專利名稱：食管活動性功能紊亂和胃-食管反流性疾病的治療方法
技術領域：
本發明涉及平滑肌緊張度調節劑在制造用于局部治療食管活動性功能紊亂和胃-食管反流性疾病(“GORD”)的藥物中的應用。尤其是，本發明涉及平滑肌弛緩劑在制造用于局部治療食管痙攣、胡桃夾食管、非特異性食管活動性功能紊亂和其他食管體運動不良，以及局部治療失馳緩癥和下食管括約肌(“LOS”)高壓癥(hypertensive lower oesophageal sphincter)的藥物中的應用，也涉及平滑肌收縮刺激劑(或者“收縮劑”)在制造用于局部治療GORD的藥物中的應用。
術語“平滑肌緊張度調節劑”包括任何一種藥理上可接受的用來調節和/或調整平滑肌緊張度的化合物，包括平滑肌弛緩劑和平滑肌收縮劑。平滑肌弛緩劑包括降低平滑肌緊張度或阻斷平滑肌收縮或者同時具備兩種特性的藥物。平滑肌收縮劑包括增加平滑肌緊張度或阻斷平滑肌松弛的藥物，以及同時具備兩種特性的藥物。
正常食管功能依賴于正常外周神經、內在神經和肌肉功能的綜合作用。食管神經肌肉功能異常會導致大量癥狀和臨床疾病。如果食管不能正常蠕動，食物和液體就無法被推進胃部，結果就會有堵塞、疼痛和食物返流的感覺。此癥狀的發生可能沒有明顯原因，也可能與許多公認的綜合癥有關。其中一種被公認的綜合癥就是彌漫性食管痙攣，其表現為食管無法進行傳導性蠕動，同時食管肌肉沿著食管長度方向收縮。這種疾病的一個極端例子就稱之為螺旋狀食管，即食管體有高壓區段非傳導性收縮。另一種被公認的癥狀是胡桃夾食管，這種疾病保留食管蠕動傳導性收縮，但是食管肌肉收縮過分強勁。導致高壓收縮，最終引起患者疼痛。
一些非特異性食管功能紊亂病人有食管痙攣和胡桃夾食管的癥狀，還同時并發另一種稱之為失馳緩癥的癥狀，該癥狀表現為食管體不能進行傳導性收縮，伴隨LOS高靜止壓和吞咽時LOS不能松弛。
又一種單獨的疾病表現為LOS靜止壓力增加，即括約肌緊張度高于正常值。該疾病存在時可能沒有其它失馳緩癥的特征，因此吞咽時肌肉會完全或部分松弛，并且食管體運動異常。這樣的疾病稱之為高壓性LOS。
食管體既要接受外源性(膽堿能副交感神經)神經支配，又要接受內源性神經支配。對那些食管神經肌肉功能異常的食管活動性功能紊亂，傳統治療依賴于使用片劑或噴霧劑類口服藥物，包括鈣通道阻斷劑和一氧化氮(NO)供體，如三硝酸甘油酯。但是，所有這些藥物都是通過胃腸道(GI)吸收進入血液后通過全身機制起效。它們僅僅是適度有效并且會有全身性副作用的問題，如頭痛，血壓降低。也可以使用肌切開術治療法，盡管這種治療方法對患者既不方便又有痛楚。
平滑肌LOS既要接受外源性(去甲腎上腺素能神經和膽堿能副交感神經)神經支配，又要接受內源性神經支配。外源興奮性神經支配由交感神經α-1腎上腺素能的神經支配組成，它部分地為維持LOS緊張度負責。外源性膽堿能神經支配導致LOS松弛。括約肌還接受抑制性外源神經支配，它是β-腎上腺素能神經支配，可能也包括了α-2效應。括約肌還接受包括其它神經傳遞物質如一氧化氮(“NO”)、ATP、GABA、前列腺素在內的神經支配。
傳統治療弛緩不能和高壓性LOS的方法包括使用擴張器械對LOS采取有力的或氣體性的LOS擴張術。這對患者來說非常不便，而且擴張術往往需要重復進行。也已經使用口服(包括舌下)片劑或噴霧劑型的NO供體和鈣通道阻斷劑。然而這些治療需通過胃腸道吸收入血后經全身機制起效。它們僅僅是適度有效，并且會有全身性副作用問題，如頭痛，血壓降低。
