專利名稱：氨氮地平和阿托伐他汀的公共鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及氨氯地平(amlodipine)和阿托伐他汀(atorvastatin)的公共鹽，其藥物組合物，以及應用所述鹽和/或所述組合物治療患心絞痛、動脈粥樣硬化、并發的高血壓和高脂血癥的受試驗者以及治療表現心臟危險癥狀的受試驗者(包括人)的方法。
背景技術：
3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)至甲羥戊酸的轉化是膽固醇生物合成途徑中一步較早的限速步驟。該步驟是通過酶HMG-CoA還原酶催化的。抑制素抑制HMG-CoA還原酶催化該轉化。所以，抑制素都是有效的降脂劑。
美國專利No.5,273,995(將它并入本文作參考)中公開的阿托伐他汀鈣現在以Lipitor出售，具有下式 阿托伐他汀鈣是HMG-CoA的選擇性、競爭性抑制劑。所以，阿托伐他汀鈣是有效的降脂化合物。阿托伐他汀的游離羧酸形式主要以下式的內酯存在 它被公開于美國專利No.4,681,893中(將它并入本文作參考)。
氨氯地平和相關的二氫吡啶化合物作為有效的抗局部缺血劑和抗高血壓劑被公開于美國專利No.4,572,909中(將它并入本文作參考)。美國專利No.4,879,303(將它并入本文作參考)公開了氨氯地平苯磺酸鹽(benzenesulfonate)(也稱為氨氯地平苯磺酸鹽(besylate))。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸鹽都是有效的、持久的鈣通道封阻劑。所以，氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽和氨氯地平的其它藥物上可接受的酸加合鹽適用作抗高血壓劑和作為抗局部缺血劑。氨氯地平及其藥物上可接受的酸加合鹽還被公開于美國專利No.5,155,120中(被認為在充血性心力衰竭的治療中具有實用性)。氨氯地平苯磺酸鹽目前以Norvasc出售。氨氯地平具有下式
動脈粥樣硬化是一種病況，其特征在于，在動脈(包括冠狀動脈、頸動脈和外周動脈)內膜中不規則地分布了脂質沉積物。動脈粥樣硬化性冠心病(下文稱為“CHD”)占心血管事件引起的所有死亡的約53％。CHD每年占全美國心血管保健經費的將近一半(約500～600億美元)，占全國每年醫療費用的約6％。盡管試圖改進次要的危險因素，例如，尤其是抽煙、肥胖癥和缺乏鍛煉，并且采取食物的改善和藥物療法來治療異常脂血癥，但是，CHD仍然是在美國引起死亡的最常見原因。
血膽固醇和血脂的高水平是涉及動脈粥樣硬化發作的條件。人們熟知，3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑可有效地降低人體內血漿膽固醇、特別是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平(Brown和Goldstein，新英格蘭醫學雜志(New England Journal ofMedicine)，1981，305，No.9，515～517)。現已證實了，降低LDL-C的水平可提供防止冠心病的保護作用(參見例如，斯堪的納維亞辛伐他汀存活研究組患有冠心病的4444例患者中膽固醇降低的隨機試驗斯堪的納維亞辛伐他汀存活研究(4S)，柳葉刀(Lancet)，1994，344，1383～89；以及Shepherd，J.等，用普伐他汀預防患高膽固醇血癥的人們中的冠心病，新英格蘭醫學雜志，1995，333，1301～07)。
心絞痛是胸部嚴重的收縮性疼痛，通常從心口輻射到左肩，再向下至左臂。心絞痛一般是由于心臟缺血的緣故，通常是由冠心病引起的。
目前，各個國家對癥狀性心絞痛的治療互不相同。在美國，常常通過手術或PTCA治療患有癥狀性、持久的心絞痛。經歷旨在治療心絞痛的PTCA或其它手術的患者常伴有并發癥(例如再狹窄)。這種再狹窄或者表現為對血管成形術引起的創傷的短期增生響應，或者表現為移植的血管和血管成形術的節段中的動脈粥樣硬化過程的長期進展。
心絞痛的癥狀治療涉及一些藥物的應用，通常是下列類型的兩種或多種的組合β封阻劑、硝酸酯和鈣通道封阻劑。這些患者大多數(如果不是全部的話)還需要降脂劑的治療。國家膽固醇教育計劃(NCEP)認識到，患有冠狀動脈疾病的患者是特殊的一類需要積極治療升高的LDL-C的患者。
氨氯地平有助于通過減小總外周阻力或者后負荷(它降低心率血壓乘積，從而減小任何特定的運動水平時心肌需氧量)而防止患有勞累性心絞痛的患者的心肌缺血。在患有血管痙攣性心絞痛患者中，證實氨氯地平阻止收縮，于是恢復心肌氧供應。此外，還證實氨氯地平通過使冠狀動脈膨脹而增大心肌供氧量。
高血壓通常與高脂血癥共存，認為它們是引發心臟病、最終導致有害的心臟事件的主要危險因素。這種危險因素的群集可能是由于一個共同機制造成的。另外，順應高血壓的治療的患者通常比順應高脂血癥的治療的患者更好。所以，對患者來說應當有利的是，有一種療法可治療這兩種病況。
