樣品制備裝置制造方法
【專利摘要】一種優選用于無菌測試的樣品制備裝置包括歧管(21)，其包括用于過濾單元(1)的一個或更多個容置部(22)，優選介質容器/小瓶的一個或更多個附加容置部，以及至少一個入口端口(24)和/或至少一個出口端口(25)。(多個)容置部分別設有一個或更多個連接器，其用于在過濾單元和介質容器/小瓶插入到相應的容置部中時建立與過濾單元和介質容器/小瓶的匹配端口的流體連接。連接器經由限定在歧管中的通道與(多個)入口端口和(多個)出口端口流體連通，以允許穿過歧管的期望的流體傳遞。過濾單元(1)包括限定膜片支承件的底座部分、用于與底座部分一起限定膜片室且將膜片室與環境密封的可除去的蓋，以及在膜片設在膜片支承件上時能夠分別從過濾單元的外側接近且在膜片上游和下游的位置處與膜片室連通的至少一個入口端口和至少一個出口端口。(多個)入口端口和(多個)出口端口分別設有密封機構，其形成為以便在與外部容置部上的匹配連接器，優選樣品制備裝置的歧管的連接器連接時開啟，并且以便能夠在斷開時自動地再密封。
【專利說明】樣品制備裝置

【技術領域】
[0001]本發明涉及一種用于樣品制備裝置的過濾單元和樣品制備裝置，兩者優選用于無菌或生物負載測試。

【背景技術】
[0002]118-^-4036698中描述了一種用于溶液如抗生素溶液的無菌測試以確定微生物的存在的以前的方法及設備。設備包括形成為透明材料的圓筒的罐，其設有在一端處的兩個端口，并且均設有可除去的密封帽。端口中的一個包括由支承部件支承的疏水微孔過濾器。也設有可除去的密封帽的第三端口位于其中的底座部件閉合罐的相對端。在使用該設備的無菌測試的方法中，待測試的溶液流過具有微孔膜片過濾器的圓筒，該微孔膜片過濾器從溶液濾出微生物，并且將它們集中在微孔過濾器上。此后，圓筒以無菌溶液清洗，隨后以適合的生長培養介質來填充圓筒，其中在該步驟期間，過濾器經由排出口排出，該排出口具有疏水過濾器以防止細菌進入。在待測試的原溶液中的微生物的存在通過在適合的溫度下的適合培育時段之后目視觀察生長溶液的渾濁度來確定。在將測試一種以上的微生物的情況下，測試溶液的等分部分流入相同的塑料圓筒中。圓筒旨在為一次性的，其足夠經濟地構建成在每次測試之后丟棄。
[0003]該設備和相關聯的方法具有的缺點在于，系統的設置相對復雜，因為其需要經由多個管路節段的許多構件(容器、泵、閥等)的外部單獨連接。此外，由于各種手動設置步驟，故處理錯誤的風險高，并且手動工作的部分和因此勞動力成本相當大。如果系統的所有元件都必須在使用之后棄置，則廢物的體積和質量高，這在生態和經濟考慮下日益成問題。該系統不可自動化，并且呈罐形式的設備龐大并且手持不現實，尤其是在培育和隨后識別期間。
[0004]以上方面中的一些的另外的解決方案是本領域中已知的，并且這些系統都未實現令人滿意的水平的效率和自動化。


【發明內容】

[0005]本發明的目的在于提供一種用于樣品制備裝置的進一步改進的過濾單元和優選用于無菌或生物負載測試的樣品制備裝置。
[0006]因此，本發明提供了一種優選用于無菌測試的如權利要求1中限定的過濾單元、如權利要求10中限定的樣品制備裝置，以及如權利要求17中限定的樣品制備系統。過濾單元和樣品制備裝置的優選實施例在從屬權利要求中限定。
[0007]本發明具體提供了一種用于樣品制備裝置的過濾單元，其包括限定膜片支承件的底座部分、用于與底座部分一起限定膜片室且將膜片室與環境密封的可除去的蓋，以及在膜片設在膜片支承件上時能夠分別從過濾單元的外側接近且在膜片上游和下游的位置處與膜片室連通的至少一個入口端口和至少一個出口端口。膜片在分送單元時可為過濾單元的一部分，或可隨后添加。(多個)入口端口和(多個)出口端口分別設有密封機構，其形成為以便在與外部容置部上的匹配連接器連接時開啟，并且以便能夠在斷開時自動地再密封。
[0008]密封機構設在入口端口和出口端口處便于過濾單元的處理，因為一旦單元從其容置部除去，則端口自動地閉合。此外，這使在樣品制備系統中提供一定數量的單獨的外部夾具、閥和密封蓋為多余的，因為這些功能大部分已經集成在過濾單元中。此外，過濾器中樣品污染并且因此假陽性檢測結果的風險顯著地降低，因為密封機構已經在單元斷開時自動地將內部容積與大氣閉合和密封，并且因此避免了外部污染的風險。
