專利名稱：新的沉香呋喃衍生物,它們的制備方法,它們的藥物組合物及它們作為藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的沉香呋喃衍生物，其制備方法，含它們的藥物組合物，及其作為藥物，尤其是作為治療或預防腦退行性疾病或癥狀的藥物的用途。
腦退行性疾病或癥狀包括例如阿爾茨海默病(老年性癡呆)，多梗塞性癡呆，亨廷頓氏癥，匹克癥，腦硬化癥，巴金森氏癥，酒精或藥物性癡呆等。隨著人類社會生活節奏的加快及老齡人口的增加，腦退行性疾病或癥狀的發病率正呈日趨增加之勢。目前對腦退行性疾病或癥狀的治療主要靠藥物治療，所用藥物一般包括血管擴張藥，促進大腦代謝藥，神經肽類藥，影響神經遞質類藥，神經營養因子，抗氧化應激、抗炎或抗興奮性藥物等。但從治療效果看，這些藥物的作用極其有限。因此開發新的治療或預防腦退行性疾病或癥狀的藥物是非常必要的。
霉變的植物沉香(Aquillaria agallocha Roxb)含有沉香呋喃類化合物，目前已有下面9個來自該沉香屬植物的沉香呋喃化合物在文獻中被報道， 去氫白木香醇 α-沉香呋喃 二氫沉香呋喃 白木香醇 異白木香醇 β-沉香呋喃 去甲羰基沉香呋喃 4-羥基二氫沉香呋喃 3,4-二羥基二氫沉香呋喃文獻見M.L.Maheshwari等人，四面體(Tetrahedron),19,1079(1963)；M.L.Mheshwari等人，四面體(Tetrahedron),191519(1963)；K.R.Varma等人，四面體(Tetrahedron),21,115(1965)；Kaisuke Yoneda等人，光化學(Phytochemistry),23,2068(1984)；Tsutome等人，藥學學報，21,516(1986)；楊峻山等人，藥學學報，24,264(1989)；H.C.Barret等人，美國化學會志(J.Am.Chem.Soc),89,5665(1967)；James A.Marshall等人，有機化學雜志(J.Org.Chem.),33,435(1968)；Clayton H.Heathcock，四面體(Tetrahedron),24,4917(1968)；A.Asselin等人，加拿大化學雜志(Can.J.Chem.),46,2817(1968)；George Buchi等人，有機化學雜志(J.Org.Chem.),44,546(1979)；劉倩等，中國化學快報(ChineseChemical Letters),2,425(1991)；劉倩等，中國化學快報(ChineseChemical Letters),3,495(1992)；J.W.Huffman等人，有機化學雜志(J.Org.Chem.),47,3254(1982)。但所有上述文獻報道的沉香呋喃化合物都集中在所報道化合物的化學研究方面，而沒有報道這些化合物的任何醫藥用途。
本發明的目的是開發治療或預防腦退行性疾病或癥狀的藥物。
本發明人經廣泛深入研究現已發現下面通式Ⅰ的新的沉香呋喃化合物，其具有增強動物學習、記憶的活性，且毒性較低，因而可作為治療或預防腦退行性病或癥狀的藥物。
本發明第一方面涉及通式Ⅰ化合物或其立體異構體或其藥用鹽， 其中…為雙鍵，R1為氫，羥基C1-6烷基，C2-6烷基，且羥基C1-6烷基的羥基中H可被下列基團取代乙酰基，吡啶甲酰基，保護或未保護的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基，保護基選自乙酰基，三氟乙酰基等。
R2不存在，R3和R4之一為氫，另一個不存在，R5為氫，羥基，苯基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-4鏈烯基，R6為氫，羥基，=O,C2-6烷基，苯基C1-6烷基，條件是ⅰ)R5和R6除為氫外，二者不相同，ⅱ)R6為=O時，R5不存在，ⅲ)R1,R3,R4,R5,R6不能同時為氫，ⅳ)R1為羥甲基時，R3,R4,R5,R6不能同時為氫；或…為單鍵，R1為氫，羥基，=O，羥基C1-6基，R2為氫且R1為=O時R2不存在，R3為氫，氨基，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，其中C1-6烷酰氨基中C1-6烷基上氫可被一或二個選自=O,OH或氨基的取代基取代，C1-6烷氧基甲酰氨基，=N-OH，鹵素，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，R4為氫，羥基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，R5和R6皆為氫。
本發明再一方面涉及藥物組合物，其包括至少一個通式Ⅰ化合物或其立體異構體或其藥用酸鹽，及藥用載體或賦形劑， 其中…為雙鍵，R1為氫，羥基C1-6烷基，C2-6烷基，且羥基C1-6烷基的羥基中H可被下列基團取代乙酰基，吡啶甲酰基，保護或未保護的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基，保護基選自乙酰基，三氟乙酰基等。
R2不存在，
R3和R4之一為氫，另一個不存在，R5為氫，羥基，苯基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-4鏈烯基，R6為氫，羥基，=O,C2-6烷基，苯基C1-6烷基，條件是ⅰ)R5和R6除為氫外，二者不相同，ⅱ)R6為=O時，R5不存在，ⅲ)R1,R3,R4,R5,R6不能同時為氫，ⅳ)R1為羥甲基時，R3,R4,R5,R6不能同時為氫；或…為單鍵，R1為氫，羥基，=O，羥基C1-6烷基，R2為氫且R1為=O時R2不存在，R3為氫，氨基，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，其中C1-6烷酰氨基中C1-6烷基上氫可被一或二個選自=O,OH或氨基的取代基取代，C1-6烷氧基甲酰氨基，=N-OH，鹵素，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，R4為氫，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，R5和R6皆為氫。
本發明另一方面涉及用于預防或治療腦退行性疾病或癥狀的藥物組合物，其包括至少一個通式Ⅰ化合物或其立體異構體或其藥用酸鹽及藥用載體或賦形劑。
本發明還涉及通式Ⅰ化合物或其立體異構體或其藥用鹽在制備用于預防或治療腦退行性疾病或癥狀的藥物中用途， 其中…為雙鍵，R1為氫，羥基C1-6烷基，C2-6烷基，且羥基C1-6烷基的羥基中H可被下列基團取代
乙酰基，吡啶甲酰基，保護或未保護的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基，保護基選自乙酰基，三氟乙酰基等。
R2不存在，R3和R4之一為氫，另一個不存在，R5為氫，羥基，苯基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-4鏈烯基，R6為氫，羥基，=O,C2-6烷基，苯基C1-6烷基，條件是ⅰ)R5和R6除為氫外，二者不相同，ⅱ)R6為=O時，R5不存在，ⅲ)R1,R3,R4,R5,R6不能同時為氫，ⅳ)R1為羥甲基時，R3,R4,R5,R6不能同時為氫；或…為單鍵，R1為氫，羥基，=O，羥基C1-6烷基，R2為氫且R1為=O時R2不存在，R3為氫，氨基，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，其中C1-6烷酰氨基中C1-6烷基上氫可被一或二個選自=O,OH或氨基的取代基取代，C1-6烷氧基甲酰氨基，=N-OH，鹵素，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，R4為氫，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，R5和R6皆為氫。
本發明還涉及預防或治療腦退行性疾病或癥狀的方法，其包括給需要的包括人類的哺乳動物服用預防或治療有效量的通式Ⅰ化合物或其立體異構體或其藥用鹽， 其中…為雙鍵，R1為氫，羥基C1-6烷基，C2-6烷基，且羥基C1-6烷基的羥基中H可被下列基團取代
乙酰基，吡啶甲酰基，保護或未保護的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基，保護基選自乙酰基，三氟乙酰基等。
R2不存在，R3和R4之一為氫，另一個不存在，R5為氫，羥基，苯基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-4鏈烯基，R6為氫，羥基，=O,C2-6烷基，苯基C1-6烷基，條件是ⅰ)R5和R6除為氫外，二者不相同，ⅱ)R6為=O時，R5不存在，ⅲ)R1,R3,R4,R5,R6不能同時為氫，ⅳ)R1為羥甲基時，R3,R4,R5,R6不能同時為氫；或…為單鍵，R1為氫，羥基，=O，羥基C1-6烷基，R2為氫且R1為=O時R2不存在，R3為氫，氨基，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，其中C1-6烷酰氨基中C1-6烷基上氫可被一或二個選自=O,OH或氨基的取代基取代，C1-6烷氧基甲酰氨基，=N-OH，鹵素，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，R4為氫，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基C1-6酰氧基C1-6烷基，R5和R6皆為氫。
根據本發明，術語“C1-6烷基”是指含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基等。
根據本發明，術語“C2-6烷基”是指含2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基等。
根據本發明，術語“C2-4鏈烯基”指含一個雙鍵和2-4個碳原子的直鏈或支鏈烯基，如乙烯基，丙烯基，烯丙基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基等。
根據本發明，術語“C1-6烷氧基”是指含1-6個碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，異丁氧基或叔丁氧基，戊氧基，己氧基。
根據本發明，術語“C1-6烷酰氨基”指含1-6個碳原子的烷酰氨基，如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，異丁酰氨基等。
根據本發明，術語“C1-6烷酰氧基”指含1-6個碳原子的烷酰氧基，如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基等。
根據本發明，術語“腦退行性疾病或癥狀”舉例講如阿爾茨海默病(老年性癡呆)，多梗塞性癡呆，亨廷頓氏癥，匹克癥，腦硬化癥，巴金森氏癥，酒精或藥物性癡呆或學習、認知障礙等。
根據本發明，本發明涉及通式(Ⅰ)沉香呋喃衍生物或其立體異構體或其藥用鹽， 其中…為雙鍵，R1為氫，羥基C1-6烷基，C2-6烷基，且羥基C1-6烷基的羥基中H可被下列基團取代乙酰基，吡啶甲酰基，保護或未保護的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基，保護基選自乙酰基，三氟乙酰基等。
R2不存在，R3和R4之一為氫，另一個不存在，R5為氫，羥基，苯基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-4鏈烯基，R6為氫，羥基，=O,C2-6烷基，苯基C1-6烷基，條件是ⅰ)R5和R6除為氫外，二者不相同，ⅱ)R6為=O時，R5不存在，ⅲ)R1,R3,R4,R5,R6不能同時為氫，ⅳ)R1為羥甲基時，R3,R4,R5,R6不能同時為氫；或