傳統的GORD療法取決于病情的嚴重程度。輕微病例在可以簡單地抬高患者頭部(當臥倒發病患者時)，控制飲食，餐后睡前服用抗酸劑的方法來治療。稍嚴重的病例可以通過口服2型抗組胺藥(“H2”)和質子泵抑制劑來降低胃酸含量進行治療。最近，對開發全身起效的藥物有興趣，所述藥物用于調節LOS的神經控制，從而阻止過度松弛。口服治療也通過全身機制發揮作用，但會導致不必要的副作用，如頭痛。
WO-A87/04077(Martin等)開發了一種藥劑組合物，它包含一種用于抑制LOS松弛的局麻藥和一種載體，該載體包括一種適合在胃中包含的胃腸道液體上漂浮的物質。這種組合物設計用于使局麻藥與LOS或靠近LOS的胃粘膜接觸。在優選的實施方式中，所述組合物包含GAVISCONTM作為載體。GAVISCONTM由Reckitt&Coleman生產，在US-A-4140760中有描述。
本發明第一方面提供了平滑肌緊張度調節劑在制造用于局部治療食管活動性功能紊亂和GORD的藥物中的應用。
當局部應用于食管、LOS和胃內層時，高濃度的平滑肌緊張度調節劑可用于局部起效，而避免全身性副作用。該調節劑不是被全身吸收，而且，如果其穿透進入小腸，也可被正常的藥物代謝機制(如肝臟代謝)吸收和失活。
該藥劑適合按要求用于食管、LOS和胃內層，而且最好具有粘膜吸附性。粘膜吸附性的藥劑比非粘膜吸附性的藥物更加耐受從食管壁或LOS上除去。與非粘膜吸附性藥劑相比，通過延長藥物與食管體，LOS和胃內層的接觸，可使平滑肌緊張度調節劑透過食管粘膜膜結構(如上皮組織)、胃和LOS的吸收或者“攝取”程度增加。
該藥劑更適于制成便于患者吞咽的溶液劑、乳劑、凝膠劑或泡沫劑。該藥劑可含有一種聚合物基質。
平滑肌緊張度調節劑以0.01-40重量％的濃度存在于該藥劑中。
第一優選的實施方式涉及平滑肌弛緩劑在制備用于治療食管痙攣、胡桃夾食管、非特異性食管活動性功能紊亂和其他的食管體運動不良綜合癥的藥物中的應用。
第二優選的實施方式涉及平滑肌弛緩劑在制備用于局部治療失馳緩癥和高壓性LOS的藥物中的應用。
平滑肌弛緩劑可以是一種鈣通道阻斷劑(如地爾硫卓或硝苯地平)、鉀通道開放劑、一氧化氮供體(如三硝酸甘油酯，三硝酸異山梨醇，L-精氨酸，S-亞硝基-N-乙酰基青霉胺或硝普鹽)、腎上腺素能激動劑(如苯腎上腺素)、β激動劑(包括β-2激動劑或β-3激動劑)，多巴胺能激動劑，前列腺素調節劑、GABA拮抗劑、谷氨酸鹽拮抗劑、素激肽拮抗劑、辣椒辣素、雙環胺或黃酮哌酯。另外，弛緩劑可以是α-1腎上腺素能拮抗劑(如哌唑嗪，苯氧基苯甲酰胺，二苯甲酰胺(dibenamide)，多沙唑嗪，特拉唑嗪，酚妥拉明，妥拉唑林或曲馬唑嗪)，膽堿能物質或抗膽堿酯酶，膽堿能激動劑或擬膽堿能藥劑(如烏拉膽堿)。在食管體功能紊亂患者中有過度的神經肌肉作用，平滑肌弛緩劑可以是一種抗膽堿能物質(如阿托品或東莨菪堿)。
第三優選的實施方式涉及平滑肌收縮劑在制備用于局部治療GORD的藥物中的應用。
第三優選的實施方式中的藥劑可形成一漂浮物，漂浮在胃內容物的表面，不僅使平滑肌收縮劑與胃部(最好靠近LOS)粘膜接觸，而且物理性阻斷胃返流。例如，該藥劑可包括碳酸氫鹽化合物，與胃酸反應生成二氧化碳，有助于使本藥劑起泡。
平滑肌收縮劑可以是α-1腎上腺素能激動劑(如苯腎上腺素)，抗膽堿能物質(如阿托品，依美溴銨，曲司銨，托哌酮，達瑞芬辛(darifenacin)，奧昔布寧或東莨菪堿)，一氧化氮合酶(“NOS”)拮抗劑(如L-NAME)，前列腺素調節劑，GABA激動劑(如巴氯酚)，三環類抗抑郁劑(如米帕明或阿米替林)，去甲腎上腺素和5-羥色胺吸收抑制劑(如度洛克汀(duloxetine))，5-羥色胺激動劑或拮抗劑，阿片樣物質，多巴胺能拮抗劑，β拮抗劑(包括β-2或β-3拮抗劑)，谷氨酸鹽(或相關的激動劑)或速激肽拮抗劑。