[0009]密封機構的優選實施例呈具有預先形成的開口的隔膜的形式，其適于由過濾器單元將插入和收納到其中的容置部的一側上的針狀連接器刺穿，并且在連接器被取回時由于材料的回彈性而自動地密封開口。膜片支承件包括排放通道布置，優選呈螺旋或迷宮或曲徑的形式，或腔上的多孔支承件，優選燒結支承件，其中端口中的至少一個與排放通道布置或腔的容積連通。這些結構提供了一致的生長概率，因為通過端口供應的營養物能夠接近整個或至少相當大的膜片表面，以使整個排放表面可充滿培養介質，而沒有氣泡存在，并且它們由于在其整個表面區域上的膜片的均勻和直接的支承而避免或至少顯著地限制了操作期間的膜片變形，以及局部應力和因此潛在損壞。在提供與多孔支承件組合的腔的情況下適于保持在膜片下方的增大量的介質在過濾單元的培育期間減小了脫水的潛在效果，并且通過支承件的多孔性而允許連續細菌給送。具有腔上的多孔支承件的過濾單元優選包括在多孔支承件下方與腔連通的入口端口和出口端口，其中當過濾單元處于其中多孔支承件處于大致水平定向的直立姿勢時，至腔的出口端口的開口定位成接近多孔支承件，并且在至腔的入口端口的開口豎直上方。這確保了可避免捕集在膜片下方的任何氣泡。
[0010]作為優選，蓋對于檢測器件至少部分地，優選完全透明，以允許通過蓋的膜片支承件上的膜片的光學和/或物理檢查。因此，可見的細菌生長檢測(即，菌落計算)可在膜片的表面處直接且快速地執行(通過人眼或光學系統和圖像/圖案檢測)，而無需開啟過濾裝置和破壞無菌。同時，開啟蓋的可能性允許容易接近膜片用于進一步識別。
[0011]在優選實施例中，底座部分包括又一個腔或通道，其布置成使得其可有選擇地與膜片室連通，優選通過將蓋與底座部分部分地斷開，同時膜片室保持與環境密封。該又一個腔因此可包含附加的物質，其應當通過完全開啟過濾單元并且使膜片暴露于大氣來有選擇地與膜片室中的大氣連通，而不破壞無菌，即，其中，特定環境條件應當產生用于過濾器上的微生物生長。該實施例對于需要厭氧環境的微生物特別有用，并且在該情況下，又一個腔由氣體可滲透的膜片密封，以僅允許氣體交換，并且/或者預先填充有厭氧發生器粉末。在樣品制備步驟期間，又一個腔和將其閉合的氣體可滲透的膜片由蓋完全閉合，并且與膜片室的連通受阻，例如，通過在蓋處提供單獨的不透流體的密封件。僅在將過濾單元傳遞到培育器中之前，蓋略微開啟，即，通過將其旋開有限的角范圍。因此，間隙在氣體可滲透膜片與膜片室之間產生，這允許了存在于膜片室中的氧與又一個室中的反應性發生器粉末之間通過氣體可滲透膜片的反應的開始，同時蓋仍防止從外部的任何污染。
[0012]對于在培育期間過濾單元將置于厭氧罐中的情況，底座部分可具有校準的排出口，其布置成使得其可有選擇地與膜片室連通，再次優選通過如上文所述地將蓋與底座部分部分地斷開，允許了膜片室與外部環境之間的控制空氣交換。校準的排出口還可由如上文所述的氣體可滲透膜片密封，該氣體可滲透膜片與用于厭氧發生器粉末的又一個腔連接以避免污染風險。
[0013]在過濾單元中，端口布置在底座部分的底部處，并且由凸出超過端口的周向套環包繞。蓋提供成閉合底座部分的頂部。底部處的端口和頂部處的蓋的布置允許通過蓋的膜片的無阻可見性，并且在蓋除去時容易除去膜片室中的膜片和接近膜片室中的膜片。底部處的所有端口的布置和端口由凸出的套環包繞的事實保護了端口和密封機構免于損壞和意外開啟，尤其是在其密封機構一旦開啟(即，通過刺穿)和在從容置部除去過濾單元之后的處理期間再密封(即，用于培育器中堆疊或目視檢查)之后。
[0014]過濾單元優選形成有蓋和/或底座處的接合特征，使得多個過濾單元可一個堆疊在另一個頂部上，即，在培育器中，并且防止側向移動。該特征還允許過濾單元的自動機械處理期間(即，目視檢查期間)的位置固定和定向。
[0015]本發明還具體提供一種優選用于無菌測試的樣品制備裝置，其包括歧管，該歧管包括用于過濾單元的一個或更多個容置部，優選如本申請中公開的本發明的那些，以及至少一個入口端口和/或出口端口。(多個)容置部分別設有至少兩個連接器，其用于在過濾單元插入到相應的容置部中時建立與過濾單元的匹配端口的流體連接。連接器通過限定在歧管中的通道與這些(多個)入口端口和(多個)出口端口流體連通，以允許穿過歧管的期望的流體傳遞。
[0016]容置部與連接器和歧管中的內部連通通道的集成減少了設置樣本制備系統所需的元件的數量，并且因此顯著地加速了無菌測試過程，并且減少了由于集成而引起的廢物量。這還提高了樣品制備的可靠性，因為其減少了步驟的數量，并且因此減少了在操作者一側上設置系統和執行本申請中在下文進一步描述的各種步驟的可能錯誤，并且其減少了可潛在地削弱系統的無菌的事件的數量。作為優選，樣品制備裝置的歧管還集成地包括用于介質和/或試劑的容器/小瓶的一個或更多個容置部，其中用于此類容器/小瓶的(多個)容置部分別設有至少一個連接器，其用于在容器/小瓶插入到相應的(多個)容置部中時建立與容器/小瓶的匹配端口的流體連接。(多個)連接器經由限定在歧管中的通道與用于(多個)過濾單元的容置部的連接器流體連通，以允許穿過歧管的期望的流體傳遞。該方面甚至進一步提高了集成的水平，并且減少了用于執行無菌測試程序的步驟的數量，并且因此減小了廢物的體積和質量。
