用于確定癌癥治療的可編程細胞模型的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種可編程癌細胞模型，其可以進行定制以模擬基因突變，例如從特定癌癥患者的組織樣本識別的突變的影響。模擬可以用于評估導致患者穩定緩解的候選治療的可能性。模型利用采用矩陣的模糊認知圖(FCM)模擬器來表示健康細胞信號傳導關系和表示一種或多種基因突變的輸入疾病向量。疾病狀態向量乘以矩陣多次迭代之后得到穩定的病變細胞狀態向量。然后可以基于病變細胞狀態向量提議候選治療。在利用治療向量進行多次迭代之后，可以對所提議的治療對患者特定的癌癥的療效進行評估，由此減少對傳統試驗和錯誤做法的依賴。
【專利說明】用于確定癌癥治療的可編程細胞模型

【技術領域】
[0001] 本發明涉及生物細胞的計算機建模，更具體地，涉及人類細胞、疾病途徑和治療的 計算機建模。特別是，本發明涉及一種可編程癌細胞模型，其可以進行定制以模擬基因突 變，例如從特定癌癥患者的基因檔案識別的突變的影響。1吳擬可以用于基于患者的癌癥基 因檔案來評估導致患者穩定緩解的候選治療的可能性。

【背景技術】
[0002] 癌細胞使用的細胞信號傳導途徑通常會導致腫瘤生長因子上調和/或意圖導致 編程細胞死亡的凋亡過程下調。這兩種中的任何一種都可能導致細胞生長不受控制。細胞 信號傳導途徑很復雜并且涉及多種細胞內和細胞外蛋白質，每一種在多個途徑中都可能有 牽連。結果是特定蛋白質及其對應的具有相鄰信號傳導途徑中的其他蛋白質的基因之間的 相互作用的多方面網。
[0003] 當前演變的癌癥治療通常集中于抑制或模擬一個或多個特定蛋白質目標，其可能 導致由涉及這些蛋白質的信號傳導途徑管理的細胞過程的上調或下調。由于每個目標都對 多個途徑具有影響，因此通常發現，在一段時間之后，癌性腫瘤適應并發現克服其通過治療 上調或下調的新途徑。結果是要求隨時調節癌癥治療的不穩定緩解以防止癌癥復發。結果， 癌癥患者通常被給予化療藥物和不同目標的"混合物"，這取決于患者患有的癌癥類型。確 定合適的混合物經常涉及由歷史或統計"最佳實踐"指導的試驗和錯誤做法，所述實踐在一 定比例的情況下起作用，但對展示出特定類型的癌癥的所有患者來說并不是普遍有效的。
[0004] 由于癌癥基因和基因圖譜的科學認識的發展，現在可以獲得特定患者的來自組織 或血液樣本的腫瘤的合理準確的基因檔案。腫瘤學家可以使用腫瘤的基因檔案來確定哪些 基因突變很可能會產生患者的癌癥，其可以充當指南來建議合適的治療混合物。然而，確定 混合物是否會導致穩定緩解仍然涉及試驗和錯誤做法，對患者來說這有時可能是致命的。


【發明內容】

[0005] 因此，期望具有一種事先預測治療由特定治療選項或化療藥物的混合物提供的穩 定緩解的潛在可能性的方法。期望此方法能夠考慮特定患者的基因檔案。期望此方法在計 算設備，比如筆記本、PDA、平板計算機、手機等上實現。為了確保速度和精度，期望該方法由 服務器通過具有從計算設備指定/針對該計算設備的輸入和輸出的計算機網絡來實現。
[0006] 在一個方面，提供了一種給細胞狀態建模的計算機實現方法，所述方法包括：使 用細胞模型基于模糊認知圖來給健康細胞的至少一部分建模，細胞模型限定因子之間的關 系，細胞模型存儲在至少一臺計算機中；將疾病狀態向量應用于細胞模型，疾病狀態向量被 配置成表示影響細胞的疾病；基于所應用的疾病狀態向量來獲得細胞模型的新病變細胞狀 態向量；以及提供指示細胞模型的建立病變細胞狀態向量的第一輸出。
[0007] 在另一個方面，提供了上述計算機實現方法，還包括：修改病變細胞狀態向量以獲 得被配置成表示建立疾病的提議治療的治療狀態向量；將治療狀態向量應用于細胞模型； 基于所應用的治療狀態向量來從細胞模型獲得治療細胞狀態向量；以及提供指示細胞模型 的建立治療狀態向量的第二輸出。
[0008] 在又一個方面，提供了一種用于給細胞狀態建模的系統，所述系統包括：連接至網 絡并被配置成與多個遠程設備通信的服務器，所述服務器還被配置成：存儲健康細胞的至 少一部分的細胞模型，細胞模型建立在模糊認知圖基礎上，細胞模型限定因子之間的關系； 經由網絡從多個遠程設備中的一個遠程設備接收疾病狀態向量的指示；將疾病狀態向量應 用于細胞模型，疾病狀態向量表示影響細胞的疾病；基于所應用的疾病狀態向量來獲得細 胞模型的病變細胞狀態向量；經由網絡將指示細胞模型的病變細胞狀態向量的第一輸出提 供給該遠程設備；經由網絡從遠程設備接收治療狀態向量的指示；修改病變細胞狀態向量 以獲得治療狀態向量，治療狀態向量表示疾病的提議治療；將治療狀態向量應用于細胞模 型；基于所應用的治療狀態向量來獲得細胞模型的治療細胞狀態向量；以及經由網絡將指 示細胞模型的治療細胞狀態向量的第二輸出提供給遠程設備，第二輸出指示提議治療的療 效。
[0009] 在上述任意方面，細胞模型可以包括表示細胞信號傳遞途徑的因子。
[0010] 在下文中將描述本發明的另外方面。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0011] 附圖只通過實例的方式說明本發明的實施方式。
[0012] 圖1是細胞的實例模糊認知圖的因果圖形式。
[0013] 圖2是實例模糊認知圖的矩陣表示。
[0014] 圖3示出了模糊認知圖的實例狀態的狀態向量。
[0015] 圖4示出了涉及向量矩陣乘法的迭代公式以獲得新狀態向量。
[0016] 圖5示出了新狀態向量的樣本計算。
[0017] 圖6是當前狀態和新狀態的局部表。
[0018] 圖7是當前狀態和新狀態的另一個局部表。
[0019] 圖8是給細胞建模的實例方法的流程圖。
[0020] 圖9是給細胞建模的實例系統的圖。
[0021] 圖10是用于生成疾病狀態向量的實例輸入界面的圖。
[0022] 圖11是實例輸出界面的圖。
[0023] 圖12是用于生成治療狀態向量的實例輸入界面的圖。

【具體實施方式】
[0024] 圖1示出了實例模糊認知圖（FCM) 10的因果圖表示。如本發明中所討論的，FCM， 比如FCM10,可以用于以計算方式給生物細胞狀態建模。
[0025] 實例FCM10包括因子A-E，用圓圈表示，以及因子之間的關系，用箭頭表示。在該實 例中，因子A-E表示生物系統中蛋白質（S卩，第一至第五蛋白質）的表達，具體地，蛋白質的 表達涉及細胞間或細胞內信號傳導途徑。由于蛋白質表達是由基因造成的，因此因子A-E 也表示與蛋白質對應的基因（即，第一至第五基因）。
[0026] FCM10表示健康細胞的信號傳導系統的一部分，其允許細胞執行基本的細胞活動 以及一組細胞之間的協調行動。在該實例中，FCM10是三價態FCM。因子A-E用數字表示蛋 白質是否被過表達、正常表達或抑制，分別用值+1，〇和-1指示。連接因子的箭頭表示因子 之間的因果關系，可以取值+1，〇和-1，箭頭方向指示因至果的方向。+1的關系值指的是箭 頭原點的因子模擬箭頭末端的因子的表達。〇的關系值指的是因子之間沒有關系或有中立 關系（并省略箭頭）。并且，-1的關系值表示起源因子壓制或抑制箭頭處所示的因子。
[0027] 在另一個實例中，使用五價態的FCM，其中可以為狀態和/或關系指定 值-1.0，-0.5,0.0，+0.5和+1.0。在又一個實例中，使用連續態的？011。在連續態的？〇皿 中，狀態和關系可以取連續范圍的浮點值。
[0028] 只具有方向朝外的箭頭的因子可以被稱為傳送者（即，因子A)，具有方向朝內的 箭頭和方向朝外的箭頭的因子可以被稱為普通因子（即，因子C，D和E)，只具有方向朝內 的箭頭的因子可以被稱為接收者（即，因子B)。
[0029] 就蛋白質而目，蛋白質A在表達時會使蛋白質C通過一個或多個細胞/[目號傳遞途 徑進行表達。應該注意，細胞信號傳遞途徑很復雜并用FCM10簡化，其實際上是使用FCM10 的好處之一。在建模的生物系統中，蛋白質A可以與細胞上開始導致產生蛋白質C的一連 串分子級的化學反應的受體相互作用。同樣，當表達蛋白質A時，壓制蛋白質B。例如，蛋白 質B在產生蛋白質C的反應期間可以被消耗。這些僅僅是說明性實例。
[0030] FCM10可以基于關于蛋白質A-E之間的因果關系的經驗數據或理論來建立。如果 因果關系目前未知，則可以給定〇的值（無箭頭）。當發現新信息時，更新因果圖和關系矩 陣以體現新知識。以這種方式，細胞信號傳遞模型不斷演變。
[0031] 參照圖2, FCM10和對應細胞然后可以被描述成矩陣20。矩陣20的箭頭22指示 每個蛋白質A-E對如按列24排列的每個蛋白質A-E的表達的影響。矩陣20的每個元素26 由此可以取+1，〇或-1的值。例如，最頂層箭頭表明蛋白質A抑制蛋白質B(-l)，促進蛋白 質C(+l)的表達，并且對蛋白質D和E沒有明顯的或已知的效果。同樣，參照第四行，蛋白 質D僅產生蛋白質E(+l)的表達。
[0032] FCM10在任何給定時間的狀態可以由向量限定，如圖3所示。在該實例中，向量包 括五個值，每個蛋白質A-E-個。如上所述，值可以是+1，0或-1，這取決于各個蛋白質是否 被表達，未被表達或抑制。
[0033] 對于建模的細胞的當前狀態，通過將當前狀態乘以限定蛋白質A-E之間的關系的 矩陣20可以獲得下一個狀態。圖4的等式用i的狀態指數示出了這種情況。對于給定狀 態i，可以輕易獲得下一狀態i+Ι。然后可以將下一狀態i+Ι乘以矩陣20以得出未來狀態 i+2,依次類推。以迭代方式可以獲得一系列狀態。
[0034] 在第一數值實例中，假設最初表達蛋白質C和E。這對應于圖3中所示的狀態向 量。生物學上，這可能意味著在建模細胞的壽命期間的特定階段，基因 C和E產生了一定數 量的蛋白質C和E。
[0035] 通過將矩陣20乘以狀態向量，該初始狀態可以被作為擾動應用于細胞模型。對于 矩陣的每個列，將向量的每個元素乘以列中的對應元素。然后將乘法的結果相加得到結果 向量的對應列的值。對矩陣20的所有列進行，從而產生與初始狀態向量的尺寸相同的新狀 態向量。例如，由此產生的狀態向量的第二元素（蛋白質抝取0*(-1)+0*0+1*0+0*0+1*1 = 1的值。類似地，蛋白質C(第三元素）取0*1+0*0+1*0+0*0+1*1 = 1的值。同樣，蛋白質A， D和E分別取0,1和0的值。如果乘法過程產生大于1或小于-1的值，則此值分別被閾值 化為1或-1，以保持產生的蛋白質狀態與原始模型一致。當使用離散的非整數狀態時，比如 在五價態模型中，閾值化可以包括四舍五入到最近狀態（即，〇. 6應四舍五入到0. 5, -0. 79 應四舍五入到-1，依次類推）。在連續態模型中可以省略閾值化。閾值化也可以被稱為壓 縮。