冠心病是一種多因子病，其中，發病率和嚴重性受脂質分布、糖尿病的存在和患者性別的影響。發病率還受抽煙和左心室肥大(它是高血壓繼發的癥狀)的影響。要合理地減小冠心病的危險度，重要的是控制整個危險度范圍。例如，高血壓干預試驗不能闡釋因冠心病引起的心血管死亡率的完全正常化。用膽固醇合成抑制劑治療患有或未患冠狀動脈疾病的患者，減小了心血管發病率和死亡率的危險度。
從Framingham心臟研究(一項正在進行的對成年男人和女人的有希望的研究)表明，可應用某些危險度因子預測冠心病的進展(參見Wilson等，美國心臟病學雜志(Am.J.Cardiol.)，1987，59(14)91G-94G)。這些因子包括年齡、性別、總的膽固醇水平、高密度脂蛋白(HDL)水平、收縮期血壓、抽煙、葡萄糖不耐性和心臟擴張(心電圖、心回波圖顯示的左心室肥大或者胸腔X光顯示擴張的心臟)。計算器和計算機可應用多變量對數函數輕易編程，于是能計算心血管事件的條件概率。這些決定因素(基于參加Framingham研究的5,209位男人和女人的體驗)估測了隨訪的不同時期內冠狀動脈疾病的危險度。在隨機選定的六年期間，模擬的發病率在小于1％到大于80％的范圍內。然而，這些比率通常小于10％并且很少超過45％(在男人中)和25％(在女人中)。
Kramsch等在人類高血壓雜志(Journal of Human Hypertension)，(1995)(增刊1)53～59中公開了鈣通道封阻劑(包括氨氯地平)在治療動脈粥樣硬化中的應用。該文獻進一步啟示了，可應用氨氯地平和降脂劑的組合治療動脈粥樣硬化。人體試驗表明，鈣通道封阻劑在早期動脈粥樣硬化損傷的治療中具有有益效果。(例如參見，Lichtlen，P.R.等，硝苯地平對冠狀動脈疾病的血管造影進程的阻滯作用，柳葉刀，1990，335，1109～13；以及Waters，D.等，估測鈣通道封阻劑對冠狀動脈粥樣硬化進程的效果的控制臨床試驗，循環(Circulation)，1990，82，1940～53)。U.S.4,681,893公開了，某些抑制素(包括阿托伐他汀)是促血清脂質減少劑，所以，適用于治療動脈粥樣硬化。Jukema等在循環，1995(增刊1)1～197中公開了，有證據表明，鈣通道封阻劑與降脂劑(例如HMG-CoA還原酶抑制劑)、特別是普伐他汀組合而協同作用。Orekhov等在心血管藥物與治療(Cardiovascular Drugs and Therapy)，1997，11，350中公開了氨氯地平與洛伐他汀組合在治療動脈粥樣硬化中的應用。
共同轉讓的國際專利申請公布No.WO 99/11259公開了包含氨氯地平和阿托伐他汀的組合的藥物組合物。
本發明摘要本發明涉及一種化合物，它是氨氯地平的阿托伐他汀鹽。應懂得，術語“阿托伐他汀的氨氯地平鹽”是術語“氨氯地平的阿托伐他汀鹽”的同義語。那些術語在本說明書和附后的權利要求中被交換應用。
本發明具體涉及氨氯地平的阿托伐他汀鹽，它是式I的化合物 本發明更具體涉及式I的化合物，其中，二氫吡啶環中4位的碳原子具有(R)構型，例如7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基甲氨酰-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽與2-(2-氨基-乙氧基甲基)-4(R)-(2-氯-苯基)-6-甲基-1，4-二氫-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基酯5-甲基酯。
本發明還更具體涉及式I的化合物，其中，二氫吡啶環中4位的碳原子具有(S)構型，7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基甲氨酰-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽與2-(2-氨基-乙氧基甲基)-4(S)-(2-氯-苯基)-6-甲基-1，4-二氫-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基酯5-甲基酯。
本發明還涉及藥物組合物，它們包含式I的化合物以及藥物上可接受的載體、介質或稀釋劑。
本發明還涉及治療患有心絞痛的哺乳動物的心絞痛的方法，它包括，對所述哺乳動物施用心絞痛治療有效量的式I化合物。
本發明還涉及治療患有心絞痛的哺乳動物的心絞痛的方法，它包括，對所述哺乳動物施用心絞痛治療有效量的藥物組合物，該組合物包含氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽以及藥物上可接受的載體、介質或稀釋劑。
本發明還涉及治療患有高血壓和高脂血癥的哺乳動物的高血壓和高脂血癥的方法，它包括，對所述哺乳動物施用高血壓和高脂血癥治療有效量的式I化合物。
本發明還涉及治療患有高血壓和高脂血癥的哺乳動物的高血壓和高脂血癥的方法，它包括，對所述哺乳動物施用高血壓和高脂血癥治療有效量的藥物組合物，該組合物包含氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽以及藥物上可接受的載體、介質或稀釋劑。
本發明還涉及治療患有動脈粥樣硬化的哺乳動物的動脈粥樣硬化的方法，它包括，對所述哺乳動物施用抗動脈粥樣硬化有效量的式I化合物。本發明具體涉及那些病例其中，所述抗動脈粥樣硬化的效果表現在動脈粥樣硬化斑發展的減慢(包括其中在冠狀動脈、頸動脈或外周動脈系統中所述動脈粥樣硬化斑形成的減慢)。本發明還具體涉及那些病例其中，所述抗動脈粥樣硬化的效果表現在動脈粥樣硬化斑的消退(包括其中在冠狀動脈、頸動脈和/或外周動脈系統中發生的所述消退)。
