專利名稱：稀土雜多酸鹽(藍)類抗艾滋病藥物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于化學合成藥物領域，涉及到稀土雜多酸鹽(藍)類化合物。
背景技術：
自80年代發現首例艾滋病病例以來艾滋病在全球迅速蔓延，目前全球累計約有6000萬的HIV感染/艾滋病患者，每天約有16000名新的感染者。這種疾病是由人類免疫缺陷為基本特征的一種傳染病，艾滋病通過艾滋病毒在細胞內大量繁殖，破壞了CD4細胞，使細胞的免疫能力下降和喪失。美國FDA批準的核苷類藥物(AZT)和蛋白酶抑制劑單獨或聯合使用，可以抑制病毒復制，部分地恢復了機體的免疫水平，延緩了病人的壽命，但是這些藥物存在著價格昂貴，易產生耐藥性，毒副作用較大。
雜多化合物地藥物化學研究自七十年代初就有報道，八十年代中期，發現鎢銻雜多化合物(NH4)17Na[NaSb9W21O86]·14H2O(HPA-23)[美國專利，4,759,929]，它能競爭性的抑制艾滋病毒的逆轉錄酶，作為抗AIDS藥物被用作臨床研究。后來發現它能產生嚴重的毒副作用而停止臨床使用，90年代初發現Keggin結構雜多化合物具有一定的抗HIV-1活性，且毒性較低，例如K7[PTi2W10O40](Inouye Y.，Take Y.，TokutakeY.，Chem.Pharm.Bull.1990，38(1)285)。最近，美國的C.L.Hill報道含鈮的雜多化合物(K7[P2W17(NbO2)O61]、K7[P2W17NbO62])能抑制艾滋病毒的蛋白酶。(Deborah A.Judd，James H.Nettles，Neysa Nevins，James P.Snyder，Dennis C.Liotta，Jordan Tang，JacquesErmolieff，Raymond F.Schinazi，Craig L.Hill.J.Am.Chem.Soc.2001，123，886-897.
迄今，在現有報道中沒有含有通式Ax(H2O)x[AyLnz(H2O)2xClqXjTimMa12-mO40]·nOg(I)化合物作為有效成分在猴體內抗艾滋病方面的報道。

發明內容
本發明的目的之一在于提供一種抗病毒活性高、毒性低、價格低廉的抗艾滋病毒類的藥物。
本發明的目的之二在于提供一種制備上述藥物的方法。
本發明的目的是這樣達到的
本發明的抗HIV-1藥物是以通式Ax(H2O)x[AyLnz(H2O)2xClqXjTimMa12-mO40]·nOg所表示的具有Keggin結構的Mo或W系稀土雜多酸化合物。配原子通常是Mo或W。雜原子X通常是周期表中的p區或d區元素。雜原子X以四面體配位(XO4)與四個氧原子連接，配原子M以八面體配位與周圍六個氧原子結合，三金屬簇(M3O13)是構成雜多陰離子的一個重要的結構單元，在M3O13中，三個八面體共邊相連，每個八面體公用邊上的角頂氧原子被三個金屬原子共用，Keggin結構中就是由這樣四個三金屬簇連接而成，每一個不同M3O13結構單元中的八面體共角連接。雜多藍是雜多酸還原后得到的混合價態配合物。，Keggin結構雜多陰離子還原成雜多藍后得到的電子進入不同的邊共用三金屬簇內，陰離子結構仍保持母體酸或鹽結構，這種雜多化合物中的雜多陰離子具有如下一般特征
(1)陰離子結構為籠型，離子半徑一般為5-30，分子量為1000-5000。
(2)多數可得粉未狀固體，易溶于水及極性溶劑中。
(3)含有較多的結晶水。
(4)對酸堿穩定性較強，具有較強的抗堿解能力。
本發明的抗HIV-1藥物的水溶液在pH＝2～8時化學性質是穩定的，其水溶液中的酸堿穩定性是依據電位滴定法測定的。
