專利名稱：有計劃地實施受控卵巢刺激方案的方法
技術領域：
婦女只有在有限的時間內才能生育。每十對夫婦中就有一對夫婦不能要孩子。要孩子的愿望實現不了的原因與母親的因素(例如輸卵管阻塞或缺失、多囊卵巢疾病)，或者與父親的因素(例如精子游動不充分)有關。
為了解決這個難題，利用促性腺激素例如HMG(人絕經期促性腺激素)、FSH(促卵泡激素)或者通過利用抗雌激素克羅米酚和促性腺激素可使不能生育的夫婦中的母體產生卵巢刺激。這種治療方法通過利用高度專業的實驗室技術可刺激一個包括6-12個卵泡和卵母細胞的群體生長，以確保有足夠的卵母細胞授精。在該治療過程中，通過服用LHRH類似物(或者是LHRH拮抗劑，或者是LHRH興奮劑)，可避免由LH和黃體酮激增而顯示的過早排卵現象。
背景資料和已有技術按照已知的治療方案，在月經周期的第2天給服HMG。通過服用單或多劑量的0,25mg-5mgLHRH拮抗劑西曲瑞利克斯(Cetrorelix)，可在第5天避免LH激增，一直到用HCG誘導的排卵日為止(包括排卵日)(Hum.Reprod.1994May；9(5)788-91，Hum. Reprod.1995 Jun；10(6)1382-6，Fertil.Steril.1997；67917-22，Hum.Reprod.1998 Sep；13(9)2411-4)。
在PCT申請WO98/58657中，在該方法中服用0,125-1mg的LHRH拮抗劑加尼瑞利克斯(ganirelix)，以便防止經受合并有外原FSH的受控的卵巢過度刺激的婦女過早產生LH激增。
EP161063還教導，在治療婦女不育癥以便抑制雌激素變異的過程中使用釋放激素拮抗劑的促性腺激素，以便制備包括從HMG和FSH中選擇的促性腺激素的藥物組合物，在該治療方法中，有效量的拮抗劑組合物與促性腺激素組合物一同服用。
通常為了控制誘發排卵和最終使卵泡成熟，要給服HCG(人絨毛膜促性腺激素)。此后36小時，通過經陰道的或腹腔鏡卵泡穿刺術，可采集卵母細胞(OPU)。
為了使多個卵母細胞能夠被父體的精子授精，可以于OPU那一天在高度專業的實驗室中應用輔助生殖技術(ART)，例如IVF(體外授精法)、ICSI(胞質內精子注射法)、GIFT(配子輸卵管內轉移法)或ZIFT(合子輸卵管內轉移法)。
通常，在體外授精之后的2-4天，通過將幾個胚胎放入子宮腔內以便實現妊娠可完成胚胎轉移法。
由于許多卵泡的成長都伴隨著受控卵巢刺激療法(COS)，因此卵巢被擴大并且許多卵母細胞被采集，于是，卵母細胞的采集操作得在手術示范室中進行，并且需要應用全身或局部麻醉術。
此后可在高度專業的實驗室中由可勝任的技術人員來完成輔助生殖技術。
優選的是，這些操作過程得包括在從星期一至星期五的常規手術示范計劃中。在周末或假期完成卵母細胞的采集和胚胎的轉移可避免在多數診所中由于上班時缺乏足夠的可勝任的技術人員而導致的麻煩。而且，一些醫院每個月只有幾天可承擔這些操作，以便由高度專業的服務隊伍來完成卵母細胞的采集和授精操作，從而增加所得到的卵母細胞的數目以及授精速率和高質量的胚胎數目。因此，需要有計劃地(programmed)實施卵巢刺激方案。
發明目的本發明特別涉及有計劃地實施卵巢刺激過程的方法的改進，即，在受控卵巢刺激中服用LHRH拮抗劑，其中有計劃地開始月經周期和卵巢的刺激。
發明概述在為了避免過早排卵而用LHRH拮抗劑進行受控卵巢刺激的過程中，在月經周期的循環第1-3天開始注射促性腺激素，并持續到給服HCG的那一天為止，此時已經長成足夠大的卵泡。
在有過早排卵危險的那一天給服LHRH拮抗劑。在這些治療周期內卵巢刺激的期限通常為10天。
為了在星期一至星期五完成卵母細胞的采集和授精操作，可以有計劃地開始月經周期和COS。
為了有計劃地開始月經周期和受控卵巢刺激操作過程，在卵泡階段、優選的是在月經周期開始的第1或2天或者在前一月經周期的晚黃體階段，給服口服避孕藥或只含孕激素的藥劑。
以前為了此目的還成功地使用了LHRH拮抗劑Cetrorelix，即在黃體階段給服1mg的劑量并且黃體消退，2-4天后月經開始。
口服避孕藥或孕激素服用的期限最少為10天，最多為25天。優選的是在星期一至星期四服用最后一片，以便在星期五至星期一月經開始出血并開始卵巢刺激療法。此后，在星期一至星期四安排并從事卵母細胞的采集和其它ART操作過程。在受控的卵巢刺激過程中，所應用的用于阻止過早排卵的LHRH拮抗劑例如可以是cetrorelix、特威瑞利克斯(teverelix)、ganirelix、安替德(antide)或阿巴瑞利克斯(abarelix)。