本發明還涉及治療患有動脈粥樣硬化的哺乳動物的動脈粥樣硬化的方法，它包括，對所述哺乳動物施用抗動脈粥樣硬化有效量的藥物組合物，該組合物包含氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽以及藥物上可接受的載體、介質或稀釋劑。
本發明還涉及控制處于遭受有害的心臟事件危險中的哺乳動物的心臟危險度的方法，它包括，對所述哺乳動物施用心臟危險度處理有效量的式I化合物。
本發明還涉及控制處于遭受有害的心臟事件危險中的哺乳動物的心臟危險度的方法，它包括，對所述哺乳動物施用心臟危險度處理有效量的藥物組合物，該組合物包含氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽以及藥物上可接受的載體、介質或稀釋劑。
本發明還涉及藥物組合物，它們包含一定量的式I化合物與氨氯地平或其藥物上可接受的鹽(例如氨氯地平苯磺酸鹽)。本發明還涉及治療哺乳動物中的疾病和病況的方法，它包括，對所述哺乳動物(例如，人)施用這樣的藥物組合物。可用這樣的藥物組合物治療的疾病和病況包括心絞痛、動脈粥樣硬化、并發的高血壓和高脂血癥以及心臟危險度。
本發明還涉及藥物組合物，它們包含一定量的式I化合物與阿托伐他汀或其藥物上可接受的鹽(例如阿托伐他汀的半鈣鹽)。本發明還涉及治療哺乳動物中的疾病和病況的方法，它包括，對所述哺乳動物(例如，人)施用這樣的藥物組合物。可用這樣的藥物組合物治療的疾病和病況包括心絞痛、動脈粥樣硬化、并發的高血壓和高脂血癥以及心臟危險度。
本發明還涉及通過對哺乳動物(例如，人)施用式I的化合物而體內送遞氨氯地平的方法。
本發明還涉及通過對哺乳動物(例如，人)施用式I的化合物而體內送遞阿托伐他汀的方法。
本發明還涉及治療哺乳動物的方法，它包括，對所述哺乳動物施用一定量式I的化合物和一定量氨氯地平或其藥物上可接受的鹽。
本發明還涉及治療哺乳動物的方法，它包括，對所述哺乳動物施用一定量式I的化合物和一定量阿托伐他汀或其藥物上可接受的鹽。
本發明還涉及用氨氯地平治療哺乳動物的方法，它包括，對所述哺乳動物施用式I的化合物。
本發明還涉及用阿托伐他汀治療哺乳動物的方法，它包括，對所述哺乳動物施用式I的化合物。
氨氯地平是外消旋化合物，這是由于它的二氫吡啶環的4位對稱性。R和S對映體可通過Arrowsmith等在醫用化學雜志(J.Med.Chem.)，1986，29，1696中描述的方法制備。氨氯地平的鈣通道封阻活性基本上限于S(-)異構體以及包含R(+)和S(-)形式的外消旋混合物。(參見國際專利申請No.PCT/EP94/02697)。R(+)異構體具有小的或沒有鈣通道封阻活性。然而，R(+)異構體是平滑肌細胞遷移的可能抑制劑。所以，R(+)異構體適用于治療或預防動脈粥樣硬化。(參見國際專利申請No.PCT/EP95/00847)。基于上述情況，技術人員應能選擇用于本發明的組合的R(+)異構體、S(-)異構體或者R(+)異構體和S(-)異構體的外消旋混合物。
用于本說明書和附后的權利要求時，術語“心臟危險度”表示這樣的可能性，即，受試驗者未來將遭受有害的心臟事件，例如，心肌梗死、心動停止、心力衰竭和/或心肌缺血。心臟危險度是應用上文提出的Framingham危險度方程式計算的。術語“心臟危險度控制”表示基本上減小了未來有害的心臟事件的危險度。
對本發明的詳細描述本發明的氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽及其藥物組合物可容易地按下文的描述和如下實施例中敘述的方法制備。
具體地說，阿托伐他汀和氨氯地平的公共鹽是這樣制備的將氨氯地平的游離堿溶于適當的反應惰性溶劑，再將形成的溶液加到阿托伐他汀的游離酸的適當反應惰性溶劑的溶液中。本文應用的術語“反應惰性溶劑”和“惰性溶劑”表示這樣的溶劑或溶劑混合物，即，它們不以不利地影響所需產品產率的方式與原料、試劑、中間體或產物相互作用。氨氯地平的優選溶劑包括但不限于丙酮，水/丙酮混合物，醇類溶劑(例如，甲醇和乙醇)。氨氯地平特別優選的溶劑是水和丙酮的1∶1混合物。阿托伐他汀的優選溶劑包括但不限于乙酸乙酯，甲苯，丙酮和醇類溶劑(例如，甲醇和乙醇)。阿托伐他汀特別優選的溶劑是乙酸乙酯。在室溫下強烈攪拌反應混合物。通過添加弱極性溶劑(例如，甲苯(20ml))實現結晶而給出氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽。本領域技術人員應懂得，氨氯地平是兩種對映異構體的外消旋混合物，而且，應用氨氯地平的外消旋混合物形成的鹽將導致氨氯地平和阿托伐他汀的鹽的非對映混合物。氨氯地平和阿托伐他汀的鹽的旋光純形式可應用上文敘述的相同方法制備，但是，用氨氯地平的(R)-對映體取代外消旋混合物，或者用氨氯地平的(S)-對映體取代外消旋混合物。