本藥劑可以含有一種抗酸劑。
本發明第二方面提供了一種包含平滑肌緊張度調節劑和一種治療學上可接受的粘膜吸附性載體的混合物在制備用于局部治療食管活動性功能紊亂和GORD的藥物中的應用。術語“治療學上可接受的粘膜吸附性載體”包括藥理學上可接受的粘膜吸附性載體。
第二方面中第一優選的實施方式涉及包含平滑肌緊張度調節劑和一種治療學上可接受的粘膜吸附性載體的混合物在制備用于局部治療食管痙攣，胡桃夾食管，非特異性食管活動性功能紊亂和其他食管體運動不良綜合癥的藥物中的應用。
第二方面中第二優選的實施方式涉及包含平滑肌緊張度調節劑和一種治療學上可接受的粘膜吸附性載體的混合物在制備用于局部治療失馳緩癥和高壓性LOS的藥物中的應用。
第二方面中第三優選的實施方式涉及包含平滑肌緊張度調節劑和一種治療學上可接受的粘膜吸附性載體的混合物在制備用于局部治療GORD的藥物中的應用。
優選實施方式的藥物可以按如上所述進行定義。
本發明第三方面提供了一種治療食管活動性功能紊亂和GORD的方法，所述方法包括在胃腸道上半段包括食管、LOS和胃局部施用一種制藥學上可接受劑量的平滑肌緊張度調節劑。
本發明第四方面提供了一種治療選自食管痙攣，胡桃夾食管，非特異性食管活動性功能紊亂和其他食管體運動不良綜合癥中一種疾病的方法，所述方法包括在胃腸道上半段，尤其是食管和LOS局部施加一種制藥學上可接受劑量的平滑肌弛緩劑活動性功能紊亂。
本發明第五方面提供了一種治療LOS失馳緩癥和高壓性LOS的方法，所述方法包括在胃腸道上半段，尤其是食管和LOS局部施用一種制藥學上可接受劑量的平滑肌弛緩劑。
本發明第六方面提供了一種治療GORD的方法，所述方法包括在胃腸道上半段，尤其是LOS和胃局部施用一種制藥學上可接受劑量的平滑肌收縮劑。
應意識到本發明并非局限于上述結合優選實施方式所做的詳細描述，而是在不脫離所附權利要求書所定義范圍的情況下，可以進行多種調整和變化。
權利要求
1.平滑肌緊張度調節劑在制備用于局部治療食管活動性功能紊亂和胃-食管反流性疾病(“GORD”)的藥劑中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于所述藥劑是粘膜吸附性的。
3.如權利要求1或2所述的應用，其特征在于所述藥劑呈選自溶液劑，乳劑，凝膠劑或泡沫劑的可吞咽的劑型。
4.如權利要求1到3中任一項所述的應用，其特征在于所述平滑肌緊張度調節劑是一種平滑肌弛緩劑，所述藥劑用于局部治療食管痙攣、胡桃夾食管、非特異性食管活動性功能紊亂和其它食管體運動不良綜合癥。
5.如權利要求1到3中任一項所述的應用，其特征在于所述平滑肌緊張度調節劑是一種平滑肌弛緩劑，所述藥物用于局部治療失馳緩癥和下食管括約肌(“LOS”)高壓癥。
6.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種鈣通道阻斷劑。
7.如權利要求6所述的應用，其特征在于所述的鈣通道阻斷劑是地爾硫卓或者硝苯地平。
8.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種鉀通道開放劑。
9.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種一氧化氮供體。
10.如權利要求9所述的應用，其特征在于所述的一氧化氮供體是三硝酸甘油酯、三硝酸異山梨醇、L-精氨酸、S-亞硝基-N-乙酰基青霉胺或硝普鹽。