二水合鎢酸鈉(或鉬酸鈉)600克(1.82mol)、含IIIA-VA族或d區過渡元素的化合物0.86mol(例如磷酸二氫鈉、硅酸鈉等)溶解在2000克的蒸餾水中，滴加四氯化鈦61克(0.32mol)后，回餾，過濾，向濾液中加入一定量(8.1mol)堿金屬鹽或氨基酸鹽得白色沉淀物，沉淀物用500克熱水重結晶，得到一定質量的固體AxXjTimMa12-mO40·nH2O。其中A為堿金屬，氨基酸陽離子，X為周期表中IIIA-VA族，或d區過渡元素中的一種，M＝W或Mo，x＝1～6，j＝1，m＝1～3，n＝3-5.一定質量的AxXjTimM12-mO40·nH2O溶于500克水，加入一定量還原劑攪拌，再加入一定量稀土鹽，在40～80℃下攪拌2～8小時，幾天后析出固體Ax(H2O)x[AyLnz(H2O)2xClqXjTimMa12-mO40]·nOg。通常下，x＝1～6，y＝1～5，z＝0.5～1，q＝1，j＝1，m＝1～3，n＝1～5，a為M的化合價，一般為+6或+5價。
本發明用作藥物時，可以直接使用，或者以藥物組合物形式使用。
本發明所述的藥用載體賦形劑是一種或多種固體、半固體和液體稀釋劑，填料以及藥物制品輔劑。本發明藥物可經口服或注射(靜脈注射、肌肉注射)兩種形式給藥。
該藥物價格低廉、毒副作用低，對猴體內的SIV(猴免疫缺陷病毒)，細胞內的HIV有強烈的抑制病毒復制的作用。
為了更好地理解本發明的實質、下面將用本發明的通式(I)所包含的化合物K4(H2O)4[K3.5La0.5(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OH(代號HPB-1)的藥理作用結果為例，來說明本發明的實質，但本發明的內容并不局限于此。
(一)藥效學實驗
一.體外實驗
采用三種細胞株(MT4、H9、PBMC)，分別感染HIV-1，觀察HPB-1對HIV-1復制的抑制作用。
1.MT4細胞
方法
①實驗在96孔培養板進行，于各孔加入100μL不同濃度HPB-1藥液，每個濃度藥液至少設兩個孔，另取新鮮培養的MT4細胞，每毫升5×105，加HIV-1病毒1×103TCID50/mL，37℃、CO2培養箱內培養1.5-2.0小時，離心棄去上清，再用RPMI1640洗一次，去除游離的病毒，加入完全培養基到1ml，于96孔板每個加有藥的孔中加入100μl此感染HIV-1的細胞(5×104/100μl)，37℃、CO2培養箱內培養，三天后換藥，于孔中吸出100μl的上清，加入100μl與本孔相同濃度的藥液，對照組加入100μl的培養基。第六天收集各孔取上清，采用Microelisa方法及試劑，測定P24抗原量。每次實驗設病毒對照、細胞對照及AZT陽性藥對照，根據所測P24抗原量下列公式計算抑制率。
不同濃度藥液所得的不同抑制率，經統計處理，求得半數抑制量，體外實驗即半數抑制濃度(IC50)
②HPB-1對MT4細胞毒性的檢測
按上法于96孔板加入藥液及正常細胞(未感染病毒)，三天后用MTT法測定細胞毒性，計算出半數毒性濃度(TC50)。
結果
六天抑制實驗的半數抑制量(IC50)
濃度(μg/mL) 25 12.5 6.25 3.13
抑制率 92.587.6 62.5 34.3
半數抑制量(IC50)＝5.3μg/mL
半數毒性濃度(TC50)＝537μg/mL
2.H9細胞
實驗在96孔培養板進行，每孔加入100μL不同濃度藥液，每個濃度藥液設兩個孔，取新鮮培養的H9細胞，每毫升5×105，加HIV-1病毒1×103TCID50/mL，37℃、CO2培養箱內培養，兩小時后離心棄去上清，再用RPMI 1640洗一次，去除游離的病毒，加入培養基到1ml，于96孔板每個加有藥的孔中加入100μl感染HIV-1的細胞(5×105/100μl)，37℃、CO2培養箱內培養，第四天、第六天，每2天換藥，于孔中吸出100μl的上清，加入100μl與本孔相同濃度的藥液，對照組加入100μl的培養基。實驗設病毒對照、細胞對照及AZT陽性藥對照，每2天取上清，每孔取100μl，放-80℃保存，全部收集完測定RT，藥物組與病毒對照組比較計算。
結果HPB-1抑制HIV-1在H9細胞內的復制(RT test)