…為單鍵，R1為氫，羥基，=O，羥基C1-6烷基，R2為氫且R1為=O時R2不存在，R3為氫，氨基，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，其中C1-6烷酰氨基中C1-6烷基上氫可被一或二個選自=O,OH或氨基的取代基取代，C1-6烷氧基甲酰氨基，=N-OH，鹵素，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，R4為氫，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，R5和R6皆為氫。
根據本發明，優選式Ⅰa化合物或其立體異構體， 其中…為雙鍵，R1為羥基C1-6烷基的羥基上氫被保護或未保護的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基取代，保護基選自乙酰基，三氟乙酰基等，或為吡啶甲酰基取代的羥甲基，R2不存在，R3為氫，R4不存在，R5和R6皆為氫。
根據本發明，優選式Ⅰb化合物或其立體異構體 其中…為雙鍵，R1為氫，R2不存在，R3為氫，R4不存在，R5為羥基，R6為C1-6烷基，苯甲基或C2-4鏈烯基。
根據本發明，優選式Ⅰc化合物或其立體異構體
其中…線為雙鍵，R1為羥基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-6烷酰氧C1-6烷基，R2不存在，R3為氫，R4不存在，R5為氫，C2-6烷基，C2-4鏈烯基，苯甲基，R6為=O或羥基，條件是R6為=O時，R5不存在。
根據本發明，優選式Ⅰd化合物或其立體異構體。 其中…為單鍵，R1為羥基C1-6烷基中羥基上氫被保護或未保護的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基取代，保護基選自乙酰基，三氟乙酰基等，或吡啶甲酰基取代的羥基C1-6烷基，R2=R3=R4=R5=R6為氫。
根據本發明，優選式化合物或其立體異構體， 其中…為單鍵，R1=R2=R4=R5=R6為氫，R3為氨基，=N-OH，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，C1-6烷氧甲酰氨基。
根據本發明，優選式Ⅰf化合物或其立體異構體。 其中…為單鍵，R1為羥基，R2=R4=R5=R6為氫，R3為Br或I。
根據本發明，優選式Ⅰg化合物或其立體異構體，
其中…為單鍵，R1為=O,R2不存在，R3為羥甲基，C1-6烷氧基甲基，C1-6烷酰氧甲基，R4為氫，羥甲基，C1-6烷氧基甲基，C1-6烷酰氧甲基，R5和R6皆為氫。
應明白，上述式Ⅰa-Ⅰg化合物或其立體異構體是本發明式Ⅰ化合物的特例或其亞類，式Ⅰa-Ⅰg化合物均在本發明式Ⅰ化合物范圍內。
根據本發明，本發明式Ⅰ化合物優選下面具體化合物或其立體異構體(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-菸酰氧基)甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-[(β-D-四乙酰基葡萄糖)氧]甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-[(β-D-葡萄糖)氧]甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1S,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-苯甲酰氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 (1S,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-苯甲酰氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 (1S,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-丁酰氨基-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 (1S,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-叔丁氧甲酰氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 (1R,2R,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥基-3-溴-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 (1R,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羥甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 (1R,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羥甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 (1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3,3-二(羥甲基)-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 (1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3,3-二(戊酰氧基)甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 (1R,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-甲醚甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 (1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羥甲基-3-甲醚甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 (1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-4-乙基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-4-丁基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮 (1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮 (1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮 (1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-4-乙基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-4-丁基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-4-烯丙基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 根據本發明，本發明式Ⅰ化合物可按本領域已知方法或文獻中方法或下面反應路線制備。
反應路線Ⅰ，式Ⅰa和Ⅰd的制備 在反應路線Ⅰ中，化合物(1)與化合物(2)(其制備見New Synthesisof b-Agarofuran and of Dihydroagafuran,Greorge Büchi and HansWüest.J.Org.Chem.Vol.44.NO.4,1979,p546)在堿性條件下進行縮合生成化合物(3)，所用的堿可以是堿金屬烷氧化合物，氫氧化物，優選氫氧化鉀。反應溶劑可以是乙醚，異丙醚，乙醇或它們的混合物或其它任何不干擾反應的有機溶劑。該反應一般是在冰浴至室溫條件下進行。化合物(3)在堿條件下脫水生成化合物(4)，化合物(4)與式XROP化合物(其中X為鹵素；R為C1-6烷基，P為羥基保護基，如二氫吡喃基，C2-6鏈烷酰基等)在堿性介質存在下反應生成化合物(5)，有機溶劑可以是苯，叔丁醇或不干擾反應的任何其它有機溶劑。盡管反應溫度不是關鍵，但該反應一般是在回流溫度下進行。堿性介質優選如氫鈉或叔丁醇鉀等堿金屬醇化物。化合物(5)經還原生成化合物(6)，反應中所用還原劑舉例講，可以是金屬復氫化物，優選硼氫化鈉，硼氫化鉀。該反應可在有機溶劑如乙醇，乙醚，四氫呋喃，或不干擾反應當其它溶劑中進行。反應一般在0℃至室溫條件下進行。化合物(6)在酸性介質，優選無機酸，如鹽酸，硫酸，磷酸中進行環合生成化合物(7)，反應一般在不干擾反應當溶劑中進行，如水，甲醇，乙醇，乙醚，石油醚，苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氫呋喃，或它們的混合物，優選石油醚-甲醇-水，苯-水等。反應一般在0℃至室溫條件下進行。化合物(7)在堿性條件下進一步水解生成化合物(8)(其中R1為羥基C1-6烷基)，所用的堿可以是無機堿，優選氫氧化鉀。反應溶劑可以是乙醚，異丙醚，乙醇或它們的混合物或其它任何不干擾反應的有機溶劑。該反應一般是在冰浴至室溫條件下進行。式(8)化合物與吡啶甲酸在縮合劑，催化劑和縛酸劑的存在下生成式(Ⅰa)化合物(其中R1為吡啶甲酰氧-C1-6烷基)。所用溶劑可以是甲苯，苯，二氯甲烷，氯仿或任何不干擾反應的有機溶劑。縮合劑可以是二環己基碳二亞胺(DCC)等。催化劑可以是對二甲氨基吡啶(DMAP)等。縛酸劑可以是吡啶，三乙胺等。反應通常是在室溫下進行。將上述式Ⅰa化合物經氫化還原生成式Ⅰd化合物(其中…為單鍵，R1為吡啶甲酰氧基)或式8化合物先還原再與吡啶甲酸酯化生成式Ⅰd化合物(其中…為單鍵，R1為吡啶甲酰氧C1-6烷基)。
或式(8)化合物與帶保護基的鹵代糖(例如糖可以是半乳糖，乳糖，或葡萄糖)，如1α-溴代四乙酰葡萄糖，在催化劑、干燥劑存在下生成式(Ⅰa)化合物(…為雙鍵，R1為保護基保護糖基-O-C1-6烷基)。反應可以在二氯甲烷，氯仿或任何不干擾反應的有機溶劑中進行。催化劑可以是硝酸銀，碳酸銀，氯化銀等無機銀鹽。干燥劑可以是4A分子篩等。反應一般是在室溫下避光進行。
上面得到的式(Ⅰa)化合物在水解條件下生成另一式Ⅰa化合物(其中…為雙鍵，R1為糖基-O-C1-6烷基)。反應溶劑可以是甲醇，乙醇或任何不干擾反應的有機溶劑。水解條件可以是氨水，氫氧化鉀，氫氧化鈉等。該反應可以在室溫或加熱條件下進行。該式Ⅰa化合物經氫化還原生成式Ⅰd化合物(其中…為單鍵，R1為糖基-O-C1-6烷基)。或式(8)化合物先氫化再如上所述酯化或苷化和/或進一步水解生成式Ⅰd化合物(此路線未標出，…為單鍵，R1為糖基-O-C1-6烷基，吡啶甲酰基-O-C1-6烷基)。反應路線Ⅱ,Ⅰe的制備 式(11)化合物(其制備見實施例4步驟A)與鹽酸羥胺在弱酸強堿鹽和脫水劑存在下生成式(Ⅰe)化合物(其中R3為=N-OH，…為單鍵)。該反應可在二氯甲烷，乙醚或任何不干擾反應的有機溶劑中進行。弱酸強堿鹽優選醋酸鈉。脫水劑優選分子篩。該反應一般在室溫條件下進行。上面得到的式Ⅰe經還原反應生成另一式Ⅰe化合物(其中R3為H2N)。還原條件可以是金屬復氫化物，優選氫化鋁鋰；此時反應可在有機溶劑如乙醚，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯或不干擾反應的其它溶劑中進行。還原條件也可以使用催化氫化，催化劑可以是鈀/活性炭，二氧化鉑，氫氧化鈀等。式Ⅰe化合物(其中R3為H2N)與C1-6鏈烷酸酐或C1-6烷氧酸酐或苯甲酸酐在催化劑作用下生成另一式Ⅰe化合物(其中R3為C1-6鏈烷酰氨基，C1-6烷氧酰氨基，或苯甲酰胺基)。該反應可在有機溶劑如乙醚，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯或不干擾反應的其它溶劑中進行。催化劑可以是對二甲氨基吡啶。該反應一般是在室溫下進行。反應路線3，式Ⅰf的制備 式(12)化合物(其制備見J.Org.Chem.1982,47,3254)經環氧化生成式(13)化合物(具體制備見Chinese Chemical Letter,1997,8(1),25-26)，式(13)化合物與格氏試劑反應，生成式(Ⅰf)化合物(其中R1為OH，R3為鹵素，如氯、溴、碘)。所用溶劑可以是乙醚，四氫呋喃或任何不干擾反應的有機溶劑。格氏試劑可以是鹵代的C1-4烷基，鹵素優選溴，制備格氏試劑的反應中常加少量碘。反應通常是在冰浴至室溫下進行。