[0036] 返回參照圖1，可以看出，該實例結果自然符合初始狀態。蛋白質C使蛋白質D被 表達，蛋白質Ε使蛋白質C和Β被表達。已經獲得細胞模型的新狀態。
[0037] 然后可以將新狀態反饋到關系矩陣20中以獲得后續新狀態。將表示蛋白質B，C 和D的表達和缺乏蛋白質Α和Ε的狀態向量相乘產生由圖6中的第三當前狀態向量所示的 細胞狀態（參見迭代2)，S卩，只有蛋白質D和E的表達。再者，這自然符合一開始設立的因 果關系，如圖1中的FCM10所示。圖6示出了額外迭代，并且可以看出循環模式迅速出現。 循環模式可以用迭代1至3的細胞狀態表示。
[0038] 生物學上，該循環模式可以對應于健康細胞的運作。假設蛋白質E對細胞分裂是 必不可少的，模型細胞經歷兩個分裂周期，隨后經歷一個細胞不分裂的周期。這可以表示健 康的組織生長。
[0039] 圖6的表可以被提供為編程以執行上述操作的計算機的直接輸出。在另一個實例 中，可以存儲所描述的循環模式并且計算機可以簡單輸出細胞是健康細胞的指示。
[0040] FCM10的另一個方面是可以將因子鎖定到特定值。這可以被稱為對FCM10實施策 略。例如，因子C可以被設置為總是取1的值，與狀態向量矩陣乘法的結果無關。在生物細 胞模型中，這可以對應于基因 C中的突變，其使蛋白質C連續被表達，而不僅僅是與先前數 值實例一樣。此突變可以對應于疾病。
[0041] 使用與上述相同的啟動條件（即，只表達蛋白質C和E)，圖7用數字示出了基因 C 遭受產生蛋白質C的連續表達的突變時發生的事情，而蛋白質E正常表達（僅作為初始擾 動）。可以看出，迭代1的下一狀態具有表達的蛋白質C。這不是向量矩陣乘法的計算結果 (如圖6中的相同狀態所示，其中沒有表達蛋白質C)，但相反迫使蛋白質C取1的值以表示 其連續表達的執行策略。因此，圖7中所示的所有狀態都具有表達的蛋白質C。
[0042] 該策略的一個后果是細胞模型快速收斂到在每個狀態表達的蛋白質B、C、D和E的 穩定狀態。仍然假設蛋白質E對細胞分裂是必不可少的，并進一步促進細胞分裂，結果可以 是細胞分裂超過正常情況。由于基因 C的突變被復制到細胞子代，因此由建模細胞形成的 組織可以比由健康細胞形成的生長更快（回想在圖6的實例中，蛋白質E僅在三分之二的 狀態期間表達）。因此，圖7可以表示癌細胞的行為。而且，將因子C保持為1的值的策略 可以表不該特定癌癥的基因簽名。在每個狀態表達的蛋白質B，C，D和E的穩定向量可以被 稱為病變細胞狀態向量。
[0043] 返回參照圖1，FCM10也可以使用復合因子。復合因子不影響FCM10的底層結構， 但相反是一種速記以促使輸入向量構建和輸出解釋。對于輸入向量構建，復合因子可以包 括要被設置或被鎖定為幾個因子的策略的值。例如，復合因子Q可以包括分別針對蛋白質 A和E的值1和-1。因此，如果因子Q被鎖定為具有值1的策略，則A和E的值分別保持在 1和-1。針對輸出解釋，當因子Q不被鎖定為策略時，在A和E的值分別是1和-1的任何 迭代處取輸出值1。以這種方式，復合因子可以表示受大量因子影響的更大概念，比如癌癥 緩解或編程細胞死亡（細胞凋亡）的一般可能性。
[0044] FCM10由此給影響先前健康細胞的基于基因突變的疾病建模。并且如下面進一步 討論的，上述過程還可以用于給治療對建模細胞的影響建模。
[0045] 上述過程可以被結構化為計算機實現方法30,如圖8的流程圖所示。
[0046] 在開始之后，方法30在步驟32中給健康細胞的至少一部分的FCM建模，比如一個 或多個健康細胞信號傳導途徑。在一個實例中，對細胞的所有已知途徑建模，并且此模型可 以表示總計成千上萬或更多蛋白質對蛋白質關系的好幾百蛋白質。在另一個實例中，只對 所選子集的途徑建模，并且整個細胞可以通過幾個模型來建模，其中可以選擇所需的任何 模型。細胞模型在至少一臺計算機（例如，一個服務器或一排服務器）中，例如存儲為表示 蛋白質之間的表達關系的矩陣的數據結構（例如，參見圖2的矩陣20)。步驟32由此可以 包括加載特定細胞模型，接收輸入或選擇細胞模型，或基于輸入或接收的經驗數據來生成 或修改細胞模型的一個或多個。
[0047] 在步驟32的一個實例中，一個或多個細胞模型被存儲在服務器處并在需要時加 載到服務器的有源存儲器中。細胞模型由操作員定期更新作為從醫學出版物獲得的新同行 查閱的數據或其他來源變得可用。
[0048] 接下來，在步驟34中獲得細胞狀態向量。細胞狀態向量可以包括蛋白質表達或抑 制的擾動或蛋白質表達、不表達或抑制的鎖定策略。回想圖7的實例，其中蛋白質C由于基 因突變被保持為連續表達的策略，蛋白質E在開始被應用為模型的正常和健康擾動一次。 細胞狀態向量可以表示由某些蛋白質的異常表達產生或傳播其的疾病，比如特定癌癥。細 胞狀態向量可以表示治療。狀態向量可以從存儲細胞模型的相同服務器的存儲器、從不同 服務器、從連接至服務器的輸入設備、或從被配置成與服務器通信的遠程設備獲得。
[0049] 在一個實例中，疾病狀態向量基于在由輸入組織活檢結果或腫瘤的基因檔案的醫 生或其他醫療保健專家操作的遠程設備處接收的數據或其他指示來生成。疾病狀態矢量然 后可以在服務器處生成，或在遠程設備處生成，然后發送至服務器。
[0050] 在另一個實例中，治療狀態向量基于在由輸入提議治療的醫生或其他醫療保健專 家操作的遠程設備處接收的數據或其他指示來生成。治療狀態矢量然后可以在服務器處生 成，或在遠程設備處生成，然后發送至服務器。
[0051] 在步驟36中，服務器將細胞模型關系矩陣乘以狀態向量。首先，使用在步驟34中 獲得的狀態向量。在后續迭代期間，在閾值化并應用任何執行的策略之后，使用由此產生的 新狀態向量。該乘法可以基于上文討論的原則在服務器中編程（參見圖4和圖5)。
[0052] 在步驟38中，確定描述新細胞狀態的向量。該步驟的結果存儲在存儲器中以便在 識別指示細胞的穩定狀態運作的循環或重復模式。對于復雜細胞模型，將細胞狀態存儲在 非易失性存儲器，比如服務器的硬盤驅動器中，可能是明智的。
[0053] 接下來，在步驟40中，方法確定穩定模式是否存在于細胞狀態。模式識別算法可 以用于識別循環模式（例如，圖6的循環模式）。重復狀態的實例模式識別測試在狀態的范 圍內。通過比較兩個相鄰的細胞狀態可以簡單測試重復模式（參見圖7)。
[0054] 如果尚未檢測到穩定模式，則通過將步驟38中確定的細胞狀態向量乘以細胞模 型矩陣以獲得新細胞狀態向量來重復步驟36。方法30通過步驟36, 38,40在一系列細胞狀 態向量的范圍內迭代，直到實現細胞模型的穩定為止。
[0055] -旦檢測細胞狀態的穩定模式或達到周期極限（作為無限循環的疏忽），方法30 繼續進行以在步驟42中輸出結果。輸出可以包括實際細胞狀態或細胞狀態的模式。另外 地或可選地，結果可以指示細胞狀態或細胞狀態的模式。
[0056] 當在步驟34中使用疾病狀態向量時，輸出是指示由此產生的細胞的病變狀態的 第一輸出。
[0057] 在一個實例中，第一輸出局限于某些形式的癌癥的標記已知的蛋白質。參照先前 數值實例并回想與細胞分裂相關的蛋白質E。如果蛋白質E被表達為與圖6的循環模式一 樣，則第一輸出可以包括指示文本比如"標記蛋白質E正常"。另一方面，如果發現蛋白質E 被連續表達（參見圖7)，則第一輸出可以包括指示文本比如"標記蛋白質E異常"。指示可 以用顏色編碼，紅色指示癌癥標記，黃色指示可能癌癥標記或其他疾病標記，綠色指示健康 標記。可以使用醫療保健專家已經了解的任何形式的指示。
[0058] 為了給治療建模，方法30可以首先使用疾病狀態向量來應用。步驟42中的第一 輸出由此仍然是病變細胞狀態向量。病變細胞狀態向量然后可以被修改以獲得治療狀態向 量，其可以在步驟34中用于方法30的第二應用，以獲得第二輸出，S卩，指示提議治療的療效 的治療細胞狀態向量。即，如果治療細胞狀態向量是健康細胞狀態，則提議治療可以是有效 的。
[0059] 通過應用表示例如藥物、放射治療、免疫治療或激素治療的策略，治療狀態向量可 以從病變細胞狀態向量獲得。例如，如果眾所周知藥物抑制蛋白質A的表達，則基于圖7中 獲得的病變細胞狀態向量（即，〇 1 1 1 1)的治療狀態向量為-1 1 1 1 1，其中每次迭代 都保持抑制（即，-1)蛋白質A。修改病變細胞狀態向量以獲得治療狀態向量可以包括改變 任何蛋白質值并對任何蛋白質值執行策略。提議治療的指示由此可以是要應用于病變細胞 狀態向量的一個或多個蛋白質值或策略。然后，使用方法30將治療狀態向量應用于細胞模 型的結果可以以與上述相同的方式來獲得并提供為步驟42中的第二輸出。
[0060] 通過修改上述病變細胞狀態向量以體現多個治療可以組合治療。基于圖7中獲得 的病變細胞狀態向量（即，〇 1 1 1 1)的組合治療狀態向量的實例為-1 1 -1 1 1，其中抑 制蛋（即，-1)白質A和C要被兩個不同的治療影響并且因此在每次迭代都被鎖定。
[0061] 在迭代過程期間可以開始、停止或組合治療。例如，可以觀察到，初始治療不會產 生所期望的結果，因此通過改變值或應用新策略修改當前細胞狀態向量可以應用額外治 療。在模擬期間的任何時間以相同的方式可以停止治療。參照相同的實例，可以中斷只抑 制蛋白質A的治療，抑制蛋白質C的治療可以通過解鎖事先保持為蛋白質A的策略的值-1 并將蛋白質C鎖定到-1來開始，以便進行后續迭代。
[0062] 在一個實例中，第二輸出局限于某些形式的癌癥的標記已知的蛋白質，如與第一 輸出一樣。在另一個實例中，治療細胞狀態向量與已知的健康細胞狀態相比，并且第二輸出 簡單指示成功或失敗。
[0063] 應該理解，方法30的任何步驟可以進行聚合或進一步分離，并且上文僅僅是一個 實例。
[0064] 圖9示出了實現上述方法30的系統50。