在本發明范圍內的另一方面是，通過口服孕激素制劑、乙炔基雌二醇和孕激素、含有避孕藥制劑的復合一、二、三相避孕藥制劑、美雌醇和孕激素以及通過皮下注射LHRH拮抗劑，可以有計劃地實施COS和ART過程。
LHRH拮抗劑可以是cetrorelix、teverelix、ganirelix、antide或abarelix，并且應該在黃體階段以0,5mg-10mg的劑量服用。通過服用尿液提取的或重組體FSH或HMG、使用或不用重組體LH，但利用抗雌激素(例如克羅米酚)，還聯合使用抗雌激素(例如克羅米酚與促性腺激素)，可實施卵巢刺激。
實施例材料及方法總共30個病人，來自每個德國研究中心的15人被作為一個治療周期的會員。在前治療周期內，每個病人服用單相口服避孕藥(OC)丸，該藥丸含有30μg復合有左炔諾孕酮(levonogastrel)的雌二醇。在OC治療之后停止出血的第一天開始服用150IU或225IU的Gonal-F。從實施刺激的第5天晚上/第6天早晨開始每天給服0.25mg的西曲泰德(Cetrotide)，直到服用hCG之前的那一天為止。在第9/10天實施超聲掃描的基礎上以及計算出卵泡每天長2mm，服用hCG以便觸發排卵(此時大于等于18mm的2個卵泡是可見的)。
所估計的有效終點包括第9/10天≥18mm的卵泡數目、所用的Cetrotide瓶數和Gonal-F安瓿數、Cetrotide和Gonal-F治療期限、服用hCG的病人數、實施卵母細胞提取的病人數、卵母細胞提取個數、預定卵母細胞提取日的可靠性以及妊娠率。可指示出安全終點和不利事件的嚴重性。
結果來自17個病人的初步結果表明，在第9/10天≥18mm的卵泡平均數目是2，2。在服用Cetrotide的最后一天，直徑≤14mm、15-17mm及≥18mm的卵泡平均數目分別是2.7，4.9及2.7。24安瓿、75IU的Gonal-F的中間數目需服用10天，并且每天注射0,25mg的Cetrotide，分別平均注射5.7天，所有服用hCG的17個婦女都接受卵子采集和胚胎轉移。總之，有8，8個卵母細胞平均數目被提取并且有2個胚胎平均值被轉移。
每次嘗試/周期的妊娠率為41％。OPU的預定日與實際日之差平均為2天。沒有OHSS情況或惡性事件發生。
結論這是在由Ocs有計劃地實施COS的周期內使用Cetrotide的首要結果。總之，該刺激結果類似于非計劃性周期中觀察到的結果。Cetrotide在OC計劃性周期中似乎是有效的、耐受性好并且預定的卵母細胞提取日可靠。因此在計劃性刺激周期中使用Cetrotide代表另一步驟，即ART中耐受性好、有效便利的操作過程。
Cetrotide是注冊的LHRH拮抗劑cetrorelix的商品名。
此處業已描述的這些不同的實施例都是代表性的，而非限定性的，因為在不脫離本發明的精髓和范圍的情況下，可對本發明進行各種變型和改進。
權利要求
1.在通過有計劃地實施受控卵巢刺激(COS)和輔助生殖操作過程(ART)而進行不育癥的治療管理方法中，改進之處包括a)在具有多個卵泡和卵母細胞成長的受控卵巢刺激(COS)和輔助生殖技術(ART)中利用LHRH拮抗劑來抑制過早排卵b)通過只服用孕激素或者是復合口服避孕藥制劑，可以有計劃地開始受控卵巢刺激(COS)c)對卵巢的卵泡的生長給予外原刺激d)利用HCG、天然的LHRH、LHRH拮抗劑或重組體LH誘導排卵e)應用輔助生殖技術，特別是IVF、ICSI、GIFT、ZIFT或通過精子注射進行子宮內授精。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于為了在星期一至星期五實施卵母細胞采集和授精操作過程，可以有計劃地開始月經周期和COS。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于為了有計劃地開始月經周期和受控卵巢刺激操作過程，在卵泡階段、優選的是在月經周期開始的第1或2天或者在前一月經周期的晚黃體階段，給服口服避孕藥或只含孕激素的藥劑。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于優選的是在星期一至星期四服用最后一片藥，以便在星期五至星期一月經開始出血并開始卵巢刺激療法，并且其后，可以在星期一至星期四安排并從事卵母細胞的采集和其它ART操作過程。
5.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中LHRH拮抗劑是西曲瑞利克斯。
6.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中LHRH拮抗劑是特威瑞利克斯。