反應路線4，式Ⅰg的制備 在反應路線4中，將式(14)化合物(見Chinese Chemical Letters,1997,8167,491-492)與C1-6烷基醛在堿性水溶液或堿性C1-6醇溶液中反應，生成Ⅰg化合物(其中R1,R2,R5,R6如Ⅰg中定義，R3為羥甲基，C1-6烷基-O-甲基，R4為氫，羥甲基)。反應可以在C1-6烷基醇如甲醇或任何不干擾反應的有機溶劑中進行。堿優選無機堿如氫氧化鉀，氫氧化鈉等。該反應一般是在室溫下進行。
或將式(14)化合物與多聚甲醛在堿性水溶液進行縮合反應得到化合物Ⅰg(R3為羥甲基，R4為羥甲基)，然后該化合物Ⅰg與C1-6鏈烷酸酐在堿性催化劑作用下生成另一式Ⅰg化合物(其中R3為羥甲基，或C1-6烷酰氧基甲基，R4為C1-6烷酰氧基甲基)。該反應可在有機溶劑如乙醚，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯或不干擾反應的其它溶劑中進行。催化劑可以是對二甲氨基吡啶。該反應一般是在室溫下進行。反應路線5式Ⅰb和式Ⅰc的制備5-1式(Ⅰb)的制備 在反應路線5-1中，將式(ⅲ)化合物(見實施例20步驟D或按文獻方法制備J.Org.Chem.,1982,47,3254)經氧化反應生成式(ⅳ)化合物。氧化劑可以用鉻酐/吡啶，二氧化硒，二氧化硒/硅膠，優選鉻酐/吡啶。該反應一般在惰性有機溶劑如二氯甲烷，氯仿或不干擾反應的任何有機溶劑中進行。反應溫度通常為0℃至室溫。生成的式(Ⅳ)化合物與金屬有機物反應生成(Ⅰb)化合物(其中R5為OH,R6為C1-6烷基，C2-4鏈烯基或苯甲基，金屬有機物可以是格氏試劑、有機鋰化合物等。該反應可在有機溶劑如乙醚，四氫呋喃或不干擾反應的任何其它溶劑中進行。反應溫度一般為冰浴至室溫。5-2，式Ⅰc的制備 在路線5-2中，將式(ⅰ)化合物經氧化反應生成式(Ⅰc)化合物(其中R1為烷基，R2不存在，R3為氫，R4不存在，R5不存在，R6為=O)。氧化劑可以用鉻酐/吡啶，二氧化硒，二氧化硒/硅膠，優選鉻酐/吡啶。該反應一般在惰性有機溶劑如二氯甲烷，氯仿或不干擾反應的任何有機溶劑中進行。由上面式(Ⅰc)化合物進行還原反應生成另一式Ⅰc化合物(其中，R1為C1-6烷基，R2不存在，R3為氫，R4不存在，R5為H,R6為CH)，反應中所用還原劑舉例講，可以是金屬復氫化物，優選硼氫化鈉，硼氫化鉀。該反應可在有機溶劑如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙醚，二氯甲烷或不干擾反應的其它溶劑中進行。反應一般在0℃至室溫條件下進行。
式(ⅰ)化合物如下所示路線制備 在該反應路線中，化合物(ⅰ)的制備是將化合物(1)與化合物(2)(其制備見New Synthesi s of β-Agarofuran and of Dihydroagafuran,GeorgeBüchi and Hans Wüest J.Org.Chem.,Vol.44,No.4,1979,p546.)在堿性條件下進行縮合生成化合物(3)，所用的堿可以是無機堿，優選氫氧化鉀。反應溶劑可以是乙醚，異丙醚，乙醇或它們的混合物或其它任何不干擾反應的有機溶劑。該反應一般是在冰浴至室溫條件下進行。化合物(3)在堿條件下脫水生成化合物(4)，所用堿可以是無機堿，優選氫氧化鈉，氫氧化鉀。化合物(4)與式XR化合物(其中X為鹵素；R為C1-6烷基)在堿性介質存在下生成化合物(9)，有機溶劑可以是苯，叔丁醇或不干擾反應的任何其它有機溶劑。盡管反應溫度不是關鍵，但該反應一般是在回流溫度下進行。堿性介質優選有機堿，如氫鈉或叔丁醇鉀等堿金屬醇化物。式(9)化合物進行還原反應生成式(10)化合物，反應中所用還原劑舉例講，可以是金屬復氫化物，優選硼氫化鈉，硼氫化鉀。該反應可在有機溶劑如乙醇，乙醚，四氫呋喃，或不干擾反應當其它溶劑中進行。反應一般在0℃至室溫條件下進行。所得式(10)化合物在酸性介質，優選無機酸，如鹽酸，硫酸，磷酸中進行環合反應生成式(ⅰ)化合物(其中R為C1-6烷基，為雙鍵)。反應一般在不干擾反應當溶劑中進行，如水，甲醇，乙醇，乙醚，石油醚，苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氫呋喃，或它們的混合物，優選石油醚-甲醇-水，苯-水等。反應一般在0℃至室溫條件下進行。5-3，式Ⅰc的制備 式(Ⅴ)化合物(其中R1為羥甲基)在堿性溶液中，與C1-6鏈烷酸酐反應生成式(Ⅴ-1)化合物(R1為C1-6鏈烷酰氧甲基)。反應一般在室溫下進行。堿性溶液優選有機堿，如吡啶等。然后式(Ⅴ-1)化合物經氧化反應生成式(Ⅰc)化合物(其中R1為C1-6烷酰氧甲基，R6為=O,R5不存在)。氧化劑可以用鉻酐/吡啶，二氧化硒，二氧化硒/硅膠，優選鉻酐/吡啶。該反應一般在惰性有機溶劑如二氯甲烷，氯仿或不干擾反應的任何有機溶劑中進行。反應溫度通常為0℃至室溫。上述式(Ⅰc)化合物在堿性試劑下水解脫保護生成另一式(Ⅰc)化合物(其中R1為羥甲基，R6為=O,R5不存在)，堿性試劑可以是無機堿或有機堿，優選氫氧化鉀或氫氧化鈉。該反應可在有機溶劑如甲醇，乙醇，或不干擾反應的其它溶劑中進行。或上面氧化得到的式(Ⅰc)(其中R1為C1-6烷酰氧基，R6為=O,R5不存在)化合物進行還原反應生成另一式Ⅰc化合物(其中R1為C1-6烷酰氧甲基，R6為OH,R5為H)，反應中所用還原劑舉例講，可以是金屬復氫化物，優選硼氫化鈉，硼氫化鉀。該反應可在有機溶劑如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙醚，二氯甲烷或不干擾反應的其它溶劑中進行。反應一般在0℃至室溫條件下進行。或上面氧化生成的式(Ⅰc)化合物(其中R1為C1-6烷酰氧基，R6為=O,R5不存在)與金屬有機物加成生成另一(Ⅰc)化合物(其中R1為C1-6烷酰氧甲基，R5為C1-6烷基，C2-4鏈烯基或苯甲基)，金屬有機物可以是格氏試劑、有機鋰化合物等。該反應可在有機溶劑如乙醚，四氫呋喃或不干擾反應的任何其它溶劑中進行。反應溫度一般為0℃至室溫。上面加成得到的式(Ⅰc)化合物在堿性試劑下水解脫保護生成另一式(Ⅰc)化合物(其中R1為羥甲基，R6為OH,R5為C1-6烷基，C2-4鏈烯基或苯甲基)，堿性試劑可以是無機堿或有機堿，優選氫氧化鉀或氫氧化鈉。該反應可在有機溶劑如甲醇，乙醇，或不干擾反應的其它溶劑中進行。
根據本發明，式(Ⅰ)化合物可以立體異構體形式存在。式(Ⅰ)化合物中存在的不對稱中心可具有S構型或R構型。本發明包括所有可能的立體異構體如對映體或非對映體，以及兩種或多種立體異構體的混合物，例如對映體和/或非對映體的任何所需比例的混合物。因此，本發明涉及對映體，例如以對映體純形式存在的左旋-和右旋-對映體，和不同比例存在的兩種對映體的混合物或外消旋物。如果存在順/反異構體，本發明涉及順式形式和反式形式以及這些形式的混合物。如果需要，單一立體異構體的制備可根據常規方法拆分混合物，或通過例如立體選擇合成制備。如果存在機動的氫原子，本發明也涉及式(Ⅰ)化合物的互變異構形式。
根據本發明，式(Ⅰ)化合物及其立體異構體在動物學習、認知模型中顯示出優良效果，因此可作為預防或治療腦退行性疾病或癥狀的藥物用于動物，優選用于哺乳動物，特別是人。
本發明因此還涉及含有作為活性成份的有效劑量的至少一種式(Ⅰ)化合物和/或其立體異構體以及常規藥物賦形劑或哺劑的藥物組合物。通常本發明藥物組合物含有0.1-90重量％的式(Ⅰ)化合物和/或其生理上可接受的鹽。藥物組合物可根據本領域已知的方法制備。用于此目的時，如果需要，可將式(Ⅰ)化合物/或立體異構體與一種或多種固體哐液體藥物賦形劑和/或輔劑結合，制成可作為人藥或獸藥使用的適當的施用形式或劑量形式。
本發明的式(Ⅰ)化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。給藥劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑等，可以是普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統。籽將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進劑，例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；潤滑劑，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成丸劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高嶺土、滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解劑，如瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。為了將給藥單元制成栓劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關于載體的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成甘油酯等。為了將給藥單元制成膠囊，將有效成分式(Ⅰ)化合物或其立體異構體與上述的各種載體混合，并將由此得到的混合物置于硬的明明膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分式(Ⅰ)化合物或其立體異構體制成微囊劑，混懸于水性介質中形成混懸劑，亦可裝入硬膠囊中或制成注射劑應用。為了將給藥單元制成注射用制劑，如溶液劑、乳劑、凍干粉針劑和混懸劑，可以使用本領域常用的所有稀釋劑，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，此外，還可以添加常規的助溶劑、緩沖劑、pH調節劑等。
此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。
本發明式(Ⅰ)化合物或其立體異構體的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預防或治療疾病的性質和嚴重程度，患者或動物的性別、年齡、體重及個體反應，所用的具體化合物，給藥途徑及給藥次數等。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個，例如二、三或四個劑量形式給藥。
下面的實施例及藥物活性實驗用來進一步說明本發明，但這并不是意味著對本發明的任何限制。
下面的實施例用來解釋本發明，但對本發明無任何限制。
使用的原料為已知化合物或按已知方法制備。實施例1．(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-菸酰氧基甲基)-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 將(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯80mg(0.338mmol)，煙酸167mg(1.354mmol),DCC279mg(1.354mmol),溶于8ml甲苯中，加入0.8ml吡啶，攪拌15min后加入DMAP62mg(0.508mol)，室溫反應1.5小時后，加0.5ml水攪拌2小時以破壞DCC。過濾，濃縮，經柱層析純化，石油醚/乙醚(1/1)，得到預期產物，收率定量。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):0.963(s,3H,6-CH3),1.277(s,3H,10-CH3),1.396(s,3H,10-CH3),4.829(d,1H,J=12.2Hz,2-CH2-),4.931(d,1H,J=12.2Hz,2-CH2-),6.150(s,1H,3-H),7.421(m,1H，吡啶環氫)，8.309(m,1H，吡啶環氫)，8.788(d,1H，吡啶環氫)，9.222(s,1H，吡啶環氫)。