[0065] 數據服務器52,或幾個數據服務器，存儲一個或多個細胞模型54以及程序56以基 于所接收的組織活檢數據或腫瘤檔案或提議治療來生成狀態向量，將狀態向量應用于細胞 模型，確定由此產生的狀態或狀態周期，并生成其輸出。細胞模型54可以是本文其他其他 描述的種類（例如，矩陣20)并且可以存儲在任何合適的數據結構，比如數據庫、陣列或陣 列組、數據文件或類似物中。程序56可以實施本文描述的任何方法。程序56可以以任何 合適的語言，比如C語言族的成員，Visual BasicO等來寫入。程序56可以包括獨立的 可執行程序、子程序、函數、模塊、類別、對象或另一個程序化實體的一個或多個。數據服務 器52是包括用于執行程序56的硬件，比如中央處理器（CPU)、存儲器（例如，RAM/R0M)和 非易失性存儲裝置（例如，硬盤驅動器）。數據服務器52可以是容易商用的種類的計算機。 [0066] 細胞狀態向量可以存儲在數據服務器52中并且可以用唯一 ID，比如患者ID來編 索引。提議治療的指示可以參照患者ID，使得可以檢索合適的病變細胞狀態向量，然后修改 以獲得提議治療向量。
[0067] 一個前端服務器58,或幾個前端服務器，經由網絡60,比如局域網（LAN)、廣域網 (WAN)或互聯網，耦合至數據服務器52。從硬件角度來說，前端服務器58可以類似于數據 服務器52或與此相同。
[0068] 前端服務器存儲輸入模式（schema,架構）62和輸出模式64。輸入模式62被配置 成從遠程設備接收狀態向量，比如疾病狀態向量或治療狀態向量，的數據或指示，并將其提 供至數據服務器52。輸出模式64被配置成對數據服務器52提供的輸出進行格式化以便呈 現在遠程設備上。
[0069] 輸入和輸出模式62,64可以分別用可擴展標記語言（XML)、超文本標記語言 (HTML)、其他結構化定義語言或用任何其他合適的方式來表達。在一個實例中，輸入和輸出 模式62,64包括用HTML和級聯樣式表（CSS)表達的網頁，并且可以包括客戶端可執行代碼 比如JavaScript Π 或Ajax代碼。在另一個實例中，輸入和輸出模式62,64用客戶端側應 用可解釋的XML表達。
[0070] 在另一個實例中，數據服務器52和前端服務器58是在相同的物理服務器上運行 的進程。在又一個實例中，數據服務器52和前端服務器58是在一個或多個物理服務器上 或在本地計算機上運行的相同程序的一部分。
[0071] 遠程設備可以包括筆記本計算機66、智能手機68、臺式計算機70、平板計算機72 和其他類似設備的任何一個。遠程設備66,68, 70, 72和其他類似設備的任何一個都可以被 視為計算機。在該實例中，遠程設備66,68, 70, 72經由網絡80,比如LAN、WAN或互聯網，與 前端服務器58通信。智能手機68也被示為通過無線運營商網絡82通信。遠程設備66， 68, 70包括網頁瀏覽器以與實施輸入和輸出模式62,64的網頁相互作用。另一方面，平板計 算機72包括被配置成在實施輸入和輸出模式62,64的XML或其他代碼上操作的專用客戶 端應用。
[0072] 網絡80的組成可以被選擇為達到世界各地的醫生或其他個體。因此，網絡80可 以包括互聯網，其可以經由萬維網傳遞信息。網絡80可以另外地或可選地包括衛星網絡， 其可以用于服務遠程位置。
[0073] 在其他實例中，設備66,68, 70, 72以不同于上述的方式與前端服務器通信。
[0074] 諸如疾病狀態向量、病變細胞狀態向量、治療狀態向量和治療細胞狀態向量的細 胞狀態向量可以以各種方式被設備66-72和服務器52, 58引用。例如，向量的指示而不是 向量本身可以傳遞、存儲、輸出或接收作為輸入。這些指示可以包括與其他向量的差、表達 為或不被表達為與另一個向量相比的蛋白質的指示、向量的別名（例如，常見治療的名稱） 等。另一方面，可以引用整個向量本身。
[0075] 被配置成在基于XML的輸入和輸出模式62,64上操作的專用客戶端應用可以以任 何編程語言，比如上述語言，使用已知的技術來寫入。
[0076] 圖10示出了輸入界面90的實例。輸入界面90可以根據輸入模式62設置在遠程 設備66,68, 70, 72上。輸入界面90可以由輸入模式62限定并由遠程設備66,68,70, 72解 釋并呈現。
[0077] 輸入界面90或形式包括輸入元件92,在該實例中其是下拉列表控件，以便選擇患 者的活檢結果的一部分。根據上述實例，可以選擇特定基因。
[0078] 諸如下拉列表控件的另一個輸入元件94被設置為對應于輸入元件92。輸入元件 94用于選擇影響所選基因的突變。
[0079] 第三輸入元件（按鈕96)，設置為插入另一對輸入元件92,94以便選擇另一個基因 突變。形式90可以生長以按需要容納多對輸入元件92,94。
[0080] 一旦輸入所有基因突變，可以按壓輸入元件98(提交按鈕）以向前端服務器58提 交活檢結果，前端服務器58將輸入信息傳遞至數據服務器52。諸如按鈕100的另一個輸入 元件可以設置為取消輸入并清除形式或返回先前顯示的界面。
[0081] 前端服務器58可以將所接收的輸入轉換為數據服務器52消耗的格式或可以簡單 將所接收的輸入傳遞至數據服務器52。
[0082] 在執行本文描述的方法之一之后，數據服務器52用第一輸出響應，該前端服務器 58根據輸出模式64通過網絡80提供至請求的遠程設備66,68, 70, 72。圖11示出了可以 由輸出模式64限定并由遠程設備66, 68, 70, 72呈現的輸出界面110。
[0083] 在該實例中包括文本串112的輸出元件指示特定標記基因的細胞模型的結果。文 本串112可以用顏色編碼或用其他方式突出顯示。
[0084] 包括一組三個輸入元件或按鈕114,116,118以允許保存并打印結果，以及觀察結 果的詳情并提議治療。按下按鈕118向服務器58, 52提交請求以提供細胞模型的更詳細狀 態。按下按鈕119使圖12的輸入界面120顯示。
[0085] 圖12示出了輸入界面120的實例。輸入界面120可以根據輸入模式62設置在遠 程設備66,68, 70, 72上。輸入界面120可以由輸入模式62限定并由遠程設備66,68, 70, 72 解釋并呈現。
[0086] 輸入界面120或形式包括輸入元件122,在該實例中其是下拉列表控件，以便選擇 患者的提議治療的一部分。
[0087] 另一個輸入元件（按鈕126)，設置為插入另一對輸入元件122,94以便選擇另一個 提議治療。形式120可以生長以按需要容納許多輸入元件122。
[0088] 一旦輸入所有提議治療，可以按壓輸入元件98 (提交按鈕）以向前端服務器58提 交提議治療，前端服務器58將輸入信息傳遞至數據服務器52。諸如按鈕100的另一個輸入 元件可以設置為取消輸入并清除形式或返回先前顯示的界面。
[0089] 前端服務器58可以將所接收的輸入轉換為數據服務器52消耗的格式或可以簡單 將所接收的輸入傳遞至數據服務器52。
[0090] 在執行本文描述的方法之一之后，數據服務器52用細胞狀態的第二輸出，比如圖 11中所示的，響應。第二輸出可以向醫療保健專家指示治療對模型的影響，其可以包括治療 細胞狀態向量的輸出（或用向量值表示的基因）以便專家評估或簡化解釋陳述，所提議的 治療是否成功。如果提議的治療不成功（例如，不導致由治療細胞狀態向量的重復值的模 式指示的穩定緩解），則通過返回圖12,可以為醫療保健專家提供評估另一個提議治療的 選項。以這種方式，幾個潛在治療選項可以使用模型來評估，而不依靠試驗或錯誤方法，其 潛在證明對患者是致命的。
[0091] 額外特征任選可以設置有系統和方法，提議的治療由此由數據服務器52建議。在 一個實例中，提議治療可以基于已知類型或已知基因檔案的癌癥治療的臨床上公認的最佳 實踐的數據庫來提供。在這種情況下，圖12可以包括某些預選建議的治療選項，其可以由 醫療保健專家在點擊提交按鈕98之前接受或調節。在另一個實例中，服務器52可以基于 患者腫瘤的基因檔案來自動評估幾個提議的治療選項，并提供與每個提議治療選項對應的 第二輸出以便由醫療保健專家進行比較評估。在又一個實例中，第二輸出可以被服務器52 用來迭代修改提議治療選項，基于通過治療使用針對該基因的化療的抵消任何持續的異常 基因表達的需要。以這種方式，潛在治療選項可以由服務器52評估，使得最終輸出包括最 佳建議治療和治療效果的指示。
[0092] 數據服務器52的另一個方面可以結合在實驗室中獲得或從活生生的患者結果中 獲得的體內結果提供腫瘤基因檔案的數據庫。體內結果可以在實驗室中使用從患者腫瘤活 檢中獲得的基因檔案來獲得以創建體內測試的嚙齒類異種移植物。在一個方面，測試的治 療選項可以由FCM模型建議。在其他情況下，醫療文獻中可用的數據可能不足以模型基于 患者基因檔案進行預測。在這種情況下，可以創建異種移植物以從實驗上嘗試提議治療技 術并且可以將此治療的結果上傳到數據庫。以這種方式，數據服務器52不但包含從醫學文 獻中獲得數據，而且還包括基于實際患者的腫瘤活檢獲得的創新數據。數據服務器52內設 置的增強數據可以用于進一步根據預測給定基因檔案的提議治療選項改善FCM模型的結 果。另外，獲得實際患者結果的醫生，一旦患者利用特定治療選項進行治療，就可以為數據 服務器52提供結果以便增大數據庫。該技術可以用于進一步增強來自FCM模型的預測的 精度。數據服務器52的另一個方面是利用模型預測交叉引用體內結果，來自異種移植物還 是患者。為醫生提供進一步驗證和舒適度以基于所獲得的患者基因檔案來提議某個治療技 術，由于建議治療技術的驗證點數量越多，因此治療技術就越可能成功。在全球基礎上按地 理分布的醫生加載患者結果可以通過向某些醫生提供某些訪問權限來促使以根據預定數 據格式遠程擴大數據庫。
[0093] 上述技術的一個好處是可以基于個體的癌癥的基因突變檔案來個性化并優化治 療性干預，由此改善疾病緩解的可能性，同時降低與無效療法相關聯的增加的健康風險。 [0094] 本文描述的技術的另一個用途是通過選擇與諸如已經開發的治療或缺乏實際用 于患者的充分證據的治療的假設治療對應的治療向量來識別研究目標。也可以測試仍然在 進行臨床試驗的治療的潛在療效。
[0095] 現在將參照以下實例進一步描述系統和方法，示出了評估系統和方法在帶有特定 基因檔案的各種癌癥的治療選項時的療效。
[0096] 實魁
