專利名稱：具有在可控制范圍內(nèi)的pH值的穩(wěn)定的加巴噴丁的制作方法
相關(guān)申請的交叉參照本發(fā)明涉及1998年7月2日提交的，也轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的受讓人的PCT申請?zhí)朩O 98/28255，該申請通過引用結(jié)合到本文中；本發(fā)明也要求2000年6月16日遞交的美國臨時申請?zhí)?0/211,966的優(yōu)先權(quán)。
Augart等的美國專利號6,054,482公開加巴噴丁的制備和長期儲存存在的幾個問題，因為(i)在制備期間所述化合物顯示相當大的變化而沒有明顯的原因，和(ii)即使十分純的加巴噴丁因長期儲存后也顯示出其穩(wěn)定性隨著儲存時間的不斷延長而變化。Augart進一步公開在加巴噴丁的制備和儲存期間形成有毒的式(II)內(nèi)酰胺化合物。 按照Augart，由于內(nèi)酰胺較加巴噴丁具有更高的毒性，如果沒有排除，則它在加巴噴丁中的存在應該受到限制。為了對抗所述內(nèi)酰胺的形成并提供產(chǎn)品的穩(wěn)定性，Augart強調(diào)以下幾點的重要性，(i)用含有0.5％或更低的對應內(nèi)酰胺的加巴噴丁作為起始原料，(ii)不允許在所述組合物中無機酸的陰離子超過20ppm，及(iii)使用一種特別選擇的輔助劑，它對加巴噴丁的穩(wěn)定性沒有不利的影響。
按照Augart，以下輔助劑(或賦形劑)對加巴噴丁的穩(wěn)定性沒有顯著的影響，并且認為他們本身與加巴噴丁一起使用時是可以接受的羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、泊洛沙姆(poloxamer)407、泊洛沙姆188、羥基乙酸淀粉鈉、共聚維酮(copolyvidone)、玉米淀粉、環(huán)糊精、乳糖、滑石粉，以及二甲基氨基-異丁烯酸和天然的異丁烯酸酯的共聚物。
相反，Augart公開以下降低加巴噴丁的穩(wěn)定性因而應當避免的輔助劑改性玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(sodium croscarmelose)、甘油二十二烷酸酯、異丁烯酸共聚物(A型和C型)、陰離子交換劑二氧化鈦和硅膠如Aerosil 200。
Augart公開的組合物和方法在工業(yè)上是不切實際的并且在技術(shù)上是不必要的。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Augart對維持無機酸的陰離子不超過20ppm的信心是不適當?shù)摹Ｒ虼耍影蛧姸『图影蛧姸〉乃幱弥苿┛梢赃@樣來制備和儲存，以使它們最初含有不到0.5％的內(nèi)酰胺并且甚至在25℃和60％大氣濕度下儲存一年以后，加巴噴丁轉(zhuǎn)化為其對應的內(nèi)酰胺不超過加巴噴丁重量的0.2％。即是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)加巴噴丁和加巴噴丁的藥用制劑是穩(wěn)定的，即使所述制劑沒有滿足Augart的要求(ii)和(iii)。
Augert公開的具體無機酸為鹽酸(列3，61-63行；列5，24-29行；實施例1和2)。特別地，本說明書陳述式(I)的活性原料[包括加巴噴丁]必須，例如通過離子交換從相應的鹽酸鹽制備為高純度的，非衍生的游離氨基酸。殘留的鹽酸鹽混合物的比例不應該超過20ppm。
(列5，24-29行)。
由于加巴噴丁的較高的分子量，20ppm的加巴噴丁鹽酸鹽大致相當于3ppm的氯離子。
Augert的權(quán)利要求書要求具有“低于20ppm無機酸的陰離子，如氯離子”的加巴噴丁。