7.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中LHRH拮抗劑是加尼瑞利克斯。
8.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中LHRH拮抗劑是安替德。
9.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中LHRH拮抗劑是阿巴瑞利克斯。
10.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中通過口服孕激素制劑來有計劃地實施所述操作過程。
11.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中通過口服只含有孕激素的避孕藥來有計劃地實施所述操作過程。
12.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中通過口服含有乙炔基雌二醇和孕激素的復合單相避孕藥制劑來有計劃地獲得所述操作過程。
13.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中通過口服含有乙炔基雌二醇和孕激素的雙相避孕藥制劑來有計劃地承擔所述操作過程。
14.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中通過口服含有乙炔基雌二醇和孕激素的三相避孕藥制劑來有計劃地實施所述操作過程。
15.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中通過口服含有美雌醇和孕激素的避孕藥制劑來有計劃地實施所述操作過程。
16.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中通過在黃體階段服用劑量為0,5-10mg的LHRH拮抗劑西曲瑞利克斯有計劃地實施所述操作過程。
17.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中通過在黃體階段服用劑量為0,5-10mg的LHRH拮抗劑特威瑞利克斯1來有計劃地實施所述操作過程。
18.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中通過在黃體階段服用劑量為0,5-10mg的LHRH拮抗劑加尼瑞利克斯來有計劃地實施所述操作過程。
19.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中通過在黃體階段服用劑量為0,5-10mg的LHRH拮抗劑安替德來有計劃地實施所述操作過程。
20.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中通過在黃體階段服用劑量為0,5-10mg的LHRH拮抗劑阿巴瑞利克斯來有計劃地實施所述操作過程。
21.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中通過服用尿液提取的或重組體FSH或HMG、有或沒有重組體LH來有計劃地實施所述操作過程。
22.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中利用抗雌激素例如克羅米酚來獲得卵巢刺激。
23.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中利用抗雌激素和促性腺激素聯合給藥來獲得卵巢刺激。
24.通過按照權利要求1所述的有計劃地實施COS和ART操作過程而進行不育癥的治療管理方法，其中利用克羅米酚和促性腺激素聯合給藥來獲得卵巢刺激。
全文摘要
在通過有計劃地實施受控卵巢刺激(COS)和輔助生殖操作過程(ART)而進行不育癥的治療管理方法中,改進之處包括a)在具有多個卵泡和卵母細胞成長的受控卵巢刺激(COS)和輔助生殖技術(ART)中利用LHRH拮抗劑來抑制過早排卵,b)通過只服用孕激素或者是復合口服避孕藥制劑,可以有計劃地開始受控卵巢刺激(COS),c)對卵巢的卵泡的生長給予外原刺激,d)利用HCG、天然的LHRH、LHRH拮抗劑或重組體LH誘導排卵,e)應用輔助生殖技術,特別是IVF、ICSI、GIFT、ZIFT或通過精子注射進行子宮內授精。
文檔編號A61K45/00GK1346281SQ00805963
公開日2002年4月24日 申請日期2000年3月21日 優先權日1999年3月31日
發明者J·恩格爾, H·瑞斯穆勒-溫澤恩 申請人:贊塔里斯股份公司