時間(天)4 6 8
0.4mg/mL抑制率(％) 97.9 99.3 99.7
0.2mg/mL抑制率(％) 98.1 99.1 99.6
3.PBMC細胞
方法醫院新鮮取得的PBMC，計數、離心1200rpm，棄去上清，配成3×106cell/mL，所用培養基應加入IL2(每毫升培養基加入1μl 1000單位的IL2)，37℃ 37℃過夜。)實驗以5×106為一感染單位，HPB-1濃度為0.1mg/mL，相同濃度設兩孔，病毒對照，細胞對照均各設兩孔，24孔板每孔5×106細胞在0.5mL藥液或培養基中(對照孔)，每孔加入4×104IU的HIV-1(NL4)病毒，吹打均勻，轉入12孔板，再加入相同藥液或培養基1.5mL，使總量為2mL，37℃培養，每3-4天取上清，每孔取100μl，放-80℃保存，全部收集完測定RT，藥物組與病毒對照組比較計算。
結果HPB-1抑制HIV-1在PRMC細胞內的復制(RT test)
二.體內實驗HPB-1對感染SIV的恒河猴體內藥效學研究
受試藥物1.HPB-1和AZT
實驗動物實驗用恒河猴，體重為4.5-5.5kg，雌雄各半，共16只。
飼料膨化飼料，恒河猴購自中國醫學科學院實驗動物研究所靈長類繁殖中心。
實驗分組1.HPB-1低劑量治療組(35mg/kg)
2.HPB-1中劑量治療組(115mg/kg)
3.HPB-1高劑量治療組(350mg/kg)
4.AZT治療組(100mg/kg)
5.SIVmac251感染對照組
實驗方法
1實驗動物實驗用恒河猴，4.5-5.5kg，雌雄各半，共16只，購自中國醫學科學院實驗動物研究所靈長類繁殖中心。用商品化膨化飼料飼養。實驗前經體檢無異常，經血清學間接免疫熒光(IFA)抗體檢查法檢查排除潛在的猴免疫缺陷病毒(SIV)，猴逆轉錄D型病毒(SRV)和猴T淋巴細胞性I型病毒(STLV-I)的感染。
2.感染毒株和劑量用美國Aaron Diamond艾滋病研究中心贈與的SIVmac251病毒株，每只動物用相當于3MID100病毒劑量的病毒液1ml靜脈感染。
3實驗治療方案HPB-1和AZT膠囊均由中國預防醫學科學院，病毒研究所提供，(HPB-1原料為東北師大化學系提供)。動物分HPB-1低劑量治療組、HPB-1中劑量治療組、HPB-1高劑量治療組、AZT陽性藥物治療和SIVmac251感染對照組，每組動物3～4只，雌雄各半。病毒感染后30分鐘開始口服給藥，HPB-1低劑量組(每膠囊含35mg)每動物每日一次，每次1粒，中劑量組(每膠囊含115mg)每動物每日一次，一次1粒，高劑量組(每膠囊含350mg)每動物每日給藥一次，每一次1粒，AZT陽性藥物對照組每動物每日給藥一次，每次100mg，SIVmac251感染對照組不給藥治療，藥物治療程為連續不間斷給藥60天。
4.感染前后觀察感染前除一般體檢外，稱體重，采血(作感染前的各項指標檢查)。感染和治療繼續做一般觀察和檢查，并按程序定時采血漿病毒滴度、血液中CD4+淋巴細胞數和抗體滴度。60天實驗結束，處死動物。
5.血漿病毒分離動物感染SIVmac251后，選擇第7、11、14、21、28、42、60天采取血樣，肝素抗凝分離血漿，血漿分別從200μl開始以5倍遞減量稀釋于24孔板內，以10％小牛血清RPMI-1640補至每孔1ml，然后加入105個SIVmac251敏感細胞株CEMx174細胞液0.6ml，置37℃，CO2孵箱，每3～4天觀察和細胞傳代一次。以接種最小的標本仍然出現典型的細胞融合病變為標本的病毒滴度。標本觀察3周判定病毒分離結果。
6.血液中CD4淋巴細胞數測定選擇動物實驗前和感染SIVmac251后第14、28、42、60天采取血樣標本，計算出血液中CD4+含淋巴細胞的總數。
7.抗SIVmac251病毒抗體測定選擇動物實驗前和感染SIVmac251后第14、28、42、60天采取血樣標本，測定血漿中抗SIVmac251病毒抗體的水平。