[0097] 因為公開的醫學文獻并使用上述方法，構建類似于矩陣20的細胞模型矩陣以模 擬人類細胞，以及引導基因突變的癌癥及其可能的治療對細胞的影響。細胞模型矩陣包括 限定細胞的各種蛋白質和細胞信號傳遞途徑的關系的行和對應列。復合因子也被作為組 合各個因子的方式用于簡化將策略鎖定至多個因子并解釋輸出。因子和關系在其他容易 訪問的公開可用來源之間從包括途徑圖的公開醫學文獻和從KEGG:Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (http://www. genome. jp/keRR/), Cell Signaling Technology (r) (http://www. cellsignal. com/index, isp)可用的信息來識另ll，其通過引用并入本文是。下 面參照用于形成細胞模型矩陣的各個關系來提供這些來源的局部列表。所有這些來源通過 引用并入本文。
[0098] 代表性來源：
[0099] Pathways in Cancer,
[0100] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa05200
[0101] Wnt Signaling Pathway,
[0102] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04310
[0103] JAK-STAT Signaling Pathway,
[0104] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04630
[0105] ERBB Signaling Pathway,
[0106] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04012
[0107] Calcium Signaling Pathway,
[0108] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04020
[0109] MAPK Signaling Pathway,
[0110] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04010
[0111] PPAR Signaling Pathway,
[0112] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa03320
[0113] P53 Signaling Pathway,
[0114] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04115
[0115] TGF-beta Signaling Pathway,
[0116] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04350
[0117] VEGF Signaling Pathway,
[0118] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04370
[0119] mTOR Signaling Pathway,
[0120] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04150
[0121] Cytokine-Cytokine Receptor Signaling,
[0122] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04060
[0123] Apoptosis, http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04210
[0124] Colorectal Cancer Mutations and Signaling,
[0125] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa05210
[0126] Pancreatic Cancer Mutations and Signaling,
[0127] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa05212
[0128] Glioblastoma Mutations and Signaling,
[0129] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05214
[0130] Thyroid Cancer Mutations and Signaling,
[0131] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05216
[0132] Acute Myeloid Leukemia Mutations and Signaling,
[0133] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa05221
[0134] Chronic Myeloid Leukemia Mutations and Signaling,
[0135] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05220
[0136] Basal Cell Cancer Mutations and Signaling,
[0137] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05217
[0138] Hedgehog Signaling Pathway,
[0139] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04340
[0140] Multiple Myeloma Mutations and Signaling,
[0141] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05218
[0142] Melanogenesis，http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa04916
[0143] Renal Cell Cancer Mutations and Signaling,
[0144] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05211
[0145] Bladder Cancer Mutations and Signaling,
[0146] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05219
[0147] Prostate Cancer Mutations and Signaling,
[0148] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05215
[0149] Endometrial Cancer Mutations and Signaling,
[0150] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05213
[0151] Small Cell Lung Cancer Mutations and Signaling,
[0152] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa05222
[0153] Non-Small Cell Lung Cancer Mutations and Signaling,
[0154] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05223
[0155] Insulin Signaling Pathway,
[0156] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa04910
[0157] Phosphatidyl inositol Signaling Pathway,
[0158] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa04070
[0159] PI3K Pathway:A Potential Ovarian Cancer Therapeutic Target ?,
[0160] http://healthinfoispower. wordpress. com/2009/ll/20/pi3k-pathway-a_pote ntial-ovarian-cancer-therapeutic-target/
[0161] The PI3K/Akt/mT0R Pathway as a Target for Cancer Therapy,
[0162] http://blog, genetex. com/cell-signaling-pathway/the-heat-shock~is-〇n/
[0163] EGF Signaling Pathway,http://www. sabiosciences. com/iapp/egf. html
[0164] PI3K/AKT/mT0R pathway,
[0165] http://en. wikipedia. org/wiki/PI3K/AKT pathway
[0166] Cell Signaling,http://en. wikipedia. org/wiki/Cell signaling
[0167] PI3K/Akt Signaling，
[0168] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Akt PKB.html
[0169] Mitogen-Activated Protein Kinase Cascades,