[0017]樣品制備裝置可包括經由分流通道與用于過濾單元的多個容置部的第一連接器流體連通的、具有優選用于與外部管路連接的連接器的公共入口端口，以及經由分流通道與用于過濾單元的多個容置部的第二連接器流體連通的、具有優選用于與外部管路連接的連接器的至少一個出口端口。利用該結構，各種溶液的等分部分可同時地引導穿過多個過濾單元，這顯著地加速了測試過程，并且保證了避免可影響測試結果的可比較性的處理中的差異。
[0018]樣品制備裝置優選包括至少一個無菌排氣過濾器，其集成到歧管中并且與歧管中的通道中的至少一個連通，并且/或者樣品制備裝置可包括一個或更多個可變形或可作用的(多個)區，其集成到歧管中以允許從外側有選擇地觸動。這些可變形或可作用的(多個)區可實施為(多個)閥區段，該(多個)閥區段允許通過外部促動來有選擇地開啟/閉合穿過歧管中的相應通道的連通，或者可實施為泵來生成相應通道中的液體傳遞。后一實施例將泵送系統的一部分集成到樣品制備裝置中，即，蠕動型泵送系統的部分。類似于以上方面，這些特征提高了與減少廢物量和提高過程可靠性和效率的益處的集成水平。
[0019]為了與具有預先形成的開口和自動再密封性質的本發明的過濾單元的密封機構匹配，容置部的連接器呈中空針的形式，以允許穿透過濾單元或介質容器丨小瓶的匹配端口的這些密封機構。
[0020]歧管優選由模制底座制成，優選適合的塑料材料，以支持裝置的可丟棄性，在該模制底座中，(多個)容置部、通道、連接器、(多個)排出口和/或可變形或可作用的(多個)區集成地形成，并且其中通道至少部分地形成為開啟的凹口，其通過與底座密封地連接的底板、罩或膜對環境閉合并且與彼此密封。由于底座和底板形成為密封地組合的單獨的部分，故具有通道的底座的結構可簡化，并且制造成本可尤其由于模具的復雜性降低而降低。此外，如果不同的材料用于裝置的某些元件或部分，則裝置可更容易地分開，并且分成便于使用之后的材料再循環的這些材料和元件。上述樣品制造裝置和過濾單元的優點可組合在優選用于無菌測試的樣品制備系統中，其包括適于與彼此相配且在功能上協作的兩個實體。整個系統可在預先滅菌的條件下在包裝中分送。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0021]這些及其它的方面將從連同附圖的下文描述的優選實施例的描述中變得顯而易見。在該附圖中:
圖1為根據本發明的實施例的過濾單元的局部斷面透視圖；
圖2為從不同方向且除去蓋的圖1的實施例的另一個局部斷面透視圖；
圖3為本發明的過濾單元的備選實施例的局部斷面透視圖；
圖4為以分解表示的圖1的實施例的局部斷面透視圖；
圖如和56示出了在兩個位置的圖1的過濾單元的實施例的蓋與底座之間的接合情形的局部細節；
圖6示出了處于倒轉堆疊狀態且在局部斷面正視圖中的圖1的實施例；
圖7為本發明的樣本制備裝置的分解透視圖，其中過濾單元處于分離狀態；
圖8為具有還未與連接器完全接合的介質容器和過濾單元的樣品制備裝置的局部斷面透視圖；
圖9為類似于圖8的視圖，而其中介質容器和過濾單元與連接器完全接合；
圖10為包括集成到樣品制備裝置的歧管中的介質容器和排氣過濾器的樣品制備裝置的細節的局部斷面圖；
圖11為從樣品制備裝置的底部看的透視圖，其中除去了底板來示出限定在歧管中的通道的細節；
圖12為類似于圖11的視圖，其中附接了底板；
圖13八-13(}以圖示示出了使用本發明的過濾單元的無菌測試程序的典型步驟。

【具體實施方式】
[0022]根據本發明的第一實施例的樣品制備裝置的過濾單元在圖1、2、4、5^1、513和6中示出。過濾單元包括底座部分2，其限定用于支承膜片8的膜支承件9。膜片8可集成到過濾單元中來出售，或可隨后置于支承件上。出于該目的，過濾單元包括可除去的蓋3，其與底座部分2 —起限定膜片室12，并且在蓋3例如借助于螺紋連接13附接于底座部分2時使室12與環境密封。備選連接如卡口類型的連接或摩擦類型的連接是可能的。