氨氯地平可輕易按美國專利No.4,572,909(將它并入本文作參考)中描述的方法制備。氨氯地平苯磺酸鹽(目前以Norvasc出售)可按美國專利No.4,879,303(將它并入本文作參考)中描述的方法制備。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸鹽都是有效的、持久的鈣通道封阻劑。
氨氯地平的R和S對映體可按Arrowsmith等在醫用化學雜志，1986，29，1696中描述的方法制備。
阿托伐他汀可輕易按美國專利No.4,681,893(將它并入本文作參考)中描述的方法制備。阿托伐他汀的半鈣鹽(目前以Lipitor出售)可按美國專利No.5,273,995(將它并入本文作參考)中描述的方法制備。
此外，本發明的氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽可作為水合物或作為溶劑合物出現。所述水合物和溶劑合物也都屬于本發明的范圍。
本發明的公共鹽、藥物組合物和方法都適合作為藥劑的治療應用，即，用于治療哺乳動物(特別是人)的動脈粥樣硬化，心絞痛，以及特征在于同時存在高血壓和高脂血癥的病況。此外，由于這些疾病和病況與心臟病和有害的心臟病況的進展密切相關，所以，所述公共鹽、藥物組合物和方法(憑借它們作為抗動脈粥樣硬化藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥和抗高脂血藥的作用)適用于控制心臟危險度。
通過下述常規分析中和臨床方案中本發明的化合物的活性闡明了本發明的鹽和組合物作為醫療劑在治療哺乳動物(特別是人)的動脈粥樣硬化方面的效用。
氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽對動脈粥樣硬化的治療效果此研究是關于氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽的組合對冠狀動脈疾病和頸動脈疾病的進展/消退的效果預期的隨機評估。應用本研究來證明，氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽可有效地減慢或阻止患有既定的疾病的受試驗者中現有冠狀動脈疾病(CAD)的進展或引起消退(通過冠狀動脈的血管造影或頸動脈的超聲檢查證實)。
本研究是一項冠狀動脈疾病的血管造影記錄，作為對最少約500名受試驗者、優選約780～約1200名受試驗者的雙盲的、安慰劑對比的試驗進行的。特別優選的是，在本研究中研究約1200名受試驗者。受試驗者在滿足下列一些進入準則后才被許可進入本研究。
進入準則允許進入該試驗的受試驗者必須滿足一些準則。例如，受試驗者必須是成人，男性或女性，年齡18～80歲，其血管造影是臨床指示的。患者的血管造影將存在顯著的病灶損傷(例如30％～50％)，根據隨后通過定量的冠狀血管造影(QCA)評價最小的一段(非PTCA、非旁路的或非MI血管)，判斷它在后來的3年不可能需要干預。要求經歷分析的這些節段尚未被干預過。由于經皮經腔的心臟血管造影術(PTCA)通過插入氣囊導管而干預節段，所以需要分析非PTCA節段。還要求被分析的節段還沒有經歷過血栓形成的事件，例如，心肌梗死(MI)。所以，需要非MI血管。將要分析的節段包括左邊總的，近端的，中間的和末梢的左前方下行的，第一條和第二條斜支脈，近端的和末梢的左旋繞的，第一或最大的腔圓邊緣(largest space obtuse marginal)的，近端的，中間的和末梢的右冠狀動脈。受試驗者將具有大于30％的射血分數，這是在合格的血管造影照片的時候或認可合格的血管造影照片的前三個月內通過導管插入術或放射性核素心室造影術或ECHO心動圖測定的，但須沒有發生干預事件(例如血栓形成的事件)或操作(例如PTCA)。
通常，由于患者的數量和任何一個設備的物理限制，所以在多個場所進行本研究。在進入本研究時，受試驗者在指定的測試中心經歷定量的冠狀動脈血管造影以及B模式頸動脈超聲檢查與頸動脈順應性的估測。這就建立了每位受試驗者的基線。一旦允許進入試驗，受試驗者都隨機接受氨氯地平苯磺酸鹽(10mgs)和安慰劑或者阿托伐他汀鈣(10mgs)和安慰劑或者氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽(約5～160mgs)。該方案中給出的所有劑量都是每天的劑量。氨氯地平苯磺酸鹽、阿托伐他汀鈣以及氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽的量可根據需要變化。通常，受試驗者開始時將接受10mg，并且該量將被滴定而降到小到5mg(根據臨床醫師的決定)。
對受試驗者監控一到三年的時間，通常三年是優選的。在整個研究期間定期進行頸動脈粥樣硬化和順應性的B模式頸動脈超聲估測。一般說來，六個月的時間間隔是合適的。通常，該估測是應用B模式超聲儀進行的。然而，本領域技術人員可應用其它方法進行該估測。
冠狀血管造影術是在一到三年治療期結束時進行的。對于所述基線和治療后的血管造影照片和介入的B模式頸動脈超聲圖評估新的損傷或現有動脈粥樣硬化損傷的進程。動脈順應性測定是估測偏離基線的變化和在6個月評估期中的變化。
本研究的主要目的是顯示氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽減小動脈粥樣硬化損傷的進展，這是通過定量冠狀血管造影術(QCA)對患臨床冠狀動脈疾病的受試驗者測定的。QCA測定了所測動脈腔內的開放程度。