[0170] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/MAPK Cascades, html
[0171] MAPK/Erk in Growth and Differentiation,
[0172] http://www. cellsignal.com/reference/pathway/MAPK ERK Growth.html
[0173] G-Protein-Coupled Receptors Signaling to MAPK/Erk,
[0174] http://www. cellsignal.com/reference/pathway/MAPK G Protein.html
[0175] SAPK/JNK Signaling Cascades,
[0176] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/SAPK .INK, html
[0177] Signaling Pathways Activating p38 MAPK,
[0178] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/MAPK p38.html
[0179] Apoptosis Overview,
[0180] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Apoptosis Overview, html
[0181] Inhibition of Apoptosis,
[0182] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Apoptosis Inhibition, html
[0183] Death Receptor Signaling,
[0184] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Death Receptor.html
[0185] Mitochondrial Control of Apoptosis,
[0186] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Apoptosis Mitochondrial, html
[0187] Autophagy Signaling,
[0188] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Autophagy. html
[0189] PI3K/Akt Binding Partners,
[0190] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/akt binding, html
[0191] PI3K/Akt Substrates,
[0192] http://www.cellsignal.com/reference/pathway/akt substrates, html
[0193] AMPK Signaling,
[0194] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/AMPK.html
[0195] Warburg Effect,
[0196] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/warburg effect, html
[0197] Translational Control: Regulation of eIF2,
[0198] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Translation elF 2. html
[0199] Translational Control: Regulation of eIF4E and p70 S6 Kinase,
[0200] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Translation elF 4. html
[0201] mTOR Signaling，http://www. cellsignal. com/reference/pathway/mTor. html
[0202] Cell Cycle Control:G1/S Checkpoint,
[0203] http://www.cellsignal.com/reference/pathway/Cell Cycle G1S. html
[0204] Cell Cycle Control:G2/M DNA Damage Checkpoint,
[0205] http://www.cellsignal.com/reference/pathway/Cell Cycle G2M DNA. html
[0206] Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family，
[0207] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/.Tak Stat IL 6. html
[0208] NF-κΒ Signaling,
[0209] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/NF kappaB. html
[0210] Toll-like Receptors (TLRs) Pathway,
[0211] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Toll Like, html
[0212] T Cell Receptor Signaling,
[0213] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/T Cell Receptor, html
[0214] B Cell Receptor Signaling,
[0215] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/B Cell Antigen, html
[0216] Wnt/β-Catenin Signaling,
[0217] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/ffnt beta Catenin.html
[0218] Notch Signaling，http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Notch. html
[0219] Hedgehog Signaling In Vertebrates,
[0220] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Hedgehog. html
[0221] TGF-β Signaling,
[0222] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/TGF beta.html
[0223] ESC Pluripotency and Differentiation,
[0224] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/ESC pluripotency.html
[0225] Regulation of Actin Dynamics,
[0226] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Regulation Actin.html
[0227] Regulation of Microtubule Dynamics,
[0228] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Regulation Microtube.html
[0229] Adherens Junction Dynamics,
[0230] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Adherens Junction, html
[0231] Angiogenesis,
[0232] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Angiogenesis.html
[0233] ErbB/HER Signaling,
[0234] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/ErbB HER, html
[0235] Ubiquitin/Proteasome Pathway,
[0236] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Ubiquitin Proteasome.html
[0237] Wnt/beta-catenin Pathway,
[0238] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 5533
[0239] B Cell Antigen Receptor,
[0240] http: //stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 6909
[0241] Cytokinin Signaling Pathway,
[0242] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 9724
[0243] Epidermal Growth Factor Receptor Pathway,
[0244] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 14987