11.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種腎上腺素能激動劑。
12.如權利要求11所述的應用，其特征在于所述的腎上腺素能激動劑是苯腎上腺素。
13.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種β激動劑、β-2激動劑或β-3激動劑。
14.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種多巴胺能激動劑。
15.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種前列腺素調節劑。
16.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種GABA拮抗劑。
17.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種谷氨酸鹽拮抗劑。
18.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種速激肽拮抗劑。
19.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種辣椒辣素、雙環胺或黃酮哌酯。
20.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種抗膽堿能物質。
21.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種α-1腎上腺素能拮抗劑。
22.如權利要求21所述的應用，其特征在于所述的α-1腎上腺素能拮抗劑是哌唑嗪，苯氧基苯甲酰胺，二苯甲酰胺，多沙唑嗪，特拉唑嗪，酚妥拉明，妥拉唑林或曲馬唑嗪。
23.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種膽堿能物質或抗膽堿酯酶。
24.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種膽堿能激動劑。
25.如權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述的平滑肌弛緩劑是一種擬膽堿能藥劑。
26.如權利要求25所述的應用，其特征在于所述的擬膽堿能藥劑是烏拉膽堿。
27.如權利要求1到3中任一項所述的應用，其特征在于所述平滑肌緊張度調節劑是一種平滑肌收縮劑，該藥劑用于局部治療GORD。
28.如權利要求27所述的應用，其特征在于所述的藥劑以可吞咽劑型來使用，所述劑型形成一種漂浮在胃內容物表面的漂浮物。
29.如權利要求27或28所述的應用，其特征在于所述的平滑肌收縮劑是一種α-1腎上腺素能激動劑。
30.如權利要求29所述的應用，其特征在于所述的α-1腎上腺素能激動劑是苯腎上腺素。
31.如權利要求27或28所述的應用，其特征在于所述的平滑肌收縮劑是一種抗膽堿能物質。
32.如權利要求31所述的應用，其特征在于所述的抗膽堿能物質是如阿托品，普林班辛，依美溴銨，曲司銨，托哌酮，達瑞芬辛，奧昔布寧或東莨菪堿。
33.如權利要求27或28所述的應用，其特征在于所述的平滑肌收縮劑是一種一氧化氮合酶(“NOS”)拮抗劑。
34.如權利要求33所述的應用，其特征在于所述的一氧化氮合酶(“NOS”)拮抗劑是L-NAME。