[0023]為了將膜片室12與環境可靠地密封，例如，如圖4和53和56中所示，具有外周密封唇部1如的密封件或墊圈19設在蓋3處。外周密封唇部193大小確定并且布置成使得其允許蓋3與底座部分2部分斷開，同時膜片室12相對于環境的密封狀態被保持。如果底座部分包括又一個腔14或通道，則該方面特別有用，又一個腔14或通道例如可布置在如圖1到5中所示的底座部分的較厚的外周邊沿中，并且其可保持厭氧發生器粉末16，或提供與小瓶或外部氣體發生器的連通和厭氧交換。如圖53和56中指出的，通過使蓋與底座部分部分地分開，又一個腔14或通道因此可有選擇地與膜片室12連通。又一個腔可通過氣體可滲透的膜片15密封在其頂部開口處，以便將粉末16保持在腔中，并且允許氣體穿過膜片在又一個腔14與膜片室12之間連通，穿過密封件19附近的間隙，其在蓋與底座部分上的其密封座部分地分開時產生(見圖紐)。如果提供蓋與底座部分之間的螺紋連接13，則可獲得此類部分開啟，其中蓋略微旋開一定角范圍(例如，30° ).可置于又一個腔中的厭氧發生器粉末16例如可為來自6忖96124的〃6611 13￡1? 51的61~〃。穿過用于氣體交換的間隙的通路由圖56中的箭頭表示。腔14與室12之間的連接可在培育步驟期間建立，然而具有厭氧發生器粉末的又一個腔在如圖53中所示的過濾步驟期間與膜片室完全密封。
[0024]在圖1和2中所示的過濾單元的實施例中，膜片支承件9包括排放結構，其具有肋條圖案或凸形凸起，限定大致在支承件的整個表面上分布的排放通道。這些通道可形成為類似于螺旋，或以本領域中在原理上已知的任何其它迷宮或曲徑設計來形成。該方面提供了以下效果:經由膜片上游的入口端口 6或經由膜片下游的又一個入口 4引入膜片室中的液體介質在置于支承件上的膜片下方均勻地分布或收集，并且朝支承件的中心中的出口端口 5引導。在圖3中所示的備選實施例中，膜片的支承件可作為備選由多孔支承板10(即，呈燒結支承件形式)形成，并且用于介質或著色劑的較大的腔11位于多孔支承板10正下方。腔11的較大容積可保持較大量的介質，如果培育期間脫水的潛在效果將減小并且將允許通過多孔支承板的燒結的多孔性而連續給送細菌，則這可為有益的。多孔支承板下方的該較大介質腔可形成有中心高度，優選如圖3中所示呈略微圓錐形形式，以使到腔中的出口 5的開口位于高于到腔中的入口 4的開口的位置處，入口 4位于周緣處，以使出口端口的開口有效定位成更接近多孔支承件，并且在過濾單元處于操作姿勢時在入口端口的開口豎直上方，其中多孔支承件處于大致水平的定向。該設計提供了氣泡在介質傳遞期間強制消除的效果。
[0025]如圖2或圖4中所示，膜片室12可具有外周壁18，其為圓錐形，并且從外周朝更中心的膜片支承件傾斜。壁表面還可設有疏水性質，以免過濾之后的上室中的任何剩余的微滴(這將結合隨后的無菌測試中的過濾單元的使用來描述)。
[0026]如實施例中所示的過濾單元1的蓋3完全由對檢測器件透明的材料制成，以允許例如在無菌測試過程的隨后所述的讀取步驟期間置于膜片支承件上的膜片的光學和/或物理檢查。讀取可通過肉眼或通過類似相機的光學檢測系統和數字圖像分析來執行。不要求的是，整個蓋由透明材料制成，但有用的是，蓋至少部分透明，至少在與膜片支承件相對的頂部部分處，即，通過提供在另外不透明的蓋材料中的透明窗口。
[0027]蓋的形式使得與膜片支承件相對的透明部分與支承件上的膜片之間的距離最小化。蓋或蓋中的窗口的透明度選定成使得其允許以優選-45°到+45°之間的角的光學檢測。蓋或窗口材料和可選的表面處理選定成避免任何檢測信號擾動(例如，固定低材料熒光、低發光、非常高的透明度、沒有由溫度變化引起的霧形成、沒有衍射效果例如，光學表面可利用防霧處理改變或涂覆，以在過濾單元從一個培育溫度區域移動至一個不同的讀取溫度區域時避免霧形成。
[0028]此外，過濾單元的底座部分2設有至少一個入口端口 4或6和至少一個出口端口5。入口端口和出口端口可有選擇地取決于待執行的過程步驟來提供和使用。如圖1和3中所示，入口端口 4和出口端口 5通向膜片8的下方或下游的膜片室的容積，即，至排放通道布置9的螺旋或迷宮通道的容積，或多孔支承板10下方的腔11。
[0029]入口端口和出口端口 4，5和6中的各個設有密封機構7，其具有允許其在與外部容置部上的匹配連接器(隨后描述)連接時開啟，并且以便能夠在從連接器斷開時自動地再密封的結構。此類密封機構的典型結構為具有預先形成的開口的隔膜，其適于由針狀連接器刺穿，并且一旦取回連接器，則進一步適于由于其回彈性而自動地閉合開口。密封機構因此可由橡膠狀材料形成，該橡膠狀材料可在模制之后插入到相應入口和出口端口的外端中，或者可在模制過程期間插入模制到對應的凹口中。針對密封機構的密封元件選擇的材料典型地不同于用于形成底座部分的塑料材料。本領域中已知的類似閥元件的其它密封機構，假如它們在入口/出口端口與相應的連接器斷開時滿足有選擇開啟和自動密封的功能，則也可使用。入口端口和出口端口的數量不限于一個，并且端口可置于膜片支承件下方的任何位置，以最大化流動方面的性能和效率。