本發(fā)明也涉及一種制備穩(wěn)定的含有加巴噴丁的藥用制劑的方法，所述加巴噴丁具有在6.8到7.3范圍內(nèi)的pH，更優(yōu)選在7.0-7.2范圍內(nèi)，最初含有不到0.5％的對應的內(nèi)酰胺并且在25℃和60％大氣濕度下儲存一年后，加巴噴丁轉(zhuǎn)化為其對應的內(nèi)酰胺不超過加巴噴丁重量的0.2％。
優(yōu)選實施方案的詳細說明本發(fā)明現(xiàn)在將更詳細地描述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，應該理解，這些實施方案僅打算作為示范性實施例而并不限制本發(fā)明。
如通過示例性實施方案1-16所闡述的，加巴噴丁可從加巴噴丁的鹽酸鹽(鹽酸加巴噴丁)制備并且純化形式的加巴噴丁可具有在6.8-7.3范圍內(nèi)的pH，而優(yōu)選在7.0-7.2范圍內(nèi)。當根據(jù)在所述組合物中氯離子的量測量時，所述加巴噴丁制劑也可在所述組合物中含有超過20ppm的氯離子。
示例性實施方案17-19闡述含有不同量的氯離子的加巴噴丁制劑，其中有些氯離子的量超過20ppm而有些低于20ppm，并且所有的制劑最初含有不到0.5％的內(nèi)酰胺和在25℃和60％濕度下儲存一年以后加巴噴丁轉(zhuǎn)化為其對應的內(nèi)酰胺經(jīng)測量不超過加巴噴丁重量的0.2％。
例如，通常可在本發(fā)明的加巴噴丁制劑中使用的已知輔助劑(也稱為賦形劑)可包括改性玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化鈦和硅膠如Aerosil 200。也可使用羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羥基乙酸淀粉鈉、共聚維酮、玉米淀粉、環(huán)糊精、乳糖、滑石粉、二甲基氨基-異丁烯酸和天然的異丁烯酸酯的共聚物。所述輔助劑的名單不是一個詳盡的名單并且使用任何已知的輔助劑將在本發(fā)明的要求保護的范圍內(nèi)，所述輔助劑相信類似于在此列舉的那些輔助劑。
本發(fā)明的某些具體的有代表性的實施方案將在下面詳述，所述原料、設備和方法步驟應理解為僅打算用于闡述的目的例子。因此，應該注意本發(fā)明不打算限于所述方法、原料、條件、過程參數(shù)、設備等，在此特別說明。
在以下實施例中，通過任意普通的已知方法，如用AgNO3滴定、pH電極或?qū)游龇ǎ瑴y量氯離子的濃度。實施例1使用以下原料鹽酸加巴噴丁18.2g異丙醇，用于溶解160ml活性碳SX1 1.1g乙酸乙酯268ml三丁基胺19.5g甲醇，用于洗滌 23mlA)粗品加巴噴丁的制備在25℃下，通過混合將鹽酸加巴噴丁溶解于130ml干燥的異丙醇中。接著，加入1.1克活性碳并加熱該懸浮液到40℃并維持于該溫度2小時。然后在40℃過濾該懸浮液并每次用另外15ml異丙醇洗滌該濾餅2次。將該洗液加入到在異丙醇中已經(jīng)分離的鹽酸加巴噴丁溶液中。在真空下(約10mm Hg)濃縮該溶液至干直到恒重。在操作期間加熱的水浴溫度維持(最高)在35℃。此后，將245ml乙酸乙酯加入到鹽酸加巴噴丁的干燥殘余物中并且混合該溶液。在25℃混合半小時后，在隨后的30分鐘期間加入19.5克量的三丁基胺。在相同的溫度下繼續(xù)混合另外2小時。
通過過濾從所述懸浮液中分離在所述操作期間形成的加巴噴丁堿。用23ml乙酸乙酯和23ml甲醇洗滌該濾餅，得到粗品加巴噴丁。B)加巴噴丁的純化使用以下原料甲醇，用于懸浮 52.5ml甲醇，用于洗滌 2×15ml在約25℃下，將按照步驟A制備的濕的粗品加巴噴丁懸浮在52.5ml甲醇中14小時并攪拌。此后，通過過濾從該懸浮液中分離固體加巴噴丁。用15ml甲醇洗滌該濾餅2次并在真空下干燥，得到純的加巴噴丁，該產(chǎn)率為72％。