MS(EI)(100％)m/z:341(M+,13),326(15),232(38),124(64),106(100)。16D=+3.33·(CH2Cl2,c=1.08)。實施例2．(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-[(β-D-四乙酰基葡萄糖)氧]甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 步驟A將五乙酰葡萄糖1g(2.564mmol)溶于10ml二氯甲烷中，滴加2.0ml33％HBr/HAc。維持0℃左右滴完。隨后自然升溫到室溫反應1.5小時。后處理，加入10ml二氯甲烷稀釋，倒入10ml冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌，分出有機層，依次用飽和碳酸氫鈉(5ml)，飽和氯化鈉(5ml)洗，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濃縮，殘液用乙醚/石油醚(3/1)重結晶，得白色結晶。收率53.3％。為1α-溴代四乙酰葡萄糖。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):0.934(s,3H,6-CH3),1.241(s,3H,10-CH3),1.367(s,3H,10-CH3),2.009(s,3H，糖CH3COO-)，2.027(s,3H，糖CH3COO-),2.041(s,3H，糖CH3COO-),2.079(s,3H，糖CH3COO-),3.675(ddd,1H,J=9.5,5.1,2.3Hz，糖5-H),4.035(d,1H,J=12.2Hz,2-CH2-),4.137(dd,1H,J=12.2,2.3，糖6-H),4.255(dd,1H,J=12.2,5.1，糖6-H),4.425(d,1H,J=12.2Hz,2-CH2-),4.559(d,1H,J=8.0Hz，糖1-H),5.036(dd,1H,J=9.5,8.0Hz，糖2-H),5.085(t,1H,J=9.5Hz，糖4-H),5.201(t,1H,J=9.5Hz，糖3-H),5.885(br.s,1H,3-H)。
步驟B將(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯[按文獻方法(Chinese Chemical Letter,1991,2(6),425-42)制備]30mg(0.127mmol),1α-溴代四乙酰葡萄糖104mg(0.253mmol)，依次溶于3ml二氯甲烷中，加入少量4A分子篩，室溫攪拌1小時后加入碳酸銀200mg(0.724mmol)，避光室溫攪拌過夜。過濾。濾液濃縮，經柱層析純化，用石油醚/乙醚(3/1-1/1)梯度洗脫，得到預期產物，收率38.5％。
MS(EI)(100％)m/z:566(M+,12),331(100),169(100)。實施例3．(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-[(β-D-葡萄糖)氧]甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 將實施例2制得的化合物溶于甲醇中，加入氨水，室溫攪拌1.5小時。減壓蒸除溶劑，殘余物分別經柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，得到預期產物。
FAB-MS(100％)m/e:437(M+K+,8),421(M+Na+,33),399(M+H+,33),381(33),93(100)。實施例4．(1S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷-3-肟 步驟A(1S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷-3-酮
按文獻方法制備(Chinese Chemical Letters,2000,11(4),p301-304)。
步驟B(1S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷-3-肟1.89g(27.16mol)的鹽酸羥胺，2.23g(27.16mmol)的無水醋酸鈉，100ml二氯甲烷和少許碾碎的4A分子篩放入反應瓶中，加入2.01g(9.05mmol)步驟A制得的化合物，室溫反應6h后TLC(石油醚∶乙醚=1∶1)顯示原料消失。過濾，濾液依次用飽和碳酸氫鈉(50ml)、飽和氯化鈉(50ml)洗，干燥(無水硫酸鈉)。減壓除去溶劑，經柱層析純化，得預期產物，2.14g，收率定量。
白色固體，m.p.123.5-125.5℃。[α]28D=-16.9·(MeOH,c=1.020)。
IR:υC=N1670.3cm-1,υOH3282.7cm-1。
MS:238(M++1)。實施例5．(1S,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 (1S,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 氮氣保護冰水浴下，往含80mg(2.1mmol)的四氫鋁鋰的5ml無水乙醚懸浮液中滴入150mg(0.63mmol)的實施例4所得的化合物的5ml無水乙醚溶液，攪拌，4h后補加80mg(2.1mmol)的四氫鋁鋰，又過3h后TLC(石油醚∶丙酮∶氨水=15∶5∶1)顯示原料消失。滴加10ml水飽和的乙醚，冰水浴下滴入0.075ml(4.2mmol)水，攪拌至無氣泡產生。過濾，濾液用無水硫酸鈉干燥后減壓除去溶劑，柱層析分離，得預期產物(1S,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷，50mg，收率35.6％；得預期產物(1S,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷，30mg，收率21.4％。實施例6．(1S,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-苯甲酰氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 氮氣保護下，34mg(0.15mmol)的苯甲酸酐、16mg(0.15mmol)的碳酸鈉和10ml乙酸乙酯置反應瓶中，攪拌15分鐘后加入22mg(0.1mmmol)實施例5所得的(1S,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷，室溫反應6h后TLC(石油醚∶丙酮=6∶1)顯示無明顯變化。過濾，濾液濃縮，板層分離，得預期產物約22mg，收率67.3％，白色固體，mp.88-90℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):1.017(s,3H,6-CH3),1.179(s,3H,10-CH3),1.300(s,3H,10-CH3),4.305(m,1H,3β-H),5.921(d,J=7.8Hz,1H,3α-NH-),7.26-7.76(m,5H,Ar-H)。實施例7．(1S,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-苯甲酰氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 氮氣保護下，34mg(0.15mmol)的苯甲酸酐、16mg(0.15mmol)的碳酸鈉和10ml乙酸乙酯置反應瓶中，攪拌15分鐘后加入22mg(0.1mmol)實施例5所得的(1S,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷，室溫反應6h后TLC(石油醚∶丙酮=6∶1)顯示無明顯變化。過濾，濾液濃縮，板層分離，得預期產物20mg，收率61.2％，白色固體，mp.145.5-145.8℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.038(s,3H,6-CH3),1.241(s,3H,10-CH3),1.433(s,3H,10-CH3),4.377(br,t,J=2.7Hz,3α-H),7.413-8.126(m,5H,Ar-H),8.686(d,J=5.7Hz,1H,3β-NH-)MS(EI)(100％)m/z:327(M+,2),309(2),122(50),105(100)。15D=+71.5·(MeOH,c=0.802)。實施例8．(1S,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-丁酰氨基-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 氮氣保護下，95mg(0.6mmol)正丁酸酐，64mg(0.6mmol)碳酸鈉和2ml乙酸乙酯置反應瓶中，攪拌1h后加入0.1g(0.45mmol)實施例5所得的(1S,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷的乙酸乙酯溶液。10h后TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)顯示原料消失。加入1ml甲醇破壞酸酐后過濾，柱層析，得預期產物。15D=+41.9·(MeOH,c0.954)。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.984(t,J=7.2Hz,3H,5’-CH3),0.991(s,3H,6-CH3),1.181(s,3H,10-CH3),1.358(s,3H,10-CH3),4.166(br,1H,3α-H),7.732(br,1H,1’-NH-)。實施例9．(1S,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-丁酰氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 氮氣保護下，0.19g(1.2mmol)正丁酸酐，0.128g(1.2mmol)碳酸鈉和3ml乙酸乙酯置反應瓶中，攪拌1h后加入0.1g(0.45mmol)實施例5所得的(1S,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷的乙酸乙酯溶液。10h后TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)顯示原料消失。加入1ml甲醇破壞酸酐后過濾，柱層析，得預期產物，白色固體，mp.150℃。[α]15D=-18.4·(MeOH,c=1.040)。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.935(t,J=7.2Hz,3H,5’-CH3),0.982(s,3H,6-CH3),1.201(s,3H,10-CH3),1.308(s,3H,10-CH3),4.093(m,1H,3β-H),5.160(br,1H,1’-NH-)。實施例10．(1S,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-叔丁氧甲酰氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 (1S,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-叔丁氧甲酰氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 氮氣保護下，0.94g(4.3mmol)的(Boc)2O、0.46g(4.3mmol)的碳酸鈉和20ml二氯甲烷置反應瓶中，攪拌幾分鐘后，加入0.8g(3.6mmol)實施例5所得的化合物。5h后加入1ml甲醇破壞酸酐，過濾，柱層析，得(1S,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-叔丁氧甲酰氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷0.14g，收率12.1％，mp.72-74℃。[α]33D=-24.8·(MeOH,c=1.012)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.966(s,3H,6-CH3),1.170(s,3H,10-CH3),1.345(s,3H,10-CH3),1.448[s,9H,4’-(CH3)3],3.849(br,1H,3β-H),6.438(d,J=8.1Hz,1H,1’-NH-)。