[0030]入口端口和出口端口所有都布置在底座部分2的底部處，并且由凸出超過端口的下端的周向套環17包繞。周向套環17用于保護端口和尤其密封機構以免意外開啟，尤其是在密封機構一旦開啟并且在過濾單元與連接器斷開用于進一步處理時再密封之后。套環的另一個效果在于將過濾單元的插入引導到樣品制備裝置的相應的容置部中，例如，如在隨后描述的圖8和9中所示。外周套環17可由圍繞底座部分的外周定位的一定數量的間斷的凸起(假如它們滿足以上功能)替換。環形密封件(未示出)可提供成確保套環與相應的容置部之間的流體不透性。
[0031]如圖6中所示，過濾單元形成有接合特征20，例如，呈連續的外周凸起或邊沿的形式，或呈圍繞蓋的圓周分布的多個凸起的形式，并且布置使得相同類型的多個過濾單元可一個堆疊在另一個頂部上，并且防止側向移動。作為優選，外周套環17或底座部分的底側處的間斷的凸起與蓋的頂側處的接合特征20協作，以使多個過濾單元可以以規則姿勢或如圖6中所示的顛倒地堆疊。圖4中示出了實施例，其中用作接合特征的多個凸起圍繞蓋的上部的周緣提供并且均勻地分布。
[0032]用于置于膜片支承件9或10上的膜(8)的材料對于過濾單元不是特征關鍵的，并且可根據預期的測試目的來選擇。微多孔膜片經常用于為本發明的最優選的應用領域的無菌和生物負載測試。
[0033]本發明還關于樣品制備裝置，其設計成與前文所述的本發明的過濾單元協作。此類樣品制備裝置的實例在圖7到12中示出，并且其細節在下文描述。
[0034]在最普通的布局中，樣品制備裝置包括歧管21，其包括用于過濾單元1的一個或更多個容置部22，以及至少一個入口端口 24和/或至少一個出口端口 25(見圖7)。容置部分別設有至少兩個連接器27，其用于在過濾單元插入到相應的容置部中時建立與過濾單元的匹配端口的流體連接。容置部22的連接器27優選為呈中空針的形式，其允許過濾單元的端口的密封機構的穿透，并且一旦建立連接，則提供了與端口的流體連通。只要實現與端口的密封機構的可釋放連接和在斷開之后這些密封機構的自動再密封，則連接器27的形狀就此而言不是關鍵的。典型的實例為中空針，其具有尖頭或圓形的末梢，該末梢放置成刺穿呈隔膜、密封元件或墊圈形式的密封機構中的預先形成的開口。只要建立連接，則密封機構的回彈性圍繞針的圓周密封，并且回彈性選擇成使得在針從密封機構取回時，開口閉合。容置部中的連接器的數量和位置因此選擇成匹配旨在與樣品制備裝置一起使用的過濾單元的端口的位置和數量。
[0035]容置部22還形成有呈外周壁形式的接合特征，例如，其與過濾單元的外周套環17協作，以引導過濾單元從容置部的插入和斷開。其還可設有在插入過程期間強迫正確對準的特征，即，呈本領域中已知的鍵或其它器件的形式，其機械地防止過濾單元沿不正確的定向插入，以及除過濾單元的環形密封件之外或作為其替代的如上提到的環形密封件(未示出)，以確保套環與容置部之間的流體不透性。
[0036]歧管21的容置部22的連接器27通過形成在歧管中的各種通道與入口端口 24和出口端口 24流體連通，以允許穿過歧管的期望的流體傳遞。在又一個優選改型中，歧管還可包括用于介質和/或試劑的容器/小瓶的一個或更多個另外的容置部23，并且這些容置部23設有至少一個連接器，用于在介質/試劑容器/小瓶插入到如上文關于過濾單元所述的相應容置部23中時建立與介質/試劑容器/小瓶的匹配端口的流體連接。因此，這些容置部23的連接器27可形成為類似于過濾單元的那些，但還可取決于密封機構和待收納在容置部中的容器/小瓶的連接配對部分來不同地形成。容置部23同樣可形成為以便在插入過程期間引導和保持容器/小瓶，并且因此可適于匹配相應的容器類型和形式，并且它們可設有環形密封件。這里，機器器件又可提供成防止不正確的容器插入或正確容器沿錯誤定向插入。用于介質容器/小瓶的容置部23的連接器27還通過限定在歧管中的通道與過濾單元的容置部的連接器流體連通，以允許期望的流體傳遞穿過歧管和容器/小瓶與過濾單元之間。如圖10中所示，歧管21可以可選地包括集成的排氣過濾器10，其與歧管的通道31(1連通，以允許排出容器/小瓶中的介質或其它液體，以便允許連續的介質傳遞(見圖11)。
[0037]歧管的入口端口 24和出口端口 25可設有針或一次性的連接器，例如，呈魯爾連接器或更尖端的快速連接器的形式，其具有或沒有在斷開位置切斷路徑且避免廢物溢出的閥。它們還可設有分離聯接部(未示出)。
[0038]在優選實施例中，如圖7和11和12中所示的樣品制備裝置具有公共入口端口 24，其具有優選用于與外部管路可釋放地連接的連接器，經由分流通道3匕與過濾單元1的一對容置部22的第一連接器流體連通，并且具有公共出口端口 25，其具有再次優選用于與外部管路連接的可釋放的連接器，經由分流通道316與過濾單元1的容置部22的第二連接器27流體連通。提供此類分流通道允許了相應溶液的等分部分流入歧管中或從歧管流至排放口。至少對于出口端口，可使用單獨的出口端口來替代公共出口端口。通道可在截面、長度和粗糙度上設計成優化流體的相等分流。