35.如權利要求27或28所述的應用，其特征在于所述的平滑肌收縮劑是一種前列腺素調節劑。
36.如權利要求27或28所述的應用，其特征在于所述的平滑肌收縮劑是一種β拮抗劑、β-2拮抗劑或β-3拮抗劑。
37.如權利要求27或28所述的應用，其特征在于所述的平滑肌收縮劑是一種GABA激動劑。
38.如權利要求37所述的應用，其特征在于所述的GABA激動劑是巴氯酚。
39.如權利要求27或28所述的應用，其特征在于所述的平滑肌收縮劑是一種三環類抗抑郁劑。
40.如權利要求39所述的應用，其特征在于所述的三環類抗抑郁劑是米帕明或阿米替林。
41.如權利要求27或28所述的應用，其特征在于所述的平滑肌收縮劑是一種去甲腎上腺素和5-羥色胺吸收抑制劑。
42.如權利要求41所述的應用，其特征在于所述的5-羥色胺吸收抑制劑是度洛克汀。
43.如權利要求27或28所述的應用，其特征在于所述的平滑肌收縮劑是一種5-羥色胺激動劑或拮抗劑。
44.如權利要求27或28所述的應用，其特征在于所述的平滑肌收縮劑是一種阿片樣物質類似物。
45.如權利要求27或28所述的應用，其特征在于所述的平滑肌收縮劑是一種多巴胺能拮抗劑。
46.如權利要求27或28所述的應用，其特征在于所述的平滑肌收縮劑是一種β拮抗劑、β-2拮抗劑或β-3拮抗劑。
47.如權利要求27或28所述的應用，其特征在于所述的平滑肌收縮劑是一種谷氨酸鹽或相關的激動劑。
48.如權利要求27或28所述的應用，其特征在于所述的平滑肌收縮劑是一種速激肽拮抗劑。
49.如權利要求27到48中任一項所述的應用，其特征在于所述的藥劑包括一種抗酸劑。
50.如權利要求1到49中任一項所述的應用，其特征在于所述平滑肌緊張度調節劑以0.01-40重量％的濃度存在于藥劑中。
51.包含平滑肌緊張度調節劑和一種治療學上可接受的粘膜吸附性載體的混合物在制備用于局部治療食管活動性功能紊亂和GORD的藥物中的應用。
52.如權利要求51所述的應用，其特征在于所述平滑肌緊張度調節劑是一種平滑肌馳緩劑，所述藥物用于局部治療食管痙攣，胡桃夾食管，非特異性食管活動性功能紊亂和其他食管體運動不良癥狀。
53.如權利要求51中所述的應用，其特征在于所述平滑肌緊張度調節劑是一種平滑肌馳緩劑，所述藥物用于局部治療失馳緩癥和高壓性LOS。
54.如權利要求51所述的應用，其特征在于所述平滑肌緊張度調節劑是一種平滑肌馳緩劑，所述藥物用于局部治療GORD。
55.一種治療食管活動性功能紊亂的方法，所述方法包括在胃腸道上半段局部施加一種制藥學上可接受劑量的平滑肌緊張度調節劑。
56.一種治療食管痙攣，胡桃夾食管，非特異性食管活動性功能紊亂和其他食管體運動不良癥狀的方法，所述方法包括在胃腸道上半段局部施加一種制藥學上可接受劑量的平滑肌弛緩劑活動性功能紊亂。
57.一種治療失馳緩癥和高壓性LOS的方法，所述方法包括在胃腸道上半段局部施加一種制藥學上可接受劑量的平滑肌弛緩劑。
58.一種治療GORD的方法，所述方法包括在胃腸道上半段局部施加一種制藥學上可接受劑量的平滑肌收縮劑。
全文摘要
平滑肌緊張度調節劑用于局部治療食管活動性功能紊亂和胃－食管反流性疾病。局部使用這種平滑肌緊張度調節劑可以減少所述調節劑口服或舌下給藥產生的有害副作用。
文檔編號A61K31/4164GK1491106SQ0280454
公開日2004年4月21日 申請日期2002年1月24日 優先權日2001年2月5日
發明者邁克爾·阿爾伯特·凱姆, 邁克爾 阿爾伯特 凱姆 申請人:邁克爾·阿爾伯特·凱姆, 邁克爾 阿爾伯特 凱姆