實驗結果與分析
1.血漿病毒分離感染對照組動物從感染后7天開始4/4的動物血漿中分離到病毒，2周左右病毒滴度達到高峰，以后病毒血癥水平逐漸降低，8周時仍有2/3的動物存在低水平的病毒血癥(6至8周期間有1只動物死亡)，這符合SIVmac251的感染特征；而HPB-1低劑量組、HPB-1中劑量組、HPB-1高劑量組、AZT治療組4組動物的病毒血癥水平與感染對照組相比，均表現出了不同程度的抑制作用，主要表現在(1)在病毒感染后7天病毒血癥出現時，4組動物病毒分離陽性率較感染對照組動物低，分別為2/3、1/3、0/3、1/3；(2)在病毒感染后2周病毒血癥達到高峰時，4組動物的病毒血癥平均水平明顯低于病毒感染對照組動物，HPB-1高劑量組略高于AZT治療組的病毒繁殖抑制水平；(3)病毒感染后1周至6周期間，4個治療組動物的各采樣點的病毒血癥平均水平，低于病毒感染對照組動物相對應的時間點的病毒血癥平均水平。
2.血液中CD4+淋巴細胞數測定感染對照組動物血液中CD4+淋巴細胞數在感染SIV病毒后至感染后4周期間有一個急劇的降低過程，4周以后逐漸穩定在一低水平上；4個藥物治療組動物血液中CD4+淋巴細胞數的變化規律與感染對照組動物基本相似，稍不同的是4個藥物治療組動物血液中CD4+淋巴細胞數與感染對照組動物相比較在感染SIV病毒膈感染4周期間下降速度相對較慢，此結果表明HPB-1和AZT治療組與感染對照組相比由于病毒血癥平均水平較低，所以降低了SIV感染所造成的細胞免疫損害。
3抗SIVmac251病毒抗體的測定，感染對照組動物感染后2周抗體開始出現并逐漸上升，于8周左右達到并維持在較高水平；HPB-1低劑量組、HPB-1中劑量組、HPB-1高劑量組、AZT治療組4組動物的病毒特異抗體檢測情況基本與感染對照組動物相同。
4.一般情況SIV病毒感染后兩周后起，5組動物均有淺表淋巴結進行性腫大，這是猴SIV感染的主要臨床表現之一，表明5組動物在臨床上感染成功。一般精神和食欲尚可。HPB-1低劑量組、HPB-1中劑量組、HPB-1高劑量組、AZT治療組4組動物未發生嚴重的感染并發癥和死亡。
以上結果表明HPB-1口服后，可明顯抑制病毒復制，其作用隨劑量的增加而增大，高者可達96.3％。HPB-1恒河猴體內實驗血漿病毒血癥動態變化見圖1，HPB-1，AZT恒河猴體內實驗對SIV病毒抑制率的比較見圖4
三.作用靶點的研究
病毒生活周期包括病毒進入細胞，逆轉錄酶，整合酶，轉錄，蛋白酶等階段也即是藥物作用的靶點。進入細胞的階段，又包括病毒，CD4受體，CCR5輔助受體(M細胞)，CXCR4輔助受體(T細胞)幾個部位。“雞尾酒療法”是采用作用于逆轉錄酶的靶點藥物及作用于蛋白酶靶點的藥物聯合應用，因而大大提高了有效率，和延長壽命，從而了解藥物作用的靶點十分重要。本實驗應用病毒基因重組的“單一生活周期”(single life cycle)模型，研究HPB-1作用的靶點。此模型中感染后2-6小時是病毒進入細胞階段，10-14小時為逆轉錄階段，20小時以后是整合、轉錄、蛋白合成階段。藥物在何時間段產生作用，表明作用于何靶點。
1)HPB-1作用靶點分析
實驗方法1)MAGI法實驗用“單一生活周期”(single life cycle)的模型。用24孔板接種Hela-CD4+-LTR-X-Gel細胞0.4×105/孔，放置24小時，使之吸附，貼壁，第二天，吸去孔中上清，加入定量HIV(NL4)，不同時間(0，6，12，18，24，36小時)于不同孔各加入100μl不同濃度的HPB-1藥液或陽性對照藥液，培養基對照(Mock)，37℃、CO2培養箱，三小時后再加入200μl相同藥液，37℃、CO2培養箱內培養48小時，收集上清以備檢測，各孔吸去上清加入固定液1毫升，再以K4[Fe(CN)6]、K3[Fe(CN)6]及x-gel染色，顯微鏡下藍色細胞表示帶有病毒基因。根據每孔藍色細胞數計算抑制率，