[0245] ERK1/ERK2 MAPK Pathway,
[0246] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 10705
[0247] Estrogen Receptor Pathway,
[0248] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 7006
[0249] Fas Signaling Pathway,
[0250] http: //stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm :CMP 7966
[0251] Fibroblast Growth Factor Receptor Pathway,
[0252] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 15049
[0253] Hedgehog Signaling Pathway,
[0254] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 19889
[0255] Hypoxia-Inducible Factor 1(HIF-1)Pathway,
[0256] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 19178
[0257] IGF-1 Receptor Signaling through beta-Arrestin，
[0258] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 15950
[0259] Insulin Signaling Pathway,
[0260] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 12069
[0261] Integrin Signaling Pathway,
[0262] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 6880
[0263] Interleukin 1 (IL-1) Pathway，
[0264] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 21286
[0265] Interleukin 13 (IL-13) Pathway，
[0266] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 7786
[0267] Interleukin 4 (IL-4) Pathway，
[0268] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 7740
[0269] Jak-STAT Pathway, http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 8301
[0270] JNK MAPK Pathway,
[0271] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 10827
[0272] Mitochondrial Pathway of Apoptosis:Antiapoptotic Bcl-2Family,
[0273] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 17525
[0274] Mitochondrial Pathway of Apoptosis:BH3-〇nly Bcl-2Family,
[0275] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 18017
[0276] Mitochondrial Pathway of Apoptosis:Caspases,
[0277] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 18019
[0278] Mitochondrial Pathway of Apoptosis:Multidomain Bcl-2Family,
[0279] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 18015
[0280] Natural Killer Cell Receptor Signaling Pathway,
[0281] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 13625
[0282] Notch Signaling Pathway,
[0283] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 19043
[0284] p38 MAPK Pathway,
[0285] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 10958
[0286] PAC1 Receptor Pathway,
[0287] http: //stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 8232
[0288] PI3K Class IB Pathway,
[0289] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 19912
[0290] PI3K Pathway，http: //stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm :CMP 6557
[0291] Seven Transmembrane Receptor Signaling Through beta-Arrestin，
[0292] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 15654
[0293] STAT3 Pathway, http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 9229
[0294] T Cell Signal Transduction,
[0295] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 7019
[0296] TGF-beta Signaling in Development,
[0297] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 18196
[0298] Toll-Like Receptor Pathway,
[0299] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 8643
[0300] Transforming Growth Factor (TGF)beta Pathway,
[0301] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 9876
[0302] Tumor Necrosis Factor Pathway,
[0303] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 7107
[0304] Type I Interferon (alpha/beta IFN)Pathway,
[0305] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 8390
[0306] Wnt/Ca2+/cyclic GMP,
[0307] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 12420
[0308] Insulin Receptor Signaling(IRS)，
[0309] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Insulin Receptor, html
[0310] Caspase Cascade,
[0311] http://www. sabiosciences. com/pathway. php ? sn = Caspase Cascade
[0312] 在這些圖中，終止于箭頭的線在矩陣中被指定關系值1 (例如，模擬），而終止于側 線（代替箭頭）的線在矩陣中被指定關系值_1(例如，抑制）。兩個因子之間的反饋關系給 出了兩個分開的互補關系值。其他關系被指定值零。因子，包括復合因子，在編號為608的 細胞模型矩陣中建模，具有369,664(608方形）唯一關系，并如下：