本研究的主要終點是冠狀動脈樹的節段平均直徑均值的變化。所以，沿著那段節段的長度在不同位置測定動脈節段的直徑。然后測定那段節段的平均直徑。在測定了很多節段的平均節段直徑后，測定全部節段均值的平均值以獲得平均節段直徑均值。服用氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽的受試驗者的平均節段直徑將更緩慢地下降，將被完全阻止，或者平均節段直徑將會增大。這些結果分別反映了減慢了動脈粥樣硬化的進展，阻止了動脈粥樣硬化的進展和動脈粥樣硬化的消退。
本研究的第二個目的是顯示氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽減小頸動脈中動脈粥樣硬化的進展速率，這是通過作為時間的函數對12節單獨的壁節段最大內膜-中層厚度測定值(平均最大值)的斜率測定的。服用阿托伐他汀和氨氯地平的公共鹽的受試驗者的內膜-中層厚度將更緩慢地增大，將停止增大或者將減小。這些結果分別反映了減慢了動脈粥樣硬化的進展，阻止了動脈粥樣硬化的進展和動脈粥樣硬化的消退。
通過下述常規分析中和臨床方案中本發明的化合物的活性闡明了本發明的公共鹽和組合物作為藥劑在治療哺乳動物(例如，人)的心絞痛中的應用。
氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽在心絞痛的治療中的效果本研究是一項雙盲的、平行組、隨機的研究，是為了顯示氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽在癥狀性心絞痛的治療中的效果。
進入準則受試驗者都是男性或女性，年齡18～80歲，其典型的胸部疼痛病史與下列心臟缺血的客觀跡象之一相關(1)應激試驗節段離ECG升高約一毫米或更多；(2)陽性腳踏傳動式磨(treadmill)應激試驗；(3)對超聲波的新壁運動異常；或者(4)冠狀血管造影照片反映顯著的合格狹窄(qualifying stenosis)。通常認為約30～50％的狹窄是顯著的。
對每位受試驗者評估約10～32周。一般需要至少10周來完成本研究。在此篩選中用到足夠多的受試驗者以保證約200～800名、優選約400名受試驗者被評價完成本研究。在四周一輪的階段中，篩選符合上述進入準則的受試驗者。符合篩選準則后，洗出受試驗者當前的抗心絞痛藥，用長效硝酸酯(例如，硝化甘油、異山梨醇-5-單硝酸酯或異山梨醇二硝酸酯)穩定。術語“洗出”用于篩選方面時表示清除當前的抗心絞痛藥以致從受試驗者體內除去基本上全部所述藥物。優選利用8周的時間作為洗出期和使受試驗者建立對所述硝酸酯的穩定劑量。每周心絞痛發作一次或兩次但依靠長效硝酸酯的穩定劑量的受試驗者一般被允許省去洗出期。當受試驗者靠硝酸酯穩定后，如果受試驗者繼續每周心絞痛一次或兩次，受試驗者就進入隨機階段。在隨機階段，將受試驗者隨機放入下列四個研究小組之一。在完成洗出階段后，符合進入準則的受試驗者經受24小時移動心電圖(ECG)檢查，例如Holter監測，運動應激測試(例如腳踏傳動式磨)以及應用PET(光子發射體層攝影術)掃描評估心肌灌注以建立每名受試驗者的基線。當進行應激測試時，可由機械師控制腳踏傳動式磨的速度和腳踏傳動式磨傾斜度。在試驗過程中通常增大腳踏傳動式磨的速度和腳踏傳動式磨傾斜角度。通常應用改良BruceProtocol測定每個速度和傾斜度增加之間的時間間隔。
完成了基線調查之后，受試驗者就開始下列四組研究之一(1)安慰劑；(2)阿托伐他汀鈣(約2.5mg～約160mg)；(3)氨氯地平苯磺酸鹽(約2.5mg～約20mg)；或者(4)氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽(約5～160mg)。然后監控受試驗者達2～24周。
在監控期結束后，受試驗者將接受下列調查(1)24小時移動ECG，例如Holter監測；(2)運動應激測試(例如，應用所述改良Bruce Protocol的腳踏傳動式磨)；以及(3)應用PET掃描評估心肌灌注。患者記錄疼痛的局部缺血事件和硝化甘油消費的日記。通常需要精確記錄試驗過程中患者遭受的心絞痛發作次數。由于患者通常服用硝化甘油來減輕心絞痛發作的疼痛，所以，患者服用硝化甘油的次數提供心絞痛發作次數的合理準確記錄。
為了闡明本發明的化合物和組合物的效果，并且為了確定本發明的化合物和組合物的劑量，進行試驗的人員將應用所述測試來評估受試驗者。成功的治療將導致更少的局部缺血事件(通過ECG檢查)，將使受試驗者在腳踏傳動式磨上運動更久或以更高強度運動，或者在腳踏傳動式磨上運動而不疼痛，或者將導致更好的灌注或更少的灌注缺陷[根據光子發射體層攝影術(PET)判斷]。
通過下述常規分析中和臨床方案中本發明的化合物的活性闡明了本發明的公共鹽和組合物作為藥劑在治療患并發的高血壓和高脂血癥的哺乳動物(例如，人)的高血壓和高脂血癥中的應用。
氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽對患高血壓和高脂血癥的受試驗者的治療效果本研究是一項雙盲的、平行組、隨機的研究，是為了顯示氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽在控制患有輕度、中度或嚴重的高血壓和高脂血癥的受試驗者中控制高血壓和高脂血癥的效果。
