16小時，tlc(pe:ea=1:1)監控反應結束，反應結束后用飽和食鹽水(3×50ml)洗滌，有機相用硫酸鎂干燥過濾濃縮，所得剩余物通過快速硅膠柱純化得到中間體5(18.0g,收率為78%),洗脫劑為石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=2:1；將中間體5(18.0g,38.3mmol)溶于無水四氫呋喃(200ml)中，緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液(50ml,1minthf,50mmol),反應在室溫氮氣保護下攪拌16小時后，向反應液加入h2o2(50ml),飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)，反應在室溫下繼續攪拌2小時，反應液分層，水相通過乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有機相后用硫酸鎂干燥，過濾濃縮。所得剩余物通過快速硅膠柱純化得到產品中間體6(11.0g,收率為58%)，,洗脫劑為石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=4:1；將中間體6(11.0g,22.5mmol)溶解于無水四氫呋喃(300ml)中，氮氣保護下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯(dead)(5.9g,33.8mmol)，三苯基膦(8.9g,33.8mmol)，反應在室溫氮氣保護下攪拌16小時，tlc(pe:ea=1:1)監控反應結束，反應結束后用飽和食鹽水(3×50ml)洗滌，有機相用硫酸鎂干燥過濾濃縮，所得剩余物通過乙醇重結晶得到最終產品檸檬苦素(8.0g,收率76%)。
反應過程如下：
中間體5的1h-nmr(400mhz,meod)δ7.20(s,1h),7.13(s,1h),6.20-6.05(m,3h)5.39(s,1h),4.33-4.16(m,2h),3.21(s,1h),2.40-2.31(m,2h),1.81-1.43(m,6h),1.30(s,6h),1.21(s,3h),0.93(s,3h)。
產物檸檬苦素的1h-nmr(400mhz,meod)δ7.23(s,1h),7.11(s,1h),6.13(s,1h)5.52(s,1h),4.28-4.18(m,3h),3.35(s,1h),2.48-2.26(m,5h),1.62-1.40(m,5h),1.26(s,9h),0.98(s,3h);es-lcmsm/z471.2(m+h)。
實施例2
將檸檬苦素6.2g、二氯菊酰氯1.52g、硅烴菊酯1.368g、馬來酸二丁酯0.22g、桂皮醛2.12g、蒎烯1.84g、偏亞硫酸酯2.6g放入反應容器中，加入水約76g，加熱到48℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨后加入乙醇108g，繼續攪拌1小時，即得。
實施例3
將檸檬苦素6.2g、二氯菊酰氯1.54g、硅烴菊酯1.2g、馬來酸二丁酯0.18g、偏亞硫酸酯2.6g放入反應容器中，加入水約78.5g，加熱到49℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨后加入乙醇106g，繼續攪拌1小時，即得。
對比例1
將檸檬苦素6.2g、二氯菊酰氯1.52g、硅烴菊酯1.368g、馬來酸二丁酯0.22g、偏亞硫酸酯放入反應容器中，加入水約76g，加熱到48℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨后加入乙醇108g，繼續攪拌1小時，即得。
對比例2
將二氯菊酰氯1.52g、硅烴菊酯1.368g、馬來酸二丁酯0.22g、桂皮醛2.12g、蒎烯1.84g、偏亞硫酸酯放入反應容器中，加入水約76g，加熱到48℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨后加入乙醇108g，繼續攪拌1小時，即得。
效果實驗
試蟲
選取安徽醫科大學軍事醫學科學院微生物流行病研究所媒介生物研究室飼養的敏感品系雌性白紋伊蚊(羽化后第3～5d未吸血)。
設備
模擬現場(近似正方形房間，容積28m3)，吸蚊管，秒表，計數器。
實驗條件
溫度為(26±1)℃，相對濕度為70%±10%。
模擬現場實驗
每次吸取試蚊約50只，由投蚊孔放入模擬現場內。待試蚊恢復正?；顒雍螅瑢嶒炄藛T穿戴好防護服裝，將除蚊劑噴涂在房間內，然后離開現場，開始計時。記錄1h被擊倒的試蟲數和24h死亡的試蟲數。未被擊倒的試蟲計入總數內。待測除蚊劑分別為實施例2、實施例3、對比例1、對比例2的除蚊劑。
判定標準
擊倒率=擊倒試蚊數/試蚊總數；
死亡率=死亡試蚊數/試蚊總數；
試蚊死亡標準判定:針觸試蚊無反應。
擊倒率情況分析，見表1。
表1
從表1可以看出，當僅使用檸檬苦素、二氯菊酰氯、硅烴菊酯為有效除蚊成份時，其效果明顯不如添加桂皮醛、蒎烯后的效果。當僅使用二氯菊酰氯、硅烴菊酯、桂皮醛、蒎烯為有效除蚊成份時，其效果明顯不如添加檸檬苦素后的
死亡率情況分析，表2。
表2
從表2可以看出，添加檸檬苦素、二氯菊酰氯、硅烴菊酯、桂皮醛、蒎烯時，蚊死亡率最高。
所有上述的首要實施這一知識產權，并沒有設定限制其他形式的實施這種新產品和/或新方法。本領域技術人員將利用這一重要信息，上述內容修改，以實現類似的執行情況。但是，所有修改或改造基于本發明新產品屬于保留的權利。
以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，并非是對本發明作其它形式的限制，任何熟悉本專業的技術人員可能利用上述揭示的技術內容加以變更或改型為等同變化的等效實施例。但是凡是未脫離本發明技術方案內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與改型，仍屬于本發明技術方案的保護范圍。