[0313] 可能緩解、PI3K、AKT、AKT2、mTORRaptor、Ras/KRas、C-Raf/Raf-1、MEK1/2、ERK/ MAPK、級聯反應、APOPTOSIS、細胞增生、細胞運動性/迀移/擴散、血管生成、Warberg效應、 自噬、Ca++、cAMP、cGMP、NADPH、37694、2-HG、4EBP1、5HT1、5HT1R、5HT2、5HT2R、5HT4、5HT4R、 5HT5、5HT5R、5HT6、5HT6R、5HT7、5HT7R、A20、AAs、ABIN-2(TNIP-2)、乙酰輔酶 A、酸中毒、腺 苷酸環化酶、脂聯素、脂聯素 R APPL、Age、AIF、Ajuba-LM、ALK/CD30、ALK 激酶、alphaKG、 AML 1、AML 1 基因、AML 1 -ETO、AMPK、雄激素、ANGPT-1、ANGPT-2、AP-1、Apaf -1、APC、AR、ASK 1、 白2、BASC復合物、Bax、連環蛋白、連環蛋白TCF、B細胞R、Bcl-2、Bcl-XL、BCR-ABL、芐氯素、 BECNl、BH3、Bid、Bim、雙極紡錘體的形成、阻斷Diff、BNIP3、b-parvin、B-Raf、BRCAl、BRCAl/ BARD1、BRCA2、C/EBPa、C/EBPa 基因、C3G、Ca++Influx、c-Abl、CAD、鈣調磷酸酶（PP2B)、 隹丐蛋白酶、CaM、CaMK、CaspaselO、Caspasel 2、Caspase2、Caspase3、Caspase6、CaspaseT 7、 Caspase8、Caspase9、小窩蛋白、CBL、CD40、CD40-配體、Cdc25、Cdc37、Cdc42、CDK1、CDK2、中 心體Dup&Func、中心體功能、神經酰胺、c-Fos、分子伴侶、CHK1、CHK2、染色體分辨率、檸檬酸 鹽、c-Jun、c-KIT、CKSl、CLASP、CLIP、c-Myb、c-Myc、Cofilin、Condensinl、C0Pl、C0X2、cPLA2、 CREB、CRK、CRKL、CRMP2、CSNKl、CSNK2、ctlP、Cul3、CyclinAl、CyclinB/Cdc2、CyclinD/CDK4、 CyclinE/CDK2、CyclinG、CytochromeC、CytokineR、胞質分裂、DA、DAB2IP、DAG、DAPK、DAXX、 DCC、DDR1、Deli veryMT to+Ends、糖尿病、糖尿病并發癥、Dighl、Dishevelled、DKK1, 3、 〇1^1、0嫩損傷65、0嫩修復、0嫩-?1(、000(、0010?、多巴胺11?、多巴胺21?、0舊？142?481、鈣黏 蛋白、ECM、eEF2K、Eg5、EGF、EGFR/ErbB 1、eLactate、e 1F4E1、ELK-1、EMT、EndoG、eNOS、EPO、ER 應激、EstrogenR、FADD、FAK、FAN、FANC 復合物、FANCD2、FANCD2/BRCA2、Fas、FasL、脂肪酸、 FGF、FGFR、FLICE、FLIP、FLT3、FLT3LG、F0XC2、F0XM1、F0X01/3、FRG、卷曲蛋白、FUMH、FUSED同 系物、Fyn/Shc、G2M 檢查點、G6P04、GABl、Gab2、GADD45、GADS、GCSFR、基因調控、GH、GHR、GLI、 GLU-4、葡萄糖、葡萄糖轉運蛋白、谷氨酸、谷氨酰胺、Glutaminolysis、谷胱甘肽/GSH、醣酵 解、GMCSFR、GPCR、G 蛋白、顆粒酶 B、Grb2、GSK3、鳥苷酸環化酶、H2AX、HbACl、HBP1、hdm2、 HER2/neu、HGF、HIC1、HIF1/2a、HMGB1、HMG-CoA-Rtase、hMLHl/hMSH2、hMSH3/hMSH6、HOXD10、 HPH、Hrk/DP5、HSP27、HSP90、hTERT、HtrA2、HuR、高血糖癥、高胰島素血癥、缺氧、1-1、IAP、 ICAD、ICAM-1、ICIS、IDH10R2、IDHlor2Mutant、IFN/IL10、IGF-1、IGF-2、IGF-BP3、IGFR、IkB、 IKK、IL2/3、IL-6、IL-8、iLactate、ILK、ING2、iNOS、INS、INSR、胰島素抵抗、整合素 5bl、IP3、 IRAKS、IRE1、IRF3、IRS-1、缺血、異檸檬酸、ITGA/B、Jabl、JAG1、JAG2、JAKs、JNKs、JunD、著 絲粒功能、KITLG、KLF4、KSR、LAT、Lck、瘦素、let-7-0FF、白三烯、UMK、鋰 +、Livin、LKB1、 LL5b、Lyn、Mad:Max、MADD、MagRacGap、蘋果酸鹽、MAPlb、MAP2K6、MAPKKKs、MARK、MARK2、 MCAK、Mcl-l、MCSFR、MCT、mDIA、MDM2、MDM-X、MEl、MEF2、MEKK、MEN、梅嫩、MET、微管動力學、中 央區形成、miR-106A-0FF、miR-106A-0N、miR-10b-0N、miR-15/16、miR-206-0N、miR-20a-0N、 11^1?-21-0隊11^1?-34&-0卩卩、11^1?-372/373、]\〇了卩、線粒體、]\^21、]\?2、]\0?8、]\0^、]^〇(、]^1(1/3、 MNK1/2、MSK1/2、MST1/2、MT 突變、MT 聚合、MT 穩定性、mT0RRictor、Mule、Myc:Max、MYD88、 肌球蛋白、Mytl、NADPH 氧化酶、N-鈣黏著蛋白、Nck、NE Alphal、NE AlphalR、NE Alpha2、NE Alpha2R、NE Beta、NE 86七31?、冊004-1、冊1(2、神經纖維瘤蛋白、嚦-1、即41\嚦-11^-6、嚦-1^、 NICD、NIK、NK-1R、NKX3. 1、NMP-ALK FP、NO、NOTCH、NOTCH 配體、病原、肥胖、Ob-Rb、0CT1、 0N00-、pl30CAS、pl4(ARF)、pl5INK4b、pl6INK4a、pl9(ARF)、p21Cip、p27Kip、p38MAPK、P48、 p53、p53AIP、p53R2、p70S6K、p73、p90RSK、PAK、Par6、Par6/Par3、PARP、裂解 PARP、樁蛋白、 PDCD4、PDE、PDE3B、PDGF、PDGFR、PDH、PDK、PDK1、PentP04Path、PEP、PFK1、PFK2、PGE2、磷脂 酸、PIAS、PIDD、PIGs、Piml/Pim2、PIP2、PIP3、PIP5K、pirh2、PIX、PKA、PKC、PKD、PKM2、PKR、 斑珠蛋白、斑珠蛋白 TCF、PLC、PLD1、PLK、PLZF-RARa、PML-RARa、Posh、PP1、PP2A、PPARa、 PPARb、PPARd、PPARg、PRAS40、P-Rexl、Prog Rec、PSA、PTCH、PTEN、PtglR、PTPlB、PU. 1、PU.1 基因、Puma、P-YCl、PYK2、丙酮酸鹽、Racl、RacGEF、Rad51、RAGE、RAIDD、Ral、RALBPl、Ral⑶S、 Rap、RARa 基因、RARb/RXR、RASSF1A N0REA1A、Rb、RECK、Reddl/2、RelB、視黃酸、Rheb、RhoA、 RhoGAP、RhoGEF、RIP1、RIP2、RKIP、RNR、R0CK1、Rok-alpha、ROS、RRM1/RRM2、S6、SAPK、Sck、 SC02、SESNs、SFRP1、SGK、SHH、SHIP、SHP2、SIRT1、SKIP、Skp2、SLP-76、Slug、Smac/Diablo、 Smad2/3、Smad2/3/Smad4、Smad4、Smad6/7、SMase、SMO、Smurfl/2、Snail、SOCS、Sos、紡錘體 檢驗點、Spredl、SPRY、Src、STATl、STAT3、STAT5、Stathmin、P 物質、生存素、酪氨酸激酶、 TAB1、TACC、TAK1、TAOK、Tau 蛋白、tBid、TCA、T-Cell R、端粒酶、TESK、TGFa、TGFb、TGFbRl、 TGFbR2、氧化硫氧還蛋白、硫氧還蛋白過氧化物酶、還原的硫氧還蛋白、硫氧還蛋白還原酶、 TIE-1、TIE-2、TIGAR、Tiraml、TIRAP/Mal、TLR2/4、TNFa、TNF-R1、TNF-R2、TPPP、TPX2、TRADD、 TRAF2、TRAF3、TRAF6、TRAIL、TRAILR、Trio、TSC2/TSC1、Twist、Ubiq 連接酶、UCP2、UCP2/3、 uDUSP 1、未折疊蛋白 1、Vav 1、Vav2、VCAM-1、VEGF、VEGFR2、VEPTP、VHL、VHR、波形蛋白、VRAP、 Weel、Wipl、Wnt、XBPl、XIAP 和 ZAP70。
[0314] 上文中的復合因子包括可能緩解、級聯反應、APOPTOSIS、細胞增生、細胞運動性/ 遷移/擴散、血管生成、Warberg效應和自噬并也基于公開的文獻進行配置。上述因子的一 部分或全部涉及與細胞生長有關的細胞進程的調節，比如細胞凋亡。當一起采用時，這些細 胞進程的上調或下調的程度指示癌癥緩解的可能性。使用該細胞模型矩陣來執行模擬的實 例在下面參照圖8的方法30來討論。
[0315] 實例1-小細朐肺癌
[0316] 提供了小細胞肺癌的基因突變檔案，其包括以下基因突變Myc、p53、視網膜胚細胞 瘤基因（Rb)和PTEN。建立對應的疾病狀態向量，如方法30的步驟34所述。基因p53, Rb 和PTEN是腫瘤抑制基因，因此將其突變值鎖定到-1以表示壓制/抑制蛋白質及其細胞信 號傳導。基因 Myc是致癌基因，因此將其突變值鎖定到1。疾病狀態向量的所有其他值設為 〇,但不被鎖定為執行策略。
[0317] 接下來，如步驟36-40所述，疾病狀態向量被用作具有細胞模型矩陣的一系列迭 代乘法的起始點。在該實例中，在五次迭代之后，獲得穩定的病變細胞狀態向量，但總共執 行27次迭代以確認模式穩定。
[0318] 步驟42的輸出，如表1中所示，包括穩定的病變細胞狀態向量的指示，其中PI3K、 AKT、mTORRaptor、Ras、C-Raf/Raf-1、MEK1/2 和 ERK/MAPK 全部展示值 1，表明該基因突變 檔案的初始疾病狀態向量產生了持續性的癌變狀態，其中激活PI3K/AKT/mT0R和RAS/Raf/ MEK/ERK途徑。激活這些途徑由服務器58解釋，其確定細胞凋亡的合成值-1，表明有效抑 制細胞凋亡。指示緩解的另一個復合變量的值也為-1，表明在不干預的情況下不存在合理 的緩解可能性。
[0319] 利用AKT抑制劑的初始治療被選擇用于評價，主要由于PTEN突變。通過修改疾病 狀態向量以將AKT值鎖定到小于或等于-0. 5來建立治療狀態向量，如步驟34所述。在該 實例中，-0. 5的值被選擇為表示AKT蛋白質表達/信號傳導的50 %的抑制。疾病狀態向量 的所有其他先前確定的值不針對治療狀態向量進行修改。
[0320] 使用治療狀態向量作為起始點執行具有細胞模型矩陣的一系列迭代乘法，如步驟 36-40所述。在該實例中，在9次迭代之后獲得穩定的治療細胞狀態向量，但總共執行35次 迭代以確認穩定。