對每位受試驗者評估10～20周、優選14周。在此篩選中用到足夠多的受試驗者以保證約400～800名受試驗者被評價完成本研究。
進入準則受試驗者都是年齡在18～80歲之間的既患有高血壓又患高脂血癥的男性或女性成人。通過相對于某些陽性危險因素評估受試驗者的低密度脂蛋白(LDL)水平來證實高脂血癥的存在。如果受試驗者沒有冠心病(CHD)并具有少于兩個陽性危險因素，那么，如果受試驗者的LDL大于或等于190，就認為受試驗者患有高脂血癥。如果受試驗者沒有CHD并且具有兩個或更多個陽性危險因素，那么，如果受試驗者的LDL大于或等于160，就認為受試驗者患有高脂血癥。如果受試驗者患有CHD，那么，如果受試驗者的LDL大于或等于130，就認為受試驗者患有高脂血癥。
陽性危險因素包括(1)45以上的男性，(2)55以上的女性，其中，所述女性沒有經歷激素替代療法(HRT)，(3)早現的心血管病的家族史，(4)受試驗者目前是抽煙者，(5)受試驗者患有糖尿病，(6)HDL小于45，以及(7)受試驗者患有高血壓。HDL大于60的就被認為是一個陰性危險因素并且將抵消一個上述陽性危險因素。
通過靜坐時的舒張期血壓(BP)大于90或靜坐時的收縮期BP大于140證實高血壓的存在。所有的血壓通常是以五分鐘間隔的三次測定的平均值確定的。
篩選符合上述進入準則的受試驗者。在符合全部篩選準則之后，洗出受試驗者現有的抗高血壓藥和降脂藥，并對受試驗者安排NCEP ATPIIStep 1食物。NCEP ATPII(成人治療組，第二次修訂)Step 1食物列出了可作為總攝入能量的一部分消費的飽和脂肪與不飽和脂肪的量。在該方案中應用的術語“洗出”表示清除現有的抗高血壓藥和降脂藥，以致從受試驗者體內排除了基本上全部所述藥物。新診斷的受試驗者通常保持未治療直到開始試驗時為止。這些受試驗者也被安排NCEP ATPII Step 1食物。在四周的洗出期和食物穩定期之后，受試驗者經歷如下基線調查(1)血壓和(2)禁食脂質篩查。禁食脂質篩查確定受試驗者在禁食狀態下的基線脂質水平。通常，受試驗者絕食12小時，此時測定脂質水平。
進行了基線調查之后，受試驗者開始接受下列之一(1)固定劑量的氨氯地平苯磺酸鹽(一般約2.5～10mg)；(2)固定劑量的阿托伐他汀鈣(一般約10～80mg)；或者(3)氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽(約5～160mgs)。然后，受試驗者保持接受這些劑量最少達六周，通常不超過八周。受試驗者在6～8周結束時回到試驗中心以便可重復基線評估。將受試驗者在研究結束時的血壓與受試驗者進入時的血壓比較。脂質篩查測定了總的膽固醇、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇、甘油三酯、apoB、VLDL(很低密度脂蛋白)和受試驗者脂質分布的其它組分。治療后獲得的數值相對于治療前數值的改良說明了藥物組合的效用。
通過下述常規分析中和臨床方案中本發明的化合物的活性闡明了本發明的公共鹽和組合物作為藥劑在控制處于有害的心臟事件危險中的哺乳動物(例如，人)的心臟危險度中的應用。
氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽對處于未來心血管事件危險中的受試驗者的效果本研究是一項雙盲的、平行組、隨機的研究，是為了顯示氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽在減小處于具有未來心血管事件的危險中的受試驗者中未來事件的總計算危險度中的效果。該危險度是應用Framingham危險度方程計算的。如果受試驗者大于通過Framingham危險度方程計算的平均值以上的一個標準偏差，就認為受試驗者處于具有未來的心血管事件的危險中。應用本研究來評估氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽在通過控制患有輕度到中度高血壓和高脂血癥的患者中的高血壓和高脂血癥而控制心血管危險度的效率。
對每位受試驗者評估10～20周、優選14周。招募足夠多的受試驗者以保證約400～800名受試驗者被評價完成本研究。
進入準則本研究中包括的受試驗者都是年齡在18～80歲之間、具有基線的五年危險度的男性或女性成人，它們的危險度高于通過Framingham心臟研究(它是一項正在進行的對成年男性和女性的預期研究，它顯示某些危險因素可被用來預測冠心病的進程)確定的關于所述受試驗者的年齡和性別的平均值。在確定患者是否處于有害的心臟事件的危險中時，評估了下列全部因素年齡，性別，收縮期和舒張期血壓，抽煙習慣，碳水化合物不耐性的存在與否，左心室肥大的存在與否，血清膽固醇和高密度脂蛋白(HDL)高于Framingham Population的平均值以上的一個標準偏差。將危險因素的數值代入Framingham危險度方程，計算以確定受試驗者是否處于未來的心臟事件的危險中。