[0039]歧管還包括通道31(3，其將介質容器丨小瓶的容置部23的連接器27與過濾單元1的相應容置部22的又一個連接器連接。
[0040]這些通道31。均設有閥區段32，優選呈形成夾閥的可變形或可作用的區形式，閥區段32集成到歧管中，以允許通過外部促動來有選擇地開啟/閉合歧管中的這些通道。如圖12中所示，機械促動器可經由底板33中的窗口從歧管的底部接近閥區段。這些可變形或可作用的區還可形成和用作泵送系統，即，蠕動類型的泵送系統，以在通道中生成液體傳遞。
[0041]在備選布置中，用于入口端口和/或出口端口的分流通道可在歧管中省略，并且實施在外部管路中。在該情況下，歧管具有一對入口端口和出口端口。該改型的優點在于，容液可使用單獨的外部泵或泵壓頭來以不同的速率獨立地供應到相應過濾單元中或從相應過濾單元供應。
[0042]歧管由模制底座制成，容置部、通道、連接器、排出口和/或閥區段集成地形成在該模制底座中，并且其中通道至少部分地形成為開啟的凹口，其通過與底座密封地連接的單獨的底板、罩或膜33對環境閉合并且與彼此密封。圖11示出了沒有底板的底座，然而圖12示出了具有在底座中的底板的歧管。歧管和過濾單元可由選定成使得這些構件可在使用之后棄置的任何材料形成。材料的選定因此不是關鍵的，只要材料適合于該目的，并且可經得起旨在處理和滅菌的化學溶液，只要它們允許模制或形成期望的形狀，并且只要它們允許在預期時設置或再循環。
[0043]為了提供最高的無菌和效率，上文所述的樣品制備裝置優選設計成一次性的，并且適于可除去地配合到樣品制備裝置的歧管的容置部(即，設有用于連接器的匹配端口)中的本發明的一個或更多個過濾單元組合來形成樣品制備系統，其預先滅菌并且包裝為單元。例如，如圖8中所示，甚至適合的介質/試劑容器/小瓶可包括在系統中，并且預先布置用于插入到相應的容置部中，而并未建立連接器與端口之間的流體連接。在使用點處，系統可從包裝取出，并且與至外部管路的入口端口和出口端口連接，該外部管路可與外部流體容器和泵或客戶樣品(小瓶、瓶、袋等)協作，優選如下文關于圖13八到的順序描述那樣執行典型的無菌測試程序。此外或作為袋等中的包裝的備選方案，用于過濾單元的容置部、用于介質/試劑容器/小瓶的容置部和排出口可單獨地或總體地由可除去的密封件閉合，以在使用之前確保完整性，并且用作首次使用和清潔表面的保證。
[0044]為了允許跟蹤能力和識別，過濾單元和介質或試劑容器/小瓶可設有唯一識別標簽，即，呈條碼、數據矩陣、即10標簽等的形式，其可利用手動掃描或集成到任何處理器具中的掃描來讀取。該方面支持處理的樣品和消耗物、介質、沖洗流體的記錄和跟蹤，以及與特定測試的關聯。下文為使用本發明的裝置的無菌測試的典型樣品制備過程的描述。盡管簡圖示出了僅使用單個過濾器單元和單個營養介質容器，并且并未同樣繪出歧管，但實際使用的歧管優選具有兩個或三個或甚至更多個容置部，并且因此具有對應數量的可除去地插入到相應的容置部中的過濾器單元和營養介質容器0。
[0045]系統通過將過濾器單元置于樣品制備裝置的歧管的容器中并且通過第一泵？1來使沖洗緩沖容器4與入口端口連接來設置，第一泵？1優選為與從沖洗緩沖容器通向入口端口的柔性管路接合的外部蠕動型泵。提供了第二外部泵？2，其優選也為與從出口端口通向廢物排放口或收集容器的柔性管路接合的蠕動型泵。營養介質容器(即，需氧的和厭氧的)也置于相應的容置部中，但保持不與相應過濾單元連通，其中歧管的連通通道中的閥區段保持閉合。
[0046]作為備選，營養介質容器可在第一位置處布置在容置部中，其中連接器并未進入和開啟容器或小瓶的端口中的密封機構。與歧管中的通道的連接和連通可通過將容器完全推入容置部中來有選擇地建立，基于此，連接器開啟密封機構。
[0047]在以下描述中，大體上描述了泵？1和？2的啟動和停止。然而，啟動和停止以及操作的持續時間以及任何閥機構的開啟和閉合可人工地控制，或者更優選通過自動過程使用已知的控制裝置(專用預先編程的邏輯電路或具有專用軟件的可編程的通用計算機)和電氣遠程操作以及泵和閥機構的觸動來控制。
[0048]預先潤濕(圖13八)
利用這些步驟，過濾器單元的膜的多孔性充滿適合的沖洗緩沖液，以便避免或至少降低分子連結于膜片的風險(主要是在抗生素無菌測試的情況中)。
[0049]泵？2首先啟動，以在過濾單元中產生一定的真空。在幾秒之后，泵？1也啟動，以傳遞沖洗劑，直到過濾單元的膜片室被完全填充。此時，停止了兩個泵？1和？2。
[0050]樣品過濾(圖138)
利用這些步驟，微生物集中在膜片的表面上。
[0051]沖洗緩沖容器八斷開，并且由樣品溶液容器8替換。泵？1和？2兩者同時啟動和操作，直到沖洗劑排出，并且預定樣品體積經由歧管的一定數量的過濾單元分開和傳遞。