獲得以下關(guān)于以上制備的加巴噴丁的氯陰離子量的數(shù)據(jù)表1-在甲醇中漿化后陰離子量和pH值
當通過與標準比較的HPLC測量時，按照這些方法純化的加巴噴丁含有不到0.5％的內(nèi)酰胺。在25℃和60％相對濕度下儲存一年后，經(jīng)測量加巴噴丁轉(zhuǎn)化為其對應的內(nèi)酰胺不超過加巴噴丁重量的0.2％。
為了更好地控制純加巴噴丁的pH，加入幾種堿性物質(zhì)。所加入的堿性物質(zhì)的一些實例在以下實施例中給出。實施例2使用以下原料甲醇，用于懸浮52.5ml甲醇，用于洗滌2×15ml三丁基胺 ～0.3當量在25℃下將濕的粗品加巴噴丁(如步驟1A)懸浮在52.5ml甲醇中14小時并攪拌。將三丁基胺加入到該懸浮液中。在攪拌14小時后，通過過濾將固體加巴噴丁從該懸浮液中分離。然后洗滌該濾餅2次，每次用15ml甲醇并在真空下干燥，得到純的加巴噴丁，具有87％的產(chǎn)率，7.15的pH和50ppm的氯陰離子量。如此制備的加巴噴丁最初含有不到0.5％重量的內(nèi)酰胺，并且在25℃和60％相對濕度下儲存一年后，經(jīng)測量加巴噴丁轉(zhuǎn)化為其對應的內(nèi)酰胺不超過加巴噴丁重量的0.2％。實施例3使用以下原料甲醇，用于懸浮52.5ml甲醇，用于洗滌2×15ml甲醇鈉～0.001當量將濕的粗品加巴噴丁(如實施例1，步驟A)懸浮在52.5ml甲醇中14小時并保持于25℃。將甲醇鈉加入到該懸浮液中。在攪拌14小時后，通過過濾將固體加巴噴丁從該懸浮液中分離。然后用15ml甲醇洗滌該濾餅2次，然后在真空下干燥，得到純的加巴噴丁，具有85％的產(chǎn)率，6.8的pH和50ppm的氯陰離子量。如此制備的加巴噴丁含有不到0.5％重量的內(nèi)酰胺，并且在25℃和60％相對濕度下儲存一年以后，經(jīng)測量加巴噴丁轉(zhuǎn)化為其對應的內(nèi)酰胺不超過加巴噴丁重量的0.2％。
應該注意在實施例1A中使用的溶劑和堿不是唯一的。另外，應該注意在實施例4-9中，純加巴噴丁總是按照實施例1B進行制備并且結(jié)果(Cl-量和產(chǎn)率)指加巴噴丁純度。實施例4使用以下原料鹽酸加巴噴丁(100％) 18.2g異丙醇，用于溶解160ml活性碳SX1 1.1g三丁基胺19.5g甲醇，用于洗滌 23ml在該實施例中，于25℃將鹽酸加巴噴丁溶解于130ml干燥的異丙醇中。然后加入1.1克活性碳并將該懸浮液加熱到40℃并維持該溫度2小時。在40℃過濾該懸浮液，然后洗滌該濾餅2次，每次用另外15ml異丙醇。將該洗液加入到在異丙醇中已經(jīng)分離的鹽酸加巴噴丁溶液中。在25℃混合半小時后，在半小時期間加入19.5克的三丁基胺，在相同的溫度下繼續(xù)混合2小時。通過過濾從所述懸浮液中分離形成的加巴噴丁堿并用23ml甲醇洗滌，得到粗品加巴噴丁。在按照實施例1B重復漿化后以58.8％的產(chǎn)率獲得純的加巴噴丁并且氯陰離子含量為7ppmCl-。
如此制備的加巴噴丁含有不到0.5％重量的內(nèi)酰胺，并且在25℃和60％相對濕度下儲存一年以后，發(fā)現(xiàn)加巴噴丁轉(zhuǎn)化為其對應的內(nèi)酰胺不超過加巴噴丁重量的0.2％。實施例5使用以下原料鹽酸加巴噴丁(100％)18.2g異丙醇，用于溶解 160ml活性碳SX1 1.1g乙酸乙酯 268ml三己基胺 28.3g甲醇，用于洗滌 23ml在25℃下，通過混合將鹽酸加巴噴丁溶解于130ml干燥的異丙醇中，然后加入1.1克活性碳并將該懸浮液加熱到40℃并維持于40℃2小時。在40℃過濾該懸浮液并每次用另外15ml異丙醇洗滌該濾餅2次。