篩選符合上述進入準則的受試驗者。在滿足全部篩選準則之后，洗出患者現有的抗高血壓藥和降脂藥和將影響篩選結果的任何其它藥物。然后，如上面高血壓藥和高脂血癥篩選中描述的那樣對患者安排NCEPATPII Step 1食物。新診斷的受試驗者通常保持未治療直到開始試驗時為止。這些受試驗者也被安排NCEP ATPII Step 1食物。在四周的洗出期和食物穩定期之后，受試驗者經歷如下基線調查(1)血壓；(2)禁食；(3)脂質篩查；(4)葡糖耐量測試；(5)ECG；以及(6)心臟超聲檢查。這些測試是應用本領域技術人員熟知的標準方法進行的。ECG和心臟超聲檢查通常被用來測定左心室肥大的存在與否。
進行了基線調查之后，患者開始接受下列之一(1)固定劑量的氨氯地平(約2.5～10mg)；(2)固定劑量的阿托伐他汀(約10～80mg)；或者(3)氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽(約5～160mgs)。患者保持接受這些劑量并且在6～8周內被要求返回以便可重復基線評估。此時，將新數值代入Framingham危險度方程以確定受試驗者是否具有更小的、更大的或未變化的未來心血管事件的危險度。
上述檢測闡明了氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽在治療心絞痛、動脈粥樣硬化、并發的高血壓和高脂血癥、以及控制心臟危險度方面的效果，還提供了一種方法，通過該方法可比較本發明的各化合物之間的活性以及本發明的化合物與其它已知化合物之間的活性。這些比較的結果適用于確定哺乳動物(包括人)中治療這樣的疾病的劑量水平。
下列劑量與本說明書的其它地方和附后的權利要求中的劑量都適合體重為約65kg～約70kg的平均人受試驗者。熟練的醫師將能容易基于受試驗者的醫療史和受試驗者中存在的疾病(例如，糖尿病)確定體重在65kg～70kg范圍以外的受試驗者所需的劑量。本文和附后的權利要求中給出的劑量都是日劑量。
一般說來，按本發明，以約2.5mg～約20mg的劑量施用氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽。
本發明的公共鹽通常呈藥物組合物的形式施用，它包含本發明的公共鹽與藥物上可接受的載體、介質和稀釋劑。這樣，本發明的公共鹽可呈任意常規經口的、腸胃外的或經皮的劑型施藥。
就經口施藥來說，藥物組合物可呈溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉末等的形式。應用了包含下列組分的片劑各種賦形劑，例如，檸檬酸納、碳酸鈣和磷酸鈣；連同各種崩解劑，例如，淀粉(優選的是馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)；以及某些復雜的硅酸鹽；還有粘合劑，例如，聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿卡膠。此外，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉)通常很適合壓片用。還應用相似類別的固體成分作為填充的軟明膠膠囊和硬明膠膠囊的填充物；這方面優選的物質還包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。當需要口服水性懸浮液和/或酏劑時，可將本發明的化合物與下列物質組合各種增甜劑、調味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑，以及這樣的稀釋劑例如，水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種相似的組合。
本發明的公共鹽還可呈控釋組合物施藥，例如緩釋制劑或快速釋放制劑。本發明的公共鹽的這類控釋施藥制劑可應用本領域技術人員熟知的方法制備。優選的施藥方法將由護理醫師或本領域其它技術人員在評估了受試驗者的病況和需要之后來確定。
至于腸胃外施藥，可應用溶于芝麻油或花生油或水性丙二醇中的溶液，以及相應的水溶性鹽的無菌水溶液。如果需要的話，這樣的水溶液可被適當地緩沖，而首先應當用足夠的鹽水或葡萄糖將液體稀釋劑變成等滲的。這些水溶液特別適合靜脈內、肌內、皮下和腹膜內注射。在這方面，應用的無菌水性介質都容易通過本領域技術人員熟知的標準技術獲得。
用一定量的活性成分制備各種藥物組合物的方法是已知的，或者本領域技術人員根據該公開將會懂得。例如，參見，Remington制藥科學(Remington＇s Pharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第19版(1995)。
本發明的藥物組合物可包含0.1％～95％本發明的化合物，優選包含1％～70％。在任何情況下，施藥的組合物將包含一定量本發明的化合物，包含的量可有效地治療被治療的受試驗者的病況或疾病。
實施例1氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽。在室溫和強烈攪拌下，往阿托伐他汀的游離酸(5.0g，8.9mM)的乙酸乙酯(300ml)溶液中添加溶于(1∶1)水-丙酮(25ml，25ml)或甲醇(25ml)中的外消旋氨氯地平(3.7g，8.9mM)的游離堿。通過添加弱極性溶劑(例如，甲苯(20ml))實現結晶而給出非對映的氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽。