MS:324(M+1,20),224(100)。得(1S,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-叔丁氧甲酰氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷約0.47g，收率40.1％，mp.102-103℃。[α]33D=+28.9·(MeOH,c1.024)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.964(s,3H,6-CH3),1.158(s,3H,10-CH3),1.304(s,3H,10-CH3),1.436[s,9H,4’-(CH3)3],3.74(br,1H,3α-H),4.31(br,1H,1’-NH-)。
MS(EI)(100％)m/z:323(M+,1),252(25),167(43),57(100)。實施例11．(1R,2R,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥基-3溴-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 氮氣下，0.843g(34.683mmol)鎂屑加到40ml無水乙醚中，加入50mg碘，滴加4.3g(31.57mmol)溴丁烷，制備格氏試劑。將1.4g(6.3mmol)(1R,2S,6S,9R)6,10,10-三甲基-2,3-環氧-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷(其制備見Chinese Chemical Letter,1997,8(1),25-26)溶于10ml無水乙醚中，滴加到上述制備的格氏試劑。室溫攪拌1小時。后處理，加入飽和氯化銨水溶液。分液，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，殘液經柱層析純化，石油醚/丙酮(50/1-1/1)梯度洗脫。得到預期化合物，收率4％。17D=-50.2·(CH2Cl2,c=0.9)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,D2O,δ):1.041(s,3H,6-CH3),1.221(s,3H,10-CH3),1.357(s,3H,10-CH3),3.659(d,1H,J=10.2Hz,2-H),4.111 (m,1H,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):317(M+-OH,2),205(100，亞穩離子)，187(45),145(80),147(70)。實施例12．(1R,2R,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥基-3-碘-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷按上述實施例11的方法，得到預期產物，收率4％。17D=-41.2·(CH2Cl2,c=1.43)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,D2O,δ):1.039(s,3H,6-CH3),1.227(s,3H,10-CH3),1.355(s,3H,10-CH3),3.619(d,1H,J=10.2Hz,2-H),3.950(m,1H,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):289(M++2-CH3,68),287(M+-CH3,70),147(100)。實施例13．(1R,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羥甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 步驟A(1R,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 按文獻方法制備(Chinese Chemical Letters,1997,8(6),491-492)步驟B(1R,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羥甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮
444mg(2mmol)步驟A制得的化合物溶解于20mlTHF中，加入280mg(5mmol)氫氧化鉀的5ml水溶液，于室溫攪拌下加入90mg(3mmol)多聚甲醛，TLC跟蹤反應，3h后用1N鹽酸中和。減壓蒸除THF，殘余物用乙酸乙酯提取，有機相依次用水(20ml)，飽和氯化鈉(20ml×2)洗，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濃縮，粗品經柱層析純化，得預期產物70mg，收率13.8％，白色固體，mp.76.7-77.4℃。[α]15D=-37.1·(MeOH,c=0.998)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.885(s,3H,6-CH3),1.156(s,3H,10-CH3),1.393(s,3H,10-CH3),3.686(m,1H,3α-H),3.220(dd,J=8.1Hz,5.7Hz,1H,3β-CH2OH),3.819(m,1H,3-β-CH2CH),3.917(m,1H,3β-CH2OH)。
MS(EI)m/z(100％):252(M+,5),237(40),219(25),41(100)。實施例14．(1R,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羥甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 1.77g(7.97mmol)實施例13步驟A制得的化合物溶于100mlTHF中，加入1.1g(15.95mmol)氫氧化鉀的20ml水溶液，攪拌幾分鐘后加入0.36g(11.96mmol)多聚甲醛，室溫攪拌。一天后補加0.36g(11.96mmol)多聚甲醛。第三天用1N鹽酸中和，減壓蒸除THF，殘余物用乙酸乙酯提取，有機相依次用水(20ml)，飽和氯化鈉(20ml×2)洗，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濃縮，粗品經柱層析純化(石油醚∶丙酮=15∶1)，得預期產物，0.14g，收率6％。D15=-128.3·(MeOH,c=1.068)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.838(s,3H,6-CH3),1.125(s,3H,10-CH3),1.386(s,3H,10-CH3),3.012(m,1H,3β-H),3.687(m,2H,3-CH2OH)。
MS(EI)m/z(100％):252(M+,5),235(8),219(23),41(100)。實施例15．(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3,3-二(羥甲基)-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 按實施例14描述的方法，得預期產物，0.8g，收率35.6％，mp.90-92℃。[α]33D=-24.6·(MeOH,c=1.018)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.854(s,3H,6-CH3),1.159(s,3H,10-CH3),1.398(s,3H,10-CH3),2.510(br,1H,3-CH2OH),2.937(br,1H,3-CH2OH),3.389(d,J=11.4Hz,1H,3-CH2OH),3.544(d,J=11.7Hz,1H,3-CH2OH),3.837(d,J=11.4Hz,1H,3-CH2OH),4.119(d,J=11.7Hz,1H,3-CH2OH)。
MS(EI)m/z(100％):282(M+,3),252(26),219(100),193(43)。實施例16．(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羥甲基-3-戊酰氧甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 0.7g(2.48mmol)實施例15制得的(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3,3-二(羥甲基)-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮，0.56g(2.48mmol)正戊酸酐和0.3g(2.48mmol)DMAP溶于50ml二氯甲烷，室溫攪拌1小時后，加1ml甲醇破壞過量的正戊酸酐，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濃縮，粗品經柱層析純化，減壓蒸除溶劑，柱層析，得預期產物，0.24g，收率26.4％。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.867(s,3H,6-CH3),0.896(t,3H,J=7.5Hz,7’-CH3),0 1.155(s,3H,10-CH3),1.392(s,3H,10-CH3),2.294(t,2H,J=7.5Hz,4’-CH2),4.072(d,1H,J=11.1Hz,1’-H),4.658(d,1H,J=11.1Hz,1’-H)。實施例17．(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3,3-二戊酰氧甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 按實施例16描述的方法，得預期產物，0.37g，收率33.2％。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.841(s,3H,6-CH3),0.880(t,3H,J=7.2Hz,7’-CH3),0.890(t,3H,J=7.2Hz,7”-CH3),0.992(s,3H,10-CH3),1.322(s,3H,10-CH3),4.121(d,1H,J=11.1Hz,1’-H),4.127(d,1H,J=10.8Hz,1,”-H),4.326(d,1H,J=11.1Hz,1’-H),4.844(d,1H,J=10.8Hz,1”-H)。