將該洗液加入到在異丙醇中已經(jīng)分離的鹽酸加巴噴丁溶液中。在真空下(約10mm Hg)濃縮該溶液至干直到恒重。在操作期間將加熱的水浴溫度維持在最高35℃。此后，將245ml乙酸乙酯加入到鹽酸加巴噴丁的干燥殘余物中并且開始混合。在25℃混合半小時后，在半小時期間加入28.3克的三己基胺并在相同的溫度下繼續(xù)混合另外2小時。通過過濾從所述懸浮液中分離形成的加巴噴丁堿。用23ml乙酸乙酯和23ml甲醇洗滌該濾餅，得到粗品加巴噴丁。在按照實施例1B重復漿化后，以75.0％的產(chǎn)率獲得純的加巴噴丁并且氯陰離子含量為213ppm。實施例6使用以下原料鹽酸加巴噴丁(100％) 18.2g異丙醇，用于溶解 160ml活性碳SX11.1g乙酸乙酯 268ml三丙基胺 15g甲醇，用于洗滌 23ml在25℃下，通過混合將鹽酸加巴噴丁溶解于130ml干燥的異丙醇中，然后加入1.1克活性碳并將該懸浮液加熱到40℃并維持于40℃2小時。在40℃過濾該懸浮液并每次用另外15ml異丙醇洗滌該濾餅2次。將該洗液加入到在異丙醇中已經(jīng)分離的鹽酸加巴噴丁溶液中。在真空下(～10mm Hg)濃縮該溶液至干直到恒重。在操作期間將加熱的水浴溫度維持在最高35℃。此后，將245ml乙酸乙酯加入到鹽酸加巴噴丁的干燥殘余物中并且開始混合。在25℃混合半小時后，在半小時期間加入15克的三丙基胺并在相同的溫度下繼續(xù)混合2小時。通過過濾從所述懸浮液中分離形成的加巴噴丁堿。用23ml乙酸乙酯和23ml甲醇洗滌該濾餅，得到粗品加巴噴丁。在按照實施例1B重復漿化步驟后，以68.0％的產(chǎn)率獲得純的加巴噴丁并且氯陰離子含量為142ppm。實施例7使用以下原料鹽酸加巴噴丁(100％) 18.2g異丙醇，用于溶解160ml活性碳SX11.1g乙腈 268ml三丁基胺 19.5g甲醇，用于洗滌 23ml在25℃下，通過混合將鹽酸加巴噴丁溶解于130ml干燥的異丙醇中，然后加入1.1克活性碳并將該懸浮液加熱到40℃并維持于40℃2小時。在40℃過濾該懸浮液并用另外15ml異丙醇洗滌該濾餅2次。將該洗液加入到在異丙醇中已經(jīng)分離的鹽酸加巴噴丁溶液中。在真空下(～10mm Hg)濃縮該溶液至干直到恒重。在操作期間將加熱的水浴溫度維持在最高35℃。此后，將245ml乙腈加入到鹽酸加巴噴丁的干燥殘余物中并且開始混合。在25℃混合半小時后，在30分鐘期間加入19.5克的三丁基胺并在相同的溫度下繼續(xù)混合2小時。通過過濾從所述懸浮液中分離形成的加巴噴丁堿。用23ml乙腈和23ml甲醇洗滌該濾餅，得到粗品加巴噴丁。在按照實施例1B重復漿化后，以67.8％的產(chǎn)率獲得純的加巴噴丁并且陰離子含量為142ppm。實施例8使用以下原料鹽酸加巴噴丁(100％) 18.2g異丙醇，用于溶解160ml活性碳SX1 1.1g碳酸二甲酯 268ml三丁基胺19.5g甲醇，用于洗滌 23ml在25℃下，通過混合將鹽酸加巴噴丁溶解于130ml干燥的異丙醇中，然后加入1.1克活性碳并將該懸浮液加熱到40℃并于40℃維持2小時。在40℃過濾該懸浮液并用另外15ml異丙醇洗滌該濾餅2次。將該洗液加入到在異丙醇中已經(jīng)分離的鹽酸加巴噴丁溶液中。在真空下(～10mm Hg)濃縮該溶液至干直到恒重。在操作期間將加熱的水浴溫度維持在最高35℃。此后，將245ml碳酸二甲酯加入到鹽酸加巴噴丁的該干的殘余物中并且開始混合。在25℃混合半小時后，在半小時期間加入19.5克的三丁基胺并在相同的溫度下繼續(xù)混合2小時。通過過濾從所述懸浮液中分離形成的加巴噴丁堿。用23ml碳酸二甲酯和23ml甲醇洗滌該濾餅，得到粗品加巴噴丁。在按照實施例1B重復漿化后，以57.9％的產(chǎn)率獲得純的加巴噴丁并且陰離子含量為142ppm。