[0052]沖洗(圖130
利用這些步驟，所有管路組和過濾器單元的內壁被沖洗以確保所有微生物集中在膜片的表面處。此外，沖洗膜片的孔隙，以便除去可延遲或防止潛在污染物的生長發育的任何抑制劑。
[0053]樣品溶液容器8斷開并且由沖洗緩沖容器八替換。泵？1和？2兩者同時啟動和操作，直到預定沖洗體積經由歧管的一定數量的過濾單元分開和傳遞。這可利用相同或不同的沖洗劑來完成若干次。接著，沖洗緩沖容器4向后翻轉，以清洗入口管路和過濾單元的膜片室的上側(膜片上方或上游對于該操作，兩個泵？1和？2或僅泵？2可操作。接著，之前操作的(多個)泵停止。
[0054]介質和丨或試劑的添加(圖130)
利用這些步驟，適當體積的選定的介質和/或試劑如營養物(需氧或厭氧的)被帶入過濾單元中的各個的膜片室中(在膜片下方或下游
[0055]泵？2操作成在膜片下方或下游在過濾單元中的各個中產生一定的真空(膜片可由于氣泡侵擾壓力水平而認作是完全不透的歧管的閥區段(即，形成夾閥的可變形區)接著在介質通道(需氧的或厭氧的)中的各個上(同時地或非同時地)開啟。當來自相應的容器￠:的兩種營養介質填充過濾單元中的各個的膜片室(在膜片下方或下游)時，泵？2停止，并且歧管的閥區段閉合。接著，過濾單元可與它們的容置部斷開(引起端口的自動密封)，并且傳遞至相應的培育器。如果樣品制備裝置(即，歧管和外部管路)具有一次性設計，則其被棄置。
[0056]培育(圖132)
過濾單元在用于酵母和霉菌以及最佳細菌生長發育的它們的相應的特定培育條件下培育。由于接合特征，故若干過濾單元可以可靠地豎立或顛倒地一個堆疊在另一個上，以便最小化培育器內所需的占地面積。
[0057]讀取(圖13的
在完成培育之后，可在膜片的表面處檢測到任何微生物生長。
[0058]該讀取通過經由蓋的透明部分的肉眼檢查來有規則地執行，而不需要開啟單元，或通過使用自動感光檢測系統。
[0059]識別(圖13山
在主動檢測的情況下，在培育之后，過濾單元可開啟，如果如此期望，通過從底座完全除去蓋來開啟(即，在類似層流罩或隔離器的無菌環境中)，以出于進一步識別目的來接近菌落。因此，微生物形成菌落可容易從過濾單元提取，即，使用標準的微生物方法和裝置，用于包括識別的進一步分析。接著，過濾單元也可棄置。
【權利要求】
1.一種用于樣品制備裝置的過濾單元(1)，包括: 底座部分(2)，其限定膜片支承件(9; 10)； 可除去的蓋(3)，其用于與所述底座部分(2) —起限定膜片室(12)并且使所述膜片室(12)與環境密封； 至少一個入口端口(4，6)和至少一個出口端口(5)，它們在膜片(8)設在所述膜片支承件(12)上時能夠分別從外側接近并且在所述膜片(8)的上游和下游的位置處與所述膜片室(12)連通， 其中所述(多個)入口端口(4，6)和所述(多個)出口端口(5)分別設有密封機構(7)，其形成為以便在與外部容置部上的匹配連接器連接時開啟，且以便能夠在斷開時自動地再密封。
2.根據權利要求1所述的用于樣品制備裝置的過濾單元(I)，其特征在于，所述密封機構(7)呈隔膜的形式，所述隔膜具有適于由針狀連接器刺穿的預先形成的開口。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的用于樣品制備裝置的過濾單元(I)，其特征在于，所述膜片支承件包括優選呈螺旋或迷宮或曲徑形式的排放通道布置(9)，或腔(11)上的多孔支承件(10)，優選為燒結支承件，其中所述端口(4，5)中的至少一個與所述排放通道布置(9)或腔(10)的容積連通。
4.根據權利要求3所述的用于樣品制備裝置的過濾單元(I)，其特征在于，包括與所述腔(10)連通的入口端口(4)和出口端口(5)，其中當所述過濾單元(I)處于其中所述多孔支承件(10)處于大致水平定向的直立姿勢時，至所述腔(11)的所述出口端口(5)的開口定位成接近所述多孔支承件(10)，并且在至所述腔(11)的所述入口端口(4)的開口豎直上方。
5.根據權利要求1至權利要求4中任一項所述的用于樣品制備裝置的過濾單元(I)，其特征在于，所述蓋(3)對于檢測器件至少部分透明，以允許所述膜片支承件(9; 10)上的膜片(8)的光學和/或物理檢查。
6.根據權利要求1至權利要求5中任一項所述的用于樣品制備裝置的過濾單元(I)，其特征在于，所述底座部分(2)具有又一個腔或通道(14)，其布置成使得其可有選擇地與所述膜片室(12)連通，優選通過使所述蓋(3)與所述底座部分(2)部分地斷開，同時所述膜片室(12)保持與環境密封。