MS(EI)m/z(100％):451(M++1,2),435(20),333(47),218(50),85(100)。實施例18．(1R,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-甲醚甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 23mg(1mmol)的金屬鈉加入到10ml無水甲醇中，攪拌至鈉完全消失。向上述溶液加入55mg(0.25mmol)實施例13步驟A制得的化合物，于室溫攪拌下加入7.5mg(0.25mmol)的多聚甲醛，待其消失后補加同樣量的多聚甲醛，如此共補加五次后，原料消失。用1N鹽酸中和，減壓除去甲醇，殘渣用乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥。柱層析，得預期產物，24mg，收率36.1％。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.836(s,3H,6-CH3),1.122(s,3H,10-CH3),1.380(s,3H,10-CH3),3.085(m,1H,3β-H),3.336(s,3H,3α-CH2OCH3),3.344(dd,J=10.8Hz,9.9Hz,1H,3α-CH2OCH3),3.697(dd,J=9.9Hz,5.1Hz,1H,3α-CH2OCH3)。
MS(EI)m/z(100％):266 (M+,30),251(12),219(50),41(100)。實施例19．(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羥甲基-3-甲醚甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 按實施例18描述的方法，得預期產物13mg，收率17.6％。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.869(s,3H,6-CH3),1.175(s,3H,10-CH3),1.389(s,3H,10-CH3),3.352(s,3H,3-CH2OCH3),3.468(d,J=9.3Hz,1H,3-CH2OCH3),3.488(d,J=9.3Hz,1H,3-CH2OCH3),3.703(d,J=11.4Hz,1H,3-CH2OH),4.025(d,J=11.4Hz,1H,3-CH2OH)。
MS(EI)m/z(100％):278(M-18,5),266(20),219(22),41(100)。實施例20．(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-4-乙基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 步驟A(6R/S,9R)6-甲基-9(1-甲基乙烯基)二環[4.4.0]癸-1-烯-3酮 參照文獻方法制備(Journal of Organic Chemistry,1965,31,1016.)步驟B(6R/S,9R)6-甲基-9(1-甲基環氧乙基)-二環[4.4.0]癸-1-烯-3酮 1.9g(6.83mmol)步驟A中制得到化合物，1.24g(7.17mmol)間氯過氧苯甲酸和100ml二氯甲烷，在室溫攪拌4小時。過濾，二氯甲烷溶液用10ml1N氫氧化鈉洗，飽和氯化鈉洗，干燥，蒸除溶劑，得期待的產物。
步驟C(3R/S,6R/S,9R)6-甲基-3-羥基-9-(1-甲基-1-羥基乙基)二環[4.4.0]癸-1-烯 冰浴下，往含0.69g(18.3mmol)氫化鋁鋰和150ml無水乙醚的懸浮液中，滴加步驟C中制得的化合物的無水乙醚溶液，混合物在冰浴下攪拌半小時后，再在室溫下攪拌3小時，然后滴加用水飽和的乙醚和2ml10％氫氧化鈉水溶液，濾去生成的沉淀，濾液干燥，蒸除溶劑，得期待的產物。
步驟D(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 將含50ml濃鹽酸的30ml甲醇溶液加到步驟C制備的化合物中，室溫攪拌半小時，以3N氫氧化鈉水溶液中和到中性，蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(100/1)混合溶劑洗脫，得到產品。
步驟E(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮 在冰浴下，將新鮮制備的鉻酐/吡啶10.5g(40.7mmol)溶于60ml二氯甲烷，加入步驟A制得的化合物0.87g(4.2mmol)溶于5ml二氯甲烷的溶液，室溫攪拌一天。補加鉻酐/吡啶10g(38.7mmol)溶于50ml二氯甲烷的溶液，室溫攪拌一天。第三天補加鉻酐/吡啶6.5g(25mmol)，室溫攪拌6小時。后處理，經柱層析純化，石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脫，得到期待的產物。mp:63-65℃。
步驟F(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-4-乙基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯272.5mg(2.5mmol)溴乙烷和65mg(2.7mmol)金屬鎂制成10ml格氏試劑的乙醚溶液，95mg(0.43mmol)步驟E制得的化合物溶于5ml無水乙醚后，滴入到格氏試劑中，10℃攪拌20分鐘，后處理，加入10ml飽和氯化銨溶液，分液，有機相依次用水(5ml)，飽和氯化鈉(5ml×2)洗，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濃縮，粗品經柱層析純化，得預期產物0.25mmol。
白色固體。[α]16D=+36.06·(CHCl3,c=1.148)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.940(t,3H,J=7.2Hz,4-CH2CH3),1.115(s,3H,6-CH3),1.215(s,3H,10-CH3),1.330(s,3H,10-CH3),5.520(d,1H,J=9.9Hz,2-H),5.732(d,1H,J=9.9Hz,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):250(M+,10),235(8),221(15),147(40),43(100)。實施例21．(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-4-丁基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯
按照實施例20描述的方法，用溴丁烷代替溴乙烷，得到期待的產物。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.96(t,3H,J=7.6Hz,4’-CH3),1.08(s,3H,6-CH3),1.18(s,3H,10-CH3),1.30(s,3H,10-CH3),5.44(d,1H,J=9.7Hz,2-H),5.68(d×d,1H,J1=9.7Hz,J2=1Hz,3-H)IR:3480(OH),2960,2940,2880,1460,1385,1370,1150,875cm-1。
MS(EI)m/z(100％):279(M+1,16),260(2),244(10),221(45),203(70),147(100)。實施例22．(1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-4-芐基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 按照實施例20描述的方法，用溴芐代替溴乙烷，得到期待得產物。D15=+40.64·(CHCl3,c=0.94)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):1.067(s,3H,6-CH3),1.255(s,3H,10-CH3),1.375(s,3H,10-CH3),1.5-2.1(m,9H),2.824(dd,2H,J=13.2Hz,4-芐基氫),5.562(d,1H,J=9.9Hz,2-H),5.726(d,1H,J=9.9Hz,3-H),7.2-7.4(m,5H,4-芐基芳香氫)。
MS(EI)m/z(100％):312(M+,2),294(1),147(100)。實施例23．(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮 步驟A(1R,6R,9R)6-甲基-9-(1-甲基-1-羥基乙基)-1-羥基二環[4.4.0]癸-3-酮 將0.68g(10mmol)氫氧化鉀溶于ml無水乙醇中，加入3.4g(20mmol)化合物6-甲基-3-(1-甲基-1-羥基乙基)環己酮的30ml無水乙醚溶液。冰水浴下滴加1.9ml(24mmol)甲基乙烯基酮的30ml無水乙醚溶液。1小時滴完。冰水浴下繼續反應30分鐘。后處理，加入無水乙醚10ml，濃鹽酸中和。過濾，濾液濃縮，粗品經柱層析純化，石油醚/丙酮(1/1)洗脫，得到所需化合物1.6g白色固體，收率41.6％。
1HNMR(300MHz,CD3OD,δ):1.064(s,6H,12-CH3),1.134(s,3H,6-CH3),2.578(1H,dt,J=13.8,6.9Hz,2-H),2.831(1H,d,J=13.8Hz,2-H)。HRMS:262.22835(C18H300，計算值262.43920)。[α]20D=+16·(丙酮，c0.77)。
步驟B(6R,9R)6-甲基-9-(1-甲基-1-羥基乙基)-二環[4.4.0]癸-1-烯-3-酮 將1.86g(27.2mmol)氫氧化鉀溶于60ml水中，加入6.68g(27.8mmol)步驟A中制得的化合物，加熱緩慢回流1小時后，冷至室溫。后處理，濃鹽酸中和，乙酸乙酯(30ml×2)提取，有機相用飽和氯化鈉(20ml)洗，干燥(無水硫酸鈉)。過濾，濃縮，粗品經柱層析純化，石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脫，得到所需化合物3.8g油狀物，冰箱冷凍固化成白色固體，收率61.3％。
步驟C(6R,9R)6-甲基-2-丁基-9-(1-甲基-1-羥基乙基)-二環[4.4.0]癸-1-烯-3-酮 將1.4g(35.9mmol)金屬鉀溶于150ml叔丁醇中，回流下加入5.0g(22.5mmol)步驟B中制得的化合物與150ml叔丁醇的混合溶液，維持回流狀態，緩慢滴加2.7ml(23.7mmol)碘丁烷，約半小時滴完。維持回流繼續反應2小時。后處理，加水50ml，濃鹽酸中和。減壓蒸除叔丁醇后，殘液用乙酸乙酯30ml提取，飽和氯化鈉洗有機相，干燥(無水硫酸鈉)。過濾，濃縮，粗品經柱層析純化，石油醚/乙酸乙酯(6/1)洗脫，得4.2g黃色油狀物，為所需化合物，收率67.1％。
步驟D(3R/S,6R,9R)6-甲基-2-丁基-9(1-甲基-1-羥基乙基)-3-羥基二環[4.4.0]癸-1-烯 將4.2g(15.1mmol)步驟C中制得的化合物溶于100ml甲醇中，攪拌下加入4.2g(113.5mmol)硼氫化鈉，室溫反應5小時。得到中間體。
步驟E(1R,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 上述步驟D所得中間體不經分離，加入50ml水，濃鹽酸調pH=2～3后，加入200ml石油醚，室溫攪拌5小時后靜置過夜。分液，水和甲醇層濃縮到約50ml后用石油醚(20ml)提取。合并石油醚層，飽和氯化鈉洗至中性，干燥(無水硫酸鈉)。過濾，濃縮，粗品經柱層析純化，石油醚/乙酸乙酯(70/1)洗脫，得到3.2g所需化合物。收率81.1％。
1HNMR(90MHz,CDCl3,δ):0.90(s,3H,6-CH3),1.23(s,3H,10-CH3),1.35(s,3H,10-CH3),5.73(1H,br.s.,3-H)。
步驟F(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮將步驟E制得的化合物500mg溶于2ml二氯甲烷中，加入二氧化硒150mg，過氧叔丁醇0.66ml,25℃攪拌10天。加入5ml 10％亞硫酸氫鈉，攪拌2小時，分出有機層，用飽和氯化鈉洗，干燥，蒸除溶劑。經柱層析純化，得到期待的產物140mg，收率26.5％.