實施例9使用以下原料鹽酸加巴噴丁(100％) 18.2g異丙醇，用于溶解160ml活性碳SX1 1.1g乙酸異丙酯 268ml三丁基胺19.5g甲醇，用于洗滌 23ml在25℃下，通過混合將鹽酸加巴噴丁溶解于130ml干燥的異丙醇中，然后加入1.1克活性碳并將該懸浮液加熱到40℃并維持于40℃2小時。在40℃過濾該懸浮液并每次用另外15ml異丙醇洗滌該濾餅2次。將該洗液加入到在異丙醇中已經(jīng)分離的鹽酸加巴噴丁溶液中。在真空下(～10mm Hg)濃縮該溶液至干直到恒重。在操作期間將加熱的水浴溫度維持在最高35℃。此后，將245ml乙酸異丙酯加入到鹽酸加巴噴丁的干燥殘余物中并且開始混合。在25℃混合半小時后，在半小時期間加入19.5克的三丁基胺并在相同的溫度下繼續(xù)混合2小時。通過過濾從所述懸浮液中分離形成的加巴噴丁堿。用23ml乙酸異丙酯和23ml甲醇洗滌該濾餅，得到粗品加巴噴丁。在按照實施例1B重復漿化后，以57.9％的產(chǎn)率獲得純的加巴噴丁并且陰離子含量為142ppm。實施例10(按照實施例1的中和反應，可是在甲醇中的重復漿化被在甲醇中的結(jié)晶所代替。)使用以下原料甲醇，用于溶解 180ml甲醇，用于洗滌 2×12ml在25℃下將粗品加巴噴丁(步驟1A)懸浮在180ml甲醇中。混合下加熱該懸浮液到55℃，此時加巴噴丁溶解。然后緩慢地冷卻該溶液到25℃1小時。在25℃濃縮該溶液到50ml體積。在25℃攪拌該懸浮液12小時。12小時后，通過過濾將固體加巴噴丁從該懸浮液中分離。用12ml甲醇洗滌該濾餅2次，然后在真空下干燥，得到純的加巴噴丁(產(chǎn)率72％)。獲得以下加巴噴丁的Cl-含量和pH值并列于表2如下表2-在甲醇中結(jié)晶的陰離子含量和pH值
為了更好地控制所述純加巴噴丁的pH加入幾種堿性試劑。所加入的堿性試劑的一些實例在以下實施例中給出。實施例11使用以下原料甲醇，用于懸浮 52.5ml甲醇，用于洗滌 2×15ml三丁基胺 ～0.34當量在25℃下將粗品加巴噴丁懸浮在180ml甲醇中。混合下加熱該懸浮液到55℃，此時加巴噴丁溶解。然后將三丁基胺加入到該溶液中并在一小時期間緩慢地冷卻該溶液到25℃。在25℃濃縮該溶液到50ml體積。在25℃攪拌該懸浮液12小時。12小時后，通過過濾將固體加巴噴丁從該懸浮液中分離。用12ml甲醇洗滌該濾餅2次，然后在真空下干燥，得到純的加巴噴丁，產(chǎn)率81.4％，pH 7.25和氯陰離子含量為35ppm。
如此制備的加巴噴丁最初含有不到0.5％重量的內(nèi)酰胺，并且在25℃和60％相對濕度下儲存一年以后，經(jīng)測量加巴噴丁轉(zhuǎn)化為其對應的內(nèi)酰胺不超過加巴噴丁重量的0.2％。實施例12使用以下原料甲醇，用于懸浮 52.5ml甲醇，用于洗滌 2×15ml甲醇鈉 ～0.001當量在25℃下將粗品加巴噴丁懸浮在180ml甲醇中。混合下加熱該懸浮液到55℃，其時加巴噴丁溶解。然后將甲醇鈉加入到該溶液中并在一小時期間緩慢地冷卻該溶液到25℃。在25℃濃縮該溶液到50ml體積。在25℃攪拌該懸浮液12小時。12小時后，通過過濾將固體加巴噴丁從該懸浮液中分離。用12ml甲醇洗滌該濾餅2次，然后在真空下干燥，以81.4％的產(chǎn)率得到純的加巴噴丁，pH 7.08和Cl-陰離子含量為20ppm。