結果結果表明HPB-1主要作用于病毒進入細胞階段(圖5)
2)HPB-1作用于病毒進入細胞階段中輔助受體作用部位的分析
病毒進入細胞與三個部位有關，即病毒的gp120蛋白，細胞膜上的CD4受體及輔助受體CCR5(嗜M細胞)及CXCR4(嗜T細胞)
實驗方法
方法同上(MAGI test)但不同輔助受體所用細胞株及病毒則不同，CXCR4用的病毒株為NL4，細胞株為Hela-CD4-LTR-β-Galatosidase(嗜T)、CCR5用的病毒為YU2細胞株為293T(嗜M)，48小時后同法檢測結果。
結果對兩種輔助受體均有抑制作用(如下表)
結果HPB-1對輔助受體的作用對兩種輔助受體均有抑制作用，說明不一定對輔助受體本身有作用，而可能作用于CD4或病毒脫殼等，有待進一步分析。
濃度(mg/mL) 輔助受體 細胞株、病毒 抑制率(％)
0.4 CCR5 293T、YU2 98.6
0.04 98.3
0.004 97.3
濃度(mg/mL) 輔助受體 細胞株、病毒 抑制率(％)
0.499.7
Hela-CD4-LTR-X-Gel、
0.04 CXC4 99.2
NL4
0.004 91.0
(二)急性毒性實驗
將30只昆明系小白鼠，體重20±2g種，雌雄各半，隨機分成3組，每組10只(雌雄各半)，一次灌胃觀察一周后死亡情況，結果表明最大耐受劑量為1500mg/kg，絕對致死量為4000mg/kg。半數致死量LD50為2254mg/kg，LD50可信限范圍2425～2094mg/Kg。
下面結合實施例進一步對本發明實質內容進行說明
實施例1HPB-1的制備
二水合鎢酸鈉(600克，1.82mol)，磷酸二氫鈉(120克，0.86mol)溶在2000克蒸餾水中，滴加四氯化鈦(61克，0.32mol)，回餾20分鐘，過濾，向濾液中加入600克固體KCl得白色沉淀物。沉淀物用500克熱水重結晶，得到固體K7PTi2W10O40·5H2O66克，K7PTi2W10O40·5H2O66克溶于500克水，加入11克鹽酸羥胺攪拌，再加入11克氯化鑭，40～80℃攪拌2～8小時，幾天后析出無色晶體K4(H2O)4[K3.5La0.5(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OH。分子結構圖見附圖1。HPB-1生產流程圖見附圖2。
實施例2HPB-2的制備
按上述實施例1的方法制備K7PTi2W10O40·5H2O，K7PTi2W10O40·5H2O66克溶于500克水，加入9克水合肼攪拌，再加入12克氯化釹，40～80℃攪拌2-8小時。幾天后析出紫色晶體K4(H2O)4[K3.5Nd0.5(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2NH2(HPB-2)80g。
以上實施例1、2的制備方法可按配方的質量比任意放大或縮小。
將所合成的HPB-1，HPB-2與賦形劑可重量比1∶3比例，制成膠囊。按其與賦形劑重量比1∶3比例，制成壓片。按常規注射液制法加注射用水，過濾，灌封滅菌制成注射液。


附圖1為HPB-1的分子結構。
附圖2為HPB-1生產流程圖。
附圖3 HPB-1恒河猴體內實驗血漿病毒血癥動態變化(TCID/mL)示意圖。
附圖4 HPB-1，AZT恒河猴體內實驗對SIV病毒抑制率的比較示意圖。
附圖5感染后加入HPB-1后的時間響應示意圖。
權利要求
1.稀土雜多酸鹽(藍)類抗艾滋病藥物，其特征是通式為Ax(H2O)x[AyLnz(H2O)2xClqXjTimMa12-mO40]·nOg，其中A為堿金屬，氨基酸陽離子，X為周期表中IIIA-VA族或d區過渡元素中的一種，M為Mo或W，Ln為La、Pr、Nd和Sm，Og為羥胺或肼。通常下，x＝1～6，y＝1～5，z＝0.5～1，q＝1，j＝1，m-1～3，n＝1～5，a為M的化合價，一般為+6或+5價。