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.93(t,3H,J=7.2Hz,4’-CH3),1.04(s,3H,6-CH3),1.30(s,3H,10-CH3),1.43(s,3H,10-CH3),1.98(d,1H,JAB=15.5Hz,5-CH),2.76(d,1H,JAB=15.5Hz,5-CH),5.91(br,1H,3-H)MS(EI)m/z(100％):276(M+,40),153(80),81(100)實施例24．(1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 將實施例23中制得的化合物300mg(1.079mmol)溶于甲醇中，加入硼氫化鈉61mg(1.619mmol)，室溫攪拌0.5小時。柱層析純化，石油醚/丙酮(100/1-40/1)梯度洗脫，得到預期產物54mg，收率18％。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.93(t,3H,J=7.2Hz,4’-CH3),1.09(s,3H,6-CH3),1.26(s,3H,10-CH3),1.36(s,3H,10-CH3),4.22(ddm,J1=5.2Hz,J2=4.7Hz,2α-CH),5.72(dd,1H,J1=4.7Hz,J2=1.4Hz,3-H)。
MS(FAB)m/z(100％):278(M+,40),261(100),243(49),203(23),187(72)。實施例25．(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 按照實施例24描述的方法,得到期待的產物。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):0.93(t,3H,J=7.1Hz,4’-CH3),0.95(s,3H,6-CH3),1.24(s,3H,10-CH3),1.37(s,3H,10-CH3),4.12(m,1H,2β-CH),5.64(br,1H,3-H)
MS(FAB)m/z(100％):279(M+1,22),261(100),243(46),187(87)實施例26．(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-11-氧雜三環[7.2.1. 01,6]十二-2-烯-4-酮 步驟A將(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯(按照文獻方法(Chinese Chemical Letter,1991,2(6),425-42)制備)1.05g(4.44mmol)溶于25ml二氯甲烷，加入醋酐1.26ml(13.33mmol)和對二甲氨基吡啶(DMAP)543mg(4.44mmol)。室溫反應，1小時后原料消失。后處理，加1ml甲醇破壞過量的醋酐。反應液依次用1N鹽酸(10ml),1N氫氧化鈉(10ml)，飽和氯化鈉(10ml)洗，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濃縮，得白色結晶，為乙酰化的(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯，收率95％。16D=+15.7·(CHCl3,c=1.02)。
步驟B將新鮮制備的鉻酐/吡啶232mg(0.898mmol)溶于2ml二氯甲烷，加入步驟A所得的產物25mg(0.0898mmol)，室溫攪拌一天。補加鉻酐/吡啶232mg(0.898mmol)，室溫攪拌一天。第三天補加鉻酐/吡啶232mg(0.898mmol)，室溫攪拌6小時。后處理，過濾，濾液濃縮得粗品，經柱層析純化，石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脫，得到期待的產物。D16=-71.56·(CHCl3,c=0.96)。
1HNMR(500MHz,CDCl3,δ):1.062(s,3H,6-CH3),1.300(s,3H,10-CH3),1.437(s,3H,10-CH3),2.130(s,3H,CH3COO-),4.700(dd,1H,J=16.0,1.6Hz,2-CH2-),4.892(dd,1H,J=16.0,1.8Hz,2-CH2-),6.114(dd,1H,J=1.8,1.6Hz,3-H)。
MS m/z(100％):250(M+H-CH3CO,40),81(100)。實施例27．(1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮 將實施例26制得的化合物150mg(0.514mmol)溶于5ml甲醇中，加入1.23ml 1mol/L碳酸鉀的水溶液。20分鐘后，用1N鹽酸中和，減壓蒸除有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯提取，有機相依次用水(5ml)，飽和氯化鈉(5ml×2)洗，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濃縮，粗品經柱層析純化，用石油醚/丙酮(6∶1)洗脫，得到期待得產物，收率92％。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):1.057(s,3H,6-CH3),1.283(s,3H,10-CH3),1.434(s,3H,10-CH3),4.338(d,1H,J=16.8Hz,2-CH2-),4.437(d,1H,J=16.8Hz,2-CH2-),6.222(s,1H,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):250(M+,30),235(4),127(40),81(100)。實施例28．(1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 200mg(0.685mmol)實施例26制得的化合物，用15ml甲醇溶解，冰水浴下加入28mg(0.740mmol)硼氫化鈉，2h后補加5mg(0.132mmol)硼氫化鈉，又過1h后在冰水浴下用0.3N鹽酸中和，減壓除去甲醇，殘余物用乙酸乙酯提取，有機相依次用水(5ml)，飽和氯化鈉(5ml×2)洗，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濃縮，粗品經柱層析純化，得(1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯，47mg，收率23.3％，白色固體，mp:116-118℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):1.097(s,3H,6-CH3),1.245(s,3H,10-CH3),1.365(s,3H,10-CH3),2.080(s,3H,2-CH2OOCCH3),4.264(t,J=4.5Hz,1H,4-H),4.554(d,J=13.2Hz,1H,1’-H),4.709(d,J=13.2Hz,1H,1’-H),6.067(d,J=4.5Hz,1H,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):294(M+,35),234(50),217(70),43(100)。
得(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯，60mg，油狀液體，收率29.8％。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.975(s,3H,6-CH3),1.254(s,3H,10-CH3),1.382(s,3H,10-CH3),2.077(s,3H,2-CH2OOCCH3),4.185(br,1H,4-H),4.513(d,J=13.2Hz,1H,1'-H),4.715(d,J=13.2Hz,1H,1’-H),6.000(s,1H,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):294(M+,20),250(70),43(100)。實施例29．(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-4-乙基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 氮氣保護下，140mg(5.82mmol)鎂屑中加入少許碘，加28ml無水乙醚，攪拌下滴加少許溴乙烷，體系變渾濁。加完其余溴乙烷，10min后鎂屑幾乎完全消失。200mg(0.685mmol)實施例27制得的化合物，用5ml無水乙醚溶解后，滴加至上述制好的格氏試劑中，3min滴完。2小時后后處理，加入10ml飽和氯化銨溶液，分液，有機相依次用水(5ml)，飽和氯化鈉(5ml×2)洗，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濃縮，粗品經柱層析純化，得預期產物，110mg，收率57.4％，白色固體，mp.146-148℃。[α]D33=+27.9·(MeOH,c=1.200)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.939(t,J=7.2Hz,3.0Hz,3H,2’-H3),1.097(s,3H,6-CH3),1.251(s,3H,10-CH3),1.347(s,3H,10-CH3),1.536(q,J=7.2Hz,2H,1’-H2),4.136(d,J=12.6Hz,1H,1”-H),4.249(d,J=12.6Hz,1H,1”-H),5.807(s,1H,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):280(M+,1),119(70),72(100)。實施例30．(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-4-烯丙基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 按照實施例29描述的方法，用溴丙烯代替溴乙烷，得到期待得產物，收率40.0％。
mp.151-153℃。[α]D33=+7.6·(MeOH,c=1.160)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):1.088(s,3H,6-CH3),1.258(s,3H,10-CH3),1.355(s,3H,10-CH3),2.269(d,J=3.9Hz,1H,1’-H),2.294(d,J=3.9Hz,1H,1’-H),4.171(dd,J=12.9Hz,1.2Hz,1H,1”-H),4.243(dd,J=12.9Hz,1.2Hz,1H,1”-H),5.176(m,2H,3’-H2),5.807(d,J=1.2Hz,1H,3=H),5.928(m,1H,2’-H)。
MS(EI)m/z(100％):292(M+,3),274(8),251(15),203(45),147(100)。實施例31．(1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-4-丁基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 按照實施例29描述的方法，用溴丁烷代替溴丙烷，得到期待得產物，收率57.3％。