應懂得，本發明不限于本文所述具體實施方案，而是可進行各種改變和修飾但不偏離由如下權利要求書規定的這一新構思的精神和范圍。
權利要求
1.一種化合物，它是氨氯地平的阿托伐他汀鹽。
2.權利要求1的化合物，它是
3.權利要求2的化合物，其中，二氫吡啶環的4位碳原子具有(R)構型。
4.權利要求2的化合物，其中，二氫吡啶環的4位碳原子具有(S)構型。
5.一種藥物組合物，它包含權利要求1的化合物與藥物上可接受的載體、介質或稀釋劑。
6.一種治療患心絞痛的哺乳動物的心絞痛的方法，它包括，對所述哺乳動物施用心絞痛治療有效量的權利要求1的化合物。
7.一種治療患心絞痛的哺乳動物的心絞痛的方法，它包括，對所述哺乳動物施用心絞痛治療有效量的權利要求5的藥物組合物。
8.一種治療患高血壓和高脂血癥的哺乳動物的高血壓和高脂血癥的方法，它包括，對所述哺乳動物施用高血壓和高脂血癥治療有效量的權利要求1的化合物。
9.一種治療患高血壓和高脂血癥的哺乳動物的高血壓和高脂血癥的方法，它包括，對所述哺乳動物施用高血壓和高脂血癥治療有效量的權利要求5的藥物組合物。
10.一種治療患動脈粥樣硬化的哺乳動物的動脈粥樣硬化的方法，它包括，對所述哺乳動物施用抗動脈粥樣硬化有效量的權利要求1的化合物。
11.權利要求10的方法，其中，所述動脈粥樣硬化是由動脈粥樣硬化斑的進展減慢表現的。
12.權利要求10的方法，其中，所述動脈粥樣硬化是由動脈粥樣硬化斑的消退表現的。
13.一種治療患動脈粥樣硬化的哺乳動物的動脈粥樣硬化的方法，它包括，對所述哺乳動物施用抗動脈粥樣硬化有效量的權利要求5的藥物組合物。
14.一種控制處于遭受有害的心臟事件危險中的哺乳動物的心臟危險度的方法，它包括，對所述哺乳動物施用心臟危險度處理有效量的權利要求1的化合物。
15.一種控制處于遭受有害的心臟事件危險中的哺乳動物的心臟危險度的方法，它包括，對所述哺乳動物施用心臟危險度處理有效量的權利要求5的藥物組合物。
16.一種藥物組合物，它包含一定量權利要求1的化合物和氨氯地平或其藥物上可接受的鹽。
17.權利要求16的藥物組合物，它包含氨氯地平苯磺酸鹽。
18.一種藥物組合物，它包含一定量權利要求1的化合物和阿托伐他汀或其藥物上可接受的鹽。
19.權利要求18的藥物組合物，它包含阿托伐他汀的半鈣鹽。
20.一種治療患心絞痛的哺乳動物的心絞痛的方法，它包括，對所述哺乳動物施用有效量的權利要求16的藥物組合物。
21.一種治療患心絞痛的哺乳動物的心絞痛的方法，它包括，對所述哺乳動物施用有效量的權利要求18的藥物組合物。
22.一種治療哺乳動物的動脈粥樣硬化的方法，它包括，對所述哺乳動物施用動脈粥樣硬化治療有效量的權利要求16的藥物組合物。
23.一種治療哺乳動物的動脈粥樣硬化的方法，它包括，對所述哺乳動物施用動脈粥樣硬化治療有效量的權利要求18的藥物組合物。
24.一種控制哺乳動物的心臟危險度的方法，它包括，對所述哺乳動物施用心臟危險度處理有效量的權利要求16的藥物組合物。
25.一種控制哺乳動物的心臟危險度的方法，它包括，對所述哺乳動物施用心臟危險度處理有效量的權利要求18的藥物組合物。
26.一種治療患高血壓和高脂血癥的哺乳動物的方法，它包括，對所述哺乳動物施用高血壓和高脂血癥治療有效量的權利要求16的藥物組合物。
27.一種治療患高血壓和高脂血癥的哺乳動物的方法，它包括，對所述哺乳動物施用高血壓和高脂血癥治療有效量的權利要求18的藥物組合物。
28.一種通過對哺乳動物施用權利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽而體內送遞氨氯地平的方法。
29.權利要求28的方法，其中，所述哺乳動物是人。
30.一種通過對哺乳動物施用權利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽而體內送遞阿托伐他汀的方法。
31.權利要求30的方法，其中，所述哺乳動物是人。
32.一種治療哺乳動物的方法，它包括，對所述哺乳動物施用一定量權利要求1的化合物和一定量氨氯地平或其藥物上可接受的鹽。
33.一種治療哺乳動物的方法，它包括，對所述哺乳動物施用一定量權利要求1的化合物和一定量阿托伐他汀或其藥物上可接受的鹽。
34.一種用氨氯地平治療哺乳動物的方法，它包括，對所述哺乳動物施用權利要求1的化合物。
35.一種用阿托伐他汀治療哺乳動物的方法，它包括，對所述哺乳動物施用權利要求1的化合物。
全文摘要
本發明涉及氨氯地平和阿托伐他汀的公共鹽,它們的藥物組合物,以及用這樣的公共鹽和組合物治療哺乳動物的心絞痛、動脈粥樣硬化、并發的高血壓和高脂血癥的方法。本發明還涉及控制表現心臟危險癥狀的哺乳動物(包括人)中的心臟危險度的方法,該方法通過施用這樣的公共鹽和組合物進行。
文檔編號A61K31/4422GK1373753SQ00808121
公開日2002年10月9日 申請日期2000年5月8日 優先權日1999年5月27日
發明者G·闡戈, E·S·哈瑪納卡 申請人:輝瑞產品公司