2.如權利要求1所述稀土雜多酸鹽(藍)類抗艾滋病藥物，其特征是所述的Ax(H2O)x[AyLnz(H2O)2xClqXjTimMa12-mO40]·nOg為K4(H2O)4[K3.5La0.5(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OH或K4(H2O)4[K3.5Nd0.5(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2NH2。
(1).稀土雜多酸鹽(藍)類抗艾滋病藥物的制備方法，其特征是將二水合鎢酸鈉(或鉬酸鈉)600克(1.82mol)、含IIIA-VA族或d區過渡元素的化合物0.86mol(例如磷酸二氫鈉、硅酸鈉等)溶解在2000克的蒸餾水中，滴加四氯化鈦61克(0.32mol)后，回餾，過濾，向濾液中加入一定量(8.1mol)堿金屬鹽或氨基酸鹽得白色沉淀物，沉淀物用500克熱水重結晶，得到一定質量的固體AxXjTimMa12-mO40·nH2O。其中A為堿金屬，氨基酸陽離子，X為周期表中IIIA-VA族，或d區過渡元素中的一種，M＝W或Mo，x＝1～6，j＝1，m＝1～3，n＝3-5.一定質量的AxXjTimM12-mO40·nH2O溶于500克水，加入一定量還原劑攪拌，再加入一定量稀土鹽，在40～80℃下攪拌2～8小時，幾天后析出固體Ax(H2O)x[AyLnz(H2O)2xClqXjTimMa12-mO40]·nOg。
(2).如權利要求(1)所述的稀土雜多酸鹽(藍)類抗艾滋病藥物的制備方法，其特征是將二水合鎢酸鈉(600克，1.82mol)，磷酸二氫鈉(120克，0.86mol)溶在2000克蒸餾水中，滴加四氯化鈦(61克，0.32mol)，回餾20分鐘，過濾，向濾液中加入600克固體KCl得白色沉淀物。沉淀物用500克熱水重結晶，得到固體K7PTi2W10O40·5H2O66克，K7PTi2W10O40·5H2O(66克)溶于500克水，加入11克鹽酸羥胺攪拌，再加入11克氯化鑭，40～80℃攪拌2～8小時，幾天后析出固體K4(H2O)4[K3.5La0.5(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OH。
3.如權利要求(1)所述的稀土雜多酸鹽(藍)類抗艾滋病藥物的制備方法，其特征是將二水合鎢酸鈉(600克，1.82mol)，磷酸二氫鈉(120克，0.86mol)溶在2000克蒸餾水中，滴加四氯化鈦(61克，0.32mol)，回餾20分鐘，過濾，向濾液中加入600克固體KCl得白色沉淀物，沉淀物用500克熱水重結晶，得到固體K7PTi2W10O40·5H2O66克，K7PTi2W10O40·5H2O66克溶于500克水，加入9克水合肼攪拌，再加入11克氯化釹，40～80℃攪拌2～8小時，幾天后析出固體K4(H2O)4[K3.5Nd0.5(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2NH2。
全文摘要
本發明屬于化學合成藥物領域，發明了一類稀土雜多酸鹽(藍)類抗艾滋病的藥物，其通式為Ax(H2O)x[AyLnz(H2O)2xClqXjTimMa12－mO40]·nOg。特別是K4(H2O)4[K3.5La0.5(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OH(代號HPB－1)，該藥物價格低廉、毒副作用低，對HIV感染的細胞，SIV(急性猴免疫缺陷病毒)有強烈的抑制病毒復制的作用。
文檔編號A61P31/00GK1502339SQ0212844
公開日2004年6月9日 申請日期2002年7月31日 優先權日2002年7月31日
發明者王恩波, 李澤琳, 韓正波, 曾毅, 劉術俠 申請人:東北師范大學, 病毒病預防控制所