mp.132-134℃。[α]D33=+7.3·(MeOH,c=1.100)1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):0.860(t,J=7.5Hz,3.0Hz,3H,4’-CH3),1.091(s,3H,6-CH3),1.253(s,3H,10-CH3),1.350(s,3H,10-CH3),4.136(dd,J=12.6Hz,0.9Hz,1H,1”-H),4.243(dd,J=12.6Hz,0.9Hz,1H,1”-H),5.812(d,J=0.9Hz,1H,3-H)。
MS(EI)m/z(100％):308(M+,5),272(20),59(100)。實施例32．(1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-4-芐基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 按照實施例29描述的方法，用溴芐代替溴乙烷，得到期待產物，收率76.8％。
mp.142-144℃。[α]D33=+24.9·(MeOH,c=1.006)1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):1.047(s,3H,6-CH3),1.285(s,3H,10-CH3),1.389(s,3H,10-CH3),2.815(d,J=12.9Hz,1H,1’-H),2.821(d,J=12.9Hz,1H,1’-H),4.151(dd,J=12.6Hz,1.2Hz,1H,1”-H),4.257(dd,J=12.6Hz,1.2Hz,1H,1”-H),5.824(d,J=1.2Hz,1H,3-H),7.302(m,5H,Ar-H)。
MS(EI)m/z(100％):342(M+,1),263(10),251(30),203(60),147(85),91(100)。生物活性試驗小鼠避暗(step through test)記憶獲得實驗儀器5室避暗箱為日本制造。
方法小鼠按體重隨機分組，每組10只。給藥組給予實施例21的化合物(ip.)，賦形劑空白對照組(ip,)。給藥5分鐘后將小鼠背向暗室放入明室，當小鼠進入暗室即遭足底銅柵36v電擊而選出，不再進暗室。觀察時間5分鐘。24小時后小鼠再次放入明室，觀察5分鐘內小鼠再進暗室的發生率(記憶獲得受影響情況)及其潛伏期的變化，與空白對照組(2％卵磷脂)進行統計比較。
實驗結果實施例21化合物對小鼠明暗箱獲得性記憶的影響
*與相應對照組比較，P＜0.05(雙尾法)結論在小鼠明暗箱獲得性記憶實驗中，實施例21化合物在1.25mg/kg(ip)對小鼠記憶有明顯增強作用。
權利要求
1．式Ⅰ沉香呋喃衍生物或其立體異構體或其用鹽 其中…為雙鍵，R1為氫，羥基C1-6烷基，C2-6烷基，且羥基C1-6烷基的羥基中H可被下列基團取代乙酰基，吡啶甲酰基，保護或未保護的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基，保護基選自乙酰基，三氟乙酰基等。R2不存在，R3和R4之一為氫，另一個不存在，R5為氫，羥基，苯基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-4鏈烯基，R6為氫，羥基，=O，C2-6烷基，苯基C1-6烷基，條件是ⅰ)R5和R6除為氫外，二者不相同，ⅱ)R6為=0時，R5不存在，ⅲ)R1,R3,R4,R5,R6不能同時為氫，ⅳ)R1為羥甲基時，R3,R4,R5,R6不能同時為氫；或…為單鍵，R1為氫，羥基，=O，羥基C1-6基，R2為氫且R1為=O時R2不存在，R3為氫，氨基，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，其中C1-6烷酰氨基中C1-6烷基上氫可被一或二個選自=O，OH或氨基的取代基取代，C1-6烷氧基甲酰氨基，=N-OH，鹵素，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，R4為氫，羥基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，R5和R6皆為氫。
2．權利要求1的沉香呋喃衍生物或其立體異構體或其藥用鹽，其中式Ⅰ化合物為式Ⅰa 其中…為雙鍵，R1為羥基C1-6烷基的羥基上氫被保護或未保護的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基取代，保護基選自乙酰基，三氟乙酰基等，或為吡啶甲酰基取代的羥甲基，R2不存在，R3為氫，R4不存在，R5和R6皆為氫。
3．權利要求1的沉香呋喃衍生物或其立體異構體或其藥用鹽，其中式Ⅰ化合物為式Ⅰb 其中…為雙鍵，R1為氫，R2不存在，R3為氫，R4不存在，R5為羥基，R6為C1-6烷基，苯甲基或C2-4鏈烯基。
4．權利要求1的沉香呋喃衍生物或其立體異構體或其藥用鹽，其中式Ⅰ化合物為式Ⅰc 其中…線為雙鍵，R1為羥基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-6烷酰氧C1-6烷基，R2不存在，R3為氫，R4不存在，R5為氫，C2-6烷基，C2-4鏈烯基，苯甲基，R6為=O或羥基，條件是R6為=O時，R5不存在。
5．權利要求1的沉香呋喃衍生物或其立體異構體或其藥用鹽，其中式Ⅰ化合物為式Ⅰd 其中…為單鍵，R1為羥基C1-6烷基中羥基上氫被乙酰基，保護或未保護的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基取代，保護基選自乙酰基，三氟乙酰基等，或吡啶甲酰基取代的羥基C1-6烷基，R2=R3=R4=R5=R6為氫。
6．權利要求1的沉香呋喃衍生物或其立體異構體或其藥用鹽，其中式Ⅰ化合物為式Ⅰe 其中…為單鍵，R1=R2=R4=R5=R6為氫，R3為氨基，=N-OH，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，C1-6烷氧甲酰氨基。
7．權利要求1的沉香呋喃衍生物或其立體異構體或其藥用鹽，其中式Ⅰ化合物為式Ⅰf 其中…為單鍵，R1為羥基，R2=R4=R5=R6為氫，R3為Br或I。
8．權利要求1的沉香呋喃衍生物或其立體異構體或其藥用鹽，其中式Ⅰ化合物為式Ⅰg 其中…為單鍵，R1為=O,R2不存在，R3為羥甲基，C1-6烷氧基甲基，C1-6烷酰氧甲基，R4為氫，羥甲基，C1-6烷氧基甲基，C1-6烷酰氧甲基，R5和R6皆為氫。
9．權利要求1-8任意要求的化合物，其中所述化合物選自(1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-(1-菸酰氧基)甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-[(β-D-四乙酰基葡萄糖)氧]甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,6S,9R)6,10,10,-三甲基-2-[(β-D-葡萄糖)氧]甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1S,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-苯甲酰氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 (1S,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-苯甲酰氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 (1S,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-丁酰氨基-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 (1S,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-叔丁氧甲酰氨基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 (1R,2R,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥基-3-溴-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二烷 (1R,3R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羥甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 (1R,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羥甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 (1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3,3-二(羥甲基)-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 (1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3,3-二(戊酰氧基)甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 (1R,3S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-甲醚甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 (1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-3-羥甲基-3-甲醚甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-酮 (1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-4-乙基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-4-丁基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮 (1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-丁基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮 (1R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯-4-酮 (1R,4S,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-4-乙基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-4-丁基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯 (1R,4R,6R,9R)6,10,10,-三甲基-2-羥甲基-4-烯丙基-4-羥基-11-氧雜三環[7.2.1.01,6]十二-2-烯
10．藥物組合物，其包括權利要求1-9任意要求的式Ⅰ化合物及藥用載體或賦形劑。
全文摘要
本發明涉及新的沉香呋喃衍生物,其制備方法,含它們的藥物組合物,及其作為藥物,尤其是作為治療或預防腦退行性疾病或癥狀的藥物的用途。
文檔編號A61K31/343GK1322721SQ00108339
公開日2001年11月21日 申請日期2000年5月12日 優先權日2000年5月12日
發明者郭積玉, 王維君, 尹大力, 劉瑞武, 李春, 孫素娟 申請人:中國醫學科學院藥物研究所