如此制備的加巴噴丁含有不到0.5％重量的內(nèi)酰胺，并且在55℃和50％相對濕度下儲存一年后，殘留的內(nèi)酰胺的量低于0.5％重量。在25℃和60％相對濕度下儲存一年以后，發(fā)現(xiàn)加巴噴丁轉(zhuǎn)化為其對應的內(nèi)酰胺不超過加巴噴丁重量的0.2％。實施例13使用以下原料甲醇，用于懸浮 52.5ml甲醇，用于洗滌 2×15ml碳酸氫鈉～0.05當量在25℃下將粗品加巴噴丁懸浮在180ml甲醇中。混合下加熱該懸浮液到55℃，其時加巴噴丁溶解。然后將碳酸氫鈉加入到該溶液中并在一小時期間緩慢地冷卻該溶液到25℃。在25℃濃縮該溶液到50ml體積。在25℃攪拌該懸浮液12小時。12小時后，通過過濾將固體加巴噴丁從該懸浮液中分離。用12ml甲醇洗滌該濾餅2次，然后在真空下干燥，以72.4％的產(chǎn)率得到純的加巴噴丁，pH 7.28和陰離子(Cl-)含量為20ppm。
如此制備的加巴噴丁含有不到0.5％重量的內(nèi)酰胺，并且在25℃和50％相對濕度下儲存一年以后，殘留的內(nèi)酰胺的量低于0.5％重量。在25℃和60％相對濕度下儲存一年以后，發(fā)現(xiàn)加巴噴丁轉(zhuǎn)化為其對應的內(nèi)酰胺不超過加巴噴丁重量的0.2％。實施例14使用以下原料甲醇，用于懸浮52.5ml甲醇，用于洗滌2×15ml氫氧化四甲基銨～0.002當量在25℃下將粗品加巴噴丁懸浮在180ml甲醇中。混合下加熱該懸浮液到55℃，那時加巴噴丁溶解。將氫氧化四甲基銨加入到該溶液中并在一小時期間緩慢地冷卻該溶液到25℃。在25℃濃縮該溶液到50ml體積。在25℃攪拌該懸浮液12小時。12小時后，通過過濾將固體加巴噴丁從該懸浮液中分離。用12ml甲醇洗滌該濾餅2次，然后在真空下干燥，以75.8％的產(chǎn)率得到純的加巴噴丁，pH 7.03和陰離子(Cl-)含量為20ppm。
如此制備的加巴噴丁最初含有不到0.5％重量的內(nèi)酰胺。實施例15使用以下原料甲醇，用于懸浮52.5ml甲醇，用于洗滌2×15ml氫氧化四丁基銨～0.002當量在25℃下將粗品加巴噴丁懸浮在180ml甲醇中。混合下加熱該懸浮液到55℃，其時加巴噴丁溶解。將氫氧化四丁基銨加入到該溶液中并在一小時期間緩慢地冷卻該溶液到25℃。在25℃濃縮該溶液到50ml體積。在25℃攪拌該懸浮液12小時。12小時后，通過過濾將固體加巴噴丁從該懸浮液中分離。用12ml甲醇洗滌該濾餅2次，然后在真空下干燥，以77.6％的產(chǎn)率得到純的加巴噴丁，pH 7.22和陰離子(Cl-)含量為20ppm。實施例16使用以下原料甲醇，用于懸浮 52.5ml甲醇，用于洗滌 2×15ml四硼酸鈉 ～0.05當量在25℃下將粗品加巴噴丁懸浮在180ml甲醇中。混合下加熱該懸浮液到55℃，其時加巴噴丁溶解。將四硼酸鈉加入到該溶液中并用一小時緩慢地冷卻該溶液到25℃。在25℃濃縮該溶液到50ml體積。在25℃攪拌該懸浮液12小時。12小時后，通過過濾將固體加巴噴丁從該懸浮液中分離。用12ml甲醇洗滌該濾餅2次，然后在真空下干燥，以75％的產(chǎn)率得到純的加巴噴丁，pH 7.17和陰離子(Cl-)含量為10ppm。實施例17按照實施例1，用含有在5到40ppm范圍內(nèi)的氯離子并且pH在6.84-7.04范圍內(nèi)的加巴噴丁制備以下加巴噴丁片劑。使用以下原料
在一個混合器中混合玉米淀粉、纖維素和加巴噴丁并混合2-4分鐘。將水加入到該混合物中并混合另外1-3分鐘。將所產(chǎn)生的混合物鋪在一個盤子中并于45-55℃在一個傳送烘箱中干燥直到獲得1到2％的濕度水平。然后研磨該干燥的混合物并加回所述的粉碎混合器中，并混合該總的混合物另外4-5分鐘。用適宜的沖壓機由所述的總混合物形成150mg、375mg和750mg的壓制片。
該制劑經(jīng)測量含有不到0.5％的內(nèi)酰胺并在25℃和60％大氣濕度下儲存一年以后，加巴噴丁轉(zhuǎn)化為其對應的內(nèi)酰胺經(jīng)測量不超過加巴噴丁重量的0.2％。實施例18用實施例2的加巴噴丁(含有50ppm的氯離子量和pH為7.15)配制按照實施例17的片劑，除了在每種樣品中用以下輔助劑之一代替所述的玉米淀粉預膠凝化的淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硅膠、二氧化鈦、滑石粉、改性玉米淀粉和玉米淀粉。