7.根據權利要求1至權利要求6中任一項所述的用于樣品制備裝置的過濾單元(I)，其特征在于，所述底座部分(2)具有校準的排出口，所述校準的排出口布置成使得其可有選擇地與所述膜片室(12)連通，優選通過使所述蓋(3)與所述底座部分(2)部分地斷開，允許了控制所述膜片室(12)與外部環境之間的空氣交換。
8.根據權利要求6或權利要求7所述的用于樣品制備裝置的過濾單元(I)，其特征在于，所述又一個腔(14)或通道或校準排出口由氣體可滲透的膜片(15)密封，并且/或者填充有厭氧發生器粉末(16)。
9.根據權利要求1至權利要求8中任一項所述的用于樣品制備裝置的過濾單元(I)，其特征在于，所述端口(4，5，6)布置在所述底座部分(2)的底部處，并且由凸出超過所述端口(4，5，6)的外周套環(7)包繞，并且所述蓋(3)提供成閉合所述底座部分(2)的頂部。
10.一種優選用于無菌測試的樣品制備裝置，包括 歧管(21)，其包括用于過濾單元(I)的一個或更多個容置部(22)和至少一個入口端口(24)和/或至少一個出口端口(25)， 其中所述(多個)容置部(22)分別設有至少兩個連接器(27)，其用于在所述過濾單元(I)插入到所述相應容置部(22)中時建立與所述過濾單元(I)的匹配端口(4，5，6)的流體連接；并且 其中所述連接器(27)經由限定在所述歧管(21)中的通道(31a，31b)與所述(多個)入口端口(24)和所述(多個)出口端口(25)流體連通，以允許經由所述歧管(21)的期望的流體傳遞。
11.根據權利要求10所述的樣品制備裝置，其特征在于，所述歧管(21)還包括用于介質和/或試劑的容器/小瓶(28)的一個或更多個(多個)容置部(23)； 其中容器/小瓶(28)的所述(多個)容置部(23)分別設有至少一個連接器(27)，其用于在所述容器/小瓶(28)插入到所述相應容置部(23)中時建立與所述容器/小瓶(28)的匹配端口的流體連接；并且 其中所述(多個)連接器(27)經由限定在所述歧管(21)中的通道(31c)與用于所述(多個)過濾單元(I)的所述容置部(22)的所述連接器(27)流體連通，以允許經由所述歧管(21)的期望的流體傳遞。
12.根據權利要求10或權利要求11所述的樣品制備裝置，其特征在于，還包括經由分流通道(31a)與用于所述過濾單元(I)的多個容置部(22)的第一連接器(27)流體連通的、具有優選用于與外部管路連接的連接器的公共入口端口(24)，以及經由通道(31b)，優選分流通道(31b)與用于所述過濾單元(I)的所述多個容置部(22)的第二連接器(27)流體連通的、具有優選用于與外部管路連接的連接器的至少一個出口端口(25)。
13.根據權利要求10至權利要求12中任一項所述的樣品制備裝置，其特征在于，還包括集成到所述歧管(21)中且與所述歧管(21)中的所述通道中的至少一個連通的至少一個無菌排氣過濾器(30)。
14.根據權利要求10至權利要求13中任一項所述的樣品制備裝置，其特征在于，還包括能夠由外部操作作用或變形的一個或更多個(多個)區，優選用以允許所述歧管(21)中的相應通道的有選擇的開啟/閉合的閥區段，和/或用以生成所述歧管(21)中的相應通道內的液體傳遞的泵。
15.根據前述權利要求10至權利要求14中任一項所述的樣品制備裝置，其特征在于，所述容置部(22，23)的連接器(27)呈針的形式，以允許穿透所述過濾單元(I)的匹配端口(4，5，6)的密封機構(7)或用于介質和/或試劑的容器/小瓶(28)。
16.根據前述權利要求10至權利要求15中任一項所述的樣品制備裝置，其特征在于，所述歧管(21)由模制底座制成，其中，所述(多個)容置部(22，23)、通道(31a，31b，31c)、連接器(27)、(多個)排出口(30)和/或可變形或可作用的(多個)區(32)集成地形成，并且其中所述通道(31a，31b，31c)至少部分地形成為開啟凹口，所述開啟凹口通過與所述底座密封地連接的底板、罩或膜(33)對環境閉合并且與彼此密封。
17.一種優選用于無菌測試的樣品制備系統，包括 根據權利要求10至權利要求16中任一項所述的優選設計成一次性的樣品制備裝置，以及 根據權利要求1至權利要求9中任一項所述的、適于可除去地配合到所述樣品制備裝置的歧管(21)的(多個)容置部(22)中且從而在所述連接器(27)與匹配端口(4，5，6)之間建立流體連接的一個或更多個(多個)過濾單元(I)。
【文檔編號】C12M1/12GK104470635SQ201380035934
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年6月14日 優先權日:2012年7月3日
【發明者】奧利維耶 S., 蓋東 P., 阿拉爾 F. 申請人:默克專利股份公司