[0321] 步驟42的輸出，如表1中所示，包括穩定的治療細胞狀態向量的指示，其中PI3K、 mTORRaptor、Ras、C-Raf/Raf-1、MEK1/2和ERK/MAPK全部展示值-1，表明逆轉癌癥信號傳 導檔案。AKT的值保持-0.5,如初始鎖定的。細胞凋亡的值為1，表明重建細胞凋亡。緩解 的值為1，表明當向展示該基因突變檔案的患者給予AKT抑制劑時，可能存在穩定緩解。因 此，沒有針對該基因檔案評價其他治療選項。
[0322]

【權利要求】
1. 一種給細胞狀態建模的計算機實現方法，所述方法包括： 使用細胞模型基于模糊認知圖來給健康細胞的至少一部分建模，所述細胞模型限定因 子之間的關系，所述細胞模型存儲在至少一臺計算機中； 將疾病狀態向量應用于所述細胞模型，所述疾病狀態向量被配置成表示影響細胞的疾 病； 基于所應用的所述疾病狀態向量來獲得所述細胞模型的病變細胞狀態向量；以及 提供指示所述細胞模型的所述病變細胞狀態向量的第一輸出。
2. 根據權利要求1所述的方法，還包括經由連接至至少一臺計算機的網絡接收所述疾 病狀態向量的指示。
3. 根據權利要求1或2所述的方法，還包括通過連接至所述至少一臺計算機的網絡發 送所述第一輸出。
4. 根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中，所述疾病狀態向量被作為策略通過 一系列迭代應用的狀態向量應用于所述細胞模型以獲得所述病變細胞狀態向量。
5. 根據權利要求4所述的方法，還包括選擇穩定的狀態向量作為所述病變細胞狀態向 量。
6. 根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中，所述疾病狀態向量建立在腫瘤的基 因檔案基礎上。
7. 根據權利要求1至6中任一項所述的方法，其中，所述疾病狀態向量表示細胞的基因 突變。
8. 根據權利要求1至7中任一項所述的方法，其中，所述疾病狀態向量表示癌癥的影 響。
9. 根據權利要求1至8中任一項所述的方法，其中，所述細胞模型包括矩陣，將所述疾 病狀態向量應用于所述細胞模型包括以迭代方式將所述矩陣乘以疾病狀態向量以獲得穩 定的病變細胞狀態向量。
10. 根據權利要求1至9中任一項所述的方法，還包括： 修改所述病變細胞狀態向量以獲得被配置成表示疾病的提議治療的治療狀態向量； 將所述治療狀態向量應用于所述細胞模型； 基于所應用的所述治療狀態向量來獲得所述細胞模型的治療細胞狀態向量；以及 提供指示所述細胞模型的所述治療細胞狀態向量的第二輸出。
11. 根據權利要求10所述的方法，還包括經由連接至所述至少一臺計算機的網絡接收 所述治療狀態向量的指示。
12. 根據權利要求10或11所述的方法，其中，所述第二輸出指示提議治療的療效。
13. 根據權利要求10至12中任一項所述的方法，還包括通過連接至所述至少一臺計算 機的網絡發送所述第二輸出。
14. 根據權利要求10至13中任一項所述的方法，其中，所述治療狀態向量表示針對至 少一個細胞信號傳導流程或途徑的給予藥物、放射治療、免疫治療或激素治療中的一個或 多個。
15. 根據權利要求10至14中任一項所述的方法，其中，所述治療狀態向量被作為策略 通過一系列迭代應用的狀態向暈應用于所述細胞模塑以獲得所述治療細胞狀態向暈。
16. 根據權利要求15所述的方法，還包括選擇穩定的狀態向量作為所述治療細胞狀態 向量。
17. 根據權利要求10至16中任一項所述的方法，其中，所述細胞模型包括矩陣，將所述 治療狀態向量應用于所述細胞模型包括以迭代方式將所述矩陣乘以治療狀態向量以獲得 穩定治療的細胞狀態向量。
18. 根據權利要求1至17中任一項所述的方法，其中，所述細胞模型至少表示細胞信號 傳導途徑。
19. 根據權利要求18所述的方法，其中，所述細胞模型至少部分建立在所述細胞信號 傳導途徑的經驗數據基礎上。
20. 根據權利要求18或19所述的方法，其中，所述疾病狀態向量被配置成表示影響所 述細胞信號傳導途徑的疾病。
21. 根據權利要求1至20中任一項所述的方法，其中，所述第一輸出指示標記基因的狀 態。
22. 根據權利要求1至21中任一項所述的方法，其中，所述細胞模型建立在三價態或五 價態模糊認知圖基礎上。
23. 根據權利要求1至21中任一項所述的方法，其中，所述細胞模型建立在連續態模糊 認知圖基礎上。
24. -種用于給細胞狀態建模的系統，所述系統包括： 連接至網絡并被配置成與多個遠程設備通信的服務器，所述服務器還被配置成： 存儲健康細胞的至少一部分的細胞模型，所述細胞模型建立在模糊認知圖基礎上，所 述細胞模型限定因子之間的關系； 經由網絡從多個遠程設備中的一個遠程設備接收疾病狀態向量的指示； 將所述疾病狀態向量應用于所述細胞模型，所述疾病狀態向量表示影響細胞的疾病； 基于所應用的所述疾病狀態向量來獲得所述細胞模型的病變細胞狀態向量； 經由網絡將指示所述細胞模型的所述病變細胞狀態向量的第一輸出提供給所述遠程 設備； 經由網絡從所述遠程設備接收治療狀態向量的指示； 修改所述病變細胞狀態向量以獲得所述治療狀態向量，所述治療狀態向量表示疾病的 提議治療； 將所述治療狀態向量應用于所述細胞模型； 基于所應用的所述治療狀態向量來獲得所述細胞模型的治療細胞狀態向量；以及 經由網絡將指示所述細胞模型的所述治療細胞狀態向量的第二輸出提供給所述遠程 設備，所述第二輸出指示所述提議治療的療效。
25. 根據權利要求24所述的系統，其中，所述疾病狀態向量的指示建立在腫瘤的基因 檔案基礎上。
26. 根據權利要求24或25所述的系統，其中，所述疾病狀態向量表示細胞的基因突變。
27. 根據權利要求24至26中任一項所述的系統，其中，所述疾病狀態向量表示癌癥的 影響。
28. 根據權利要求24至27中任一項所述的系統，其中，所述疾病狀態向量被作為策 略通過一系列迭代應用的狀態向量應用于所述細胞模型以獲得所述病變細胞狀態向量，其 中，所述病變細胞狀態向量是穩定的狀態向量。
29. 根據權利要求24至28中任一項所述的系統，其中，所述細胞模型包括矩陣，將所述 疾病狀態向量應用于所述細胞模型包括將所述矩陣乘以所述疾病狀態向量。
30. 根據權利要求24至29中任一項所述的系統，其中，所述治療狀態向量的指示表示 針對至少一個細胞信號傳導流程或途徑的給予藥物、放射治療、免疫治療或激素治療中的 一個或多個。
31. 根據權利要求24至30中任一項所述的系統，其中，所述治療狀態向量被作為策 略通過一系列迭代應用的狀態向量應用于所述細胞模型以獲得所述治療細胞狀態向量，其 中，所述治療細胞狀態向量是穩定的狀態向量。
32. 根據權利要求24至31中任一項所述的系統，其中，所述細胞模型包括矩陣，將所述 治療狀態向量應用于所述細胞模型包括將所述矩陣乘以所述治療狀態向量。
33. 根據權利要求24至32中任一項所述的系統，其中，所述細胞模型至少表示細胞信 號傳導途徑。
34. 根據權利要求33所述的系統，其中，所述細胞模型至少部分建立在所述細胞信號 傳導途徑的經驗數據基礎上。
35. 根據權利要求33或34所述的系統，其中，所述疾病狀態向量被配置成表示影響所 述細胞信號傳導途徑的疾病。
36. 根據權利要求24至35中任一項所述的系統，其中，所述第一輸出指示標記基因的 狀態。
37. 根據權利要求24至36中任一項所述的系統，其中，所述細胞模型建立在三價態或 五價態1旲糊認知圖基礎上。
38. 根據權利要求24至36中任一項所述的系統，其中，所述細胞模型建立在連續態模 糊認知圖基礎上。
39. -種評價疾病的提議治療的方法，所述方法包括： 在輸入界面接收疾病的指不； 利用細胞模型使用疾病的指示來獲得所述細胞模型的病變狀態，所述細胞模型至少表 示細胞信號傳導途徑； 在輸出界面輸出所述病變狀態的指示； 在所述輸入界面接收所述提議治療的指示； 利用所述細胞模型使用所述提議治療的指示來獲得所述細胞模型的新狀態；以及 在所述輸出界面輸出所述新狀態的指示。
40. 根據權利要求39所述的方法，還包括經由網絡向至少一臺計算機發送疾病的指 示，所述至少一臺計算機修改所述細胞模型以獲得所述病變狀態。
41. 根據權利要求40所述的方法，還包括經由網絡向至少一臺計算機發送治療的指 示，所述至少一臺計算機修改所述細胞模型以獲得所述新狀態。
42. 根據權利要求41所述的方法，還包括經由網絡從所述至少一臺計算機接收所述新 狀態的指示。
43. 根據權利要求39至42中任一項所述的方法，還包括通過參考所述新狀態的指示為 患有疾病的患者開具提議治療藥方。
44. 根據權利要求39至42中任一項所述的方法，還包括通過參考所述新狀態的指示治 療患有疾病的患者。
45. 根據權利要求39至42中任一項所述的方法，還包括通過參考所述新狀態的指示選 擇研究目標。
46. 根據權利要求39至45中任一項所述的方法，其中，所述疾病的指示建立在腫瘤的 基因檔案基礎上。
47. 根據權利要求39至46中任一項所述的方法，還包括： 在所述輸入界面接收另一個提議治療的指示； 利用細胞模型使用所述另一個提議治療的指示來獲得所述細胞模型的另一個新狀 態； 在所述輸出界面輸出所述另一個新狀態的指示。
48. 根據權利要求39至47中任一項所述的方法，其中，所述細胞模型建立在模糊認知 圖基礎上，所述細胞模型限定因子之間的關系。
49. 一種電子設備，配置有輸入界面和輸出界面以執行權利要求39至48中任一項所述 的任一方法。
50. 根據權利要求49所述的設備，包括計算機。
51. 根據權利要求50所述的設備，其中，計算機包括智能手機、平板計算機、筆記本計 算機或臺式計算機。
52. -種系統，配置有輸入界面和輸出界面以執行權利要求39至48中任一項所述的任 一方法。
53. 根據權利要求52所述的系統，包括經由網絡連接的服務器和遠程計算機。
54. 根據權利要求53所述的系統，其中，計算機包括智能手機、平板計算機、筆記本計 算機或臺式計算機。
【文檔編號】C12Q1/00GK104160400SQ201280069883
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2012年12月14日 優先權日:2011年12月16日
【發明者】韋恩·R·丹特 申請人:克里帝奧成果技術公司