所產(chǎn)生的每種樣品的加巴噴丁片最初測量含有0.5％重量的對應的內(nèi)酰胺、超過50ppm的氯陰離子和超過6.8的pH。所述片在25℃和60％大氣濕度下儲存一年以后，發(fā)現(xiàn)加巴噴丁轉(zhuǎn)化為其對應的內(nèi)酰胺不超過加巴噴丁重量的0.2％。實施例19為了配制片劑，除了使用具有7ppm氯離子的實施例4的加巴噴丁之外重復實施例18。所產(chǎn)生的每個樣品的加巴噴丁片最初測量含有0.5％重量的內(nèi)酰胺和約7ppm的氯陰離子。所述片在25℃和60％大氣濕度下儲存一年，發(fā)現(xiàn)內(nèi)酰胺濃度的增加不超過0.2％重量。
實施例17-19顯示，與Augart的發(fā)現(xiàn)相反，當在25℃和60％濕度(或更高)下儲存時，一種無機酸的陰離子以大于20ppm的量存在不對加巴噴丁的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利的影響。另外，當在25℃和60％濕度下儲存一年時，所述實施例也顯示具有在6.8到7.3范圍內(nèi)，優(yōu)選在7.0-7.2范圍內(nèi)的pH值的加巴噴丁是穩(wěn)定的。另外，所述實施例顯示按照本發(fā)明制備的加巴噴丁制劑顯示相同的穩(wěn)定結(jié)果，不必使用的輔助劑類型。
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，該組合物包含最初含有不到0.5％重量的對應的內(nèi)酰胺和具有在6.8到7.3范圍內(nèi)的pH值的加巴噴丁，在25℃和60％濕度下儲存一年后，加巴噴丁轉(zhuǎn)化為其對應的內(nèi)酰胺不超過加巴噴丁的0.2％重量。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中pH在7.0到7.2的范圍內(nèi)。
3.權(quán)利要求1的藥用組合物，該組合物還包含至少一種輔助劑。
4.權(quán)利要求3的藥用組合物，其中所述輔助劑選自改性的玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘油二十二烷酸酯、異丁烯酸共聚物(A型和C型)、陰離子交換劑、二氧化鈦、硅膠如Aerosil 200、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、淀粉甘醇酸鈉、共聚維酮、玉米淀粉、環(huán)糊精、乳糖、滑石粉、二甲基氨基-異丁烯酸和天然的異丁烯酸酯的共聚物。
5.含有不到0.5％的對應的內(nèi)酰胺和不到100ppm的無機酸陰離子的加巴噴丁，它具有在6.8和7.3之間的pH并且在25℃和60％相對濕度下儲存一年后，加巴噴丁轉(zhuǎn)化為其對應的內(nèi)酰胺不超過加巴噴丁的0.2％重量。
全文摘要
公開了一種藥用組合物，該組合物含有基本純的和穩(wěn)定的加巴噴丁，其中加巴噴丁具有在6.8到7.3之間的pH。
文檔編號A61K47/36GK1447684SQ01814117
公開日2003年10月8日 申請日期2001年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月16日
發(fā)明者C·辛格, G·皮拉斯基, M·佩薩喬維奇 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司