專利名稱：一種黃楊寧滴丸及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種醫用配制品，更具體地說，涉及用環維黃楊星D(C26H46N2O)和聚乙二醇制備而成中藥滴丸劑。
背景技術：
環維黃楊星D(C26H46N2O)為中國藥典(2000年版)一部收載的中藥材品種，本品行氣活血，通絡止痛。環維黃楊星D是以中國小葉黃楊的木質部分為原料提取的有效成分。中國小葉黃楊又名瓜子黃楊，有千年矮、白日紅、萬年青之稱，主產于長江以南。明朝李時珍《本草綱目》記載具有行氣活血、祛濕通絡的作用；《夕陽雜俎》《分類草藥性》《四川中藥志》《湖南中藥志》《浙江杭州中藥志》等經典及地方志都有黃楊治療疾患的應用。1969年空軍蕪湖機場衛生隊的醫務人員發掘了安微四褐山地區流傳的治療心病的郭氏驗方“心病秘方”。該方中有六味中藥黃楊、青木香、紫丹參、細辛、射干、川穹。黃楊為該方中的君藥。在以后的十幾年中，該衛生隊的醫務人員將這六味藥制成片劑，用于冠心病、風心病的治療，取得了明顯的醫療效果。1974年～1980年由南京軍區空軍后勤部衛生處、江蘇省植物研究所等科研單位對“心病秘方”中的君藥黃楊進行了研究，自此拉開了對小葉黃楊中的有效成分環維黃楊星D的研究序幕。經過二十多年的研究和大量的臨床應用，環維黃楊星D作為中藥材被收載于2000年藥典一部，以環維黃楊星D為主要原料的唯一中藥制劑黃楊寧片作為中成藥也被收載于2000年藥典一部，之后黃楊寧片又被收錄到國家藥品社保品種的乙種，自此奠定了環維黃楊星D在我國中醫藥的地位。
但是在臨床中黃楊寧片的起效時間較長，用藥幾天以后才能顯示出較好的療效。我們調研了環維黃楊星D的在動物體內的藥代動力學研究資料，由江蘇省原子能醫學研究所和解放軍南京軍區后勤部衛生處共同的實驗報告“3H-黃楊木堿I(即環維黃楊星D)在大鼠體內的吸收、分布、排泄和代謝的研究”中指出環維黃楊星D經氚標記，大鼠靜脈給藥由血漿中放射性藥物-時間曲線計算，環維黃楊星D的生物半衰期α相為0.24小時，β相為3.2天；口服給藥其生物半衰期(β相)為3.94天，口服比靜脈慢7.4小時。藥物經口服后，首先在胃中停留，然后轉至腸道，其pH的變化過程由pH1至pH7.5，在胃中停留的時間從幾分鐘到4小時都是有可能的，在體內的吸收過程非常復雜，因此對于需要快速起效的藥物制劑，首要的是保障其藥物到胃中能快速融散或溶化，藥物以盡可能小的狀態融散或溶化在胃中，才能保障藥物在不同的pH環境下為機體所吸收。黃楊寧片在我國已有專利報道，并在我國臨床上使用已有20多年的歷史，到目前為止仍然是單一的普通片劑，這與西藥一經上市以后，在很短的時間內便會有多種劑型上市的情況形成鮮明的對比。可見，黃楊寧速效劑型的研制具有較大的難度。而對于心血管用藥，適當地加快口服給藥的吸收起效時間是很有臨床意義的。因此，環維黃楊星D新的速效劑型的上市會提高其性能和療效、方便臨床用藥，也會給生產企業帶來豐厚的經濟利潤。

發明內容
本發明的目的是為了克服現有黃楊寧片劑溶散性差的缺點，將環維黃楊星D制成滴丸劑，達到速效的效果。
本發明的另一目的是提供環維黃楊星D滴丸的制備方法。
本發明通過下述技術方案予以實施。
本發明藥物是由下列組分制成的滴丸原輔料配方環維黃楊星D聚乙二醇其中環維黃楊星D與輔料聚乙二醇之重量比為1∶30～90，優選重量比為1∶40～60，最佳重量比是1∶51。
其中所說的聚乙二醇選自聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000或者是它們的混合物。聚乙二醇質量標準符合中國藥典2000年版二部各聚乙二醇項下規定。輔料優選為聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000及其兩者的混合物，最佳為聚乙二醇-4000。其中也可以含有其他少量不影響聚乙二醇在常溫下返回固態的其他輔料，這些輔料應是在配方中具有對藥品的穩定有利或有助于臨床療效的藥用輔料。
本發明藥物的制備方法是按配方量稱取聚乙二醇，加熱熔化，加入配方量的環維黃楊星D，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，或者按處方量稱取環維黃楊星D，加入適量無水乙醇，微熱溶解后，加入配方量的聚乙二醇熔融液中，攪拌混合均勻，揮干乙醇，分散均勻后，置滴丸機的貯液筒內，保溫一定時間，根據貯液筒滴頭口徑內外徑的大小，調整滴距，以適當的滴速勻速滴入冷凝液中，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，即得。
本發明藥物的配方中原料環維黃楊星D的質量標準符合中國藥典2000年版一部環維黃楊星D項下規定。
環維黃楊星D主要用于治療冠心病、心律失常所見胸痹心痛、脈結代等癥，要求藥物能迅速釋放。從表1可看出，以滴丸外觀色澤、溶散時限作為指標進行考察比較，幾種滴丸的水溶性基質中用聚乙二醇作為黃楊寧滴丸的基質較為合適。聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000均可作為黃楊寧滴丸的基質。但在制作滴丸的過程中，由于聚乙二醇-6000熔融液本身粘度較大，加入環維黃楊星D后其粘度進一步增高，需要增高溫度(95℃以上)才能滴制，且滴制時滴速過慢，又由于聚乙二醇-6000熔點較高，稍一遇冷便凝固，給滴制造成一定的困難。因此，聚乙二醇-4000為最佳基質。
表1、不同輔料作為黃楊寧滴丸基質的比較

本發明藥物的配方中，環維黃楊星D與聚乙二醇-4000的最佳重量比為1∶51時，該比例的滴丸均勻度最好，大小均勻，表面光滑，顏色一致。
由表2可看出，隨聚乙二醇-4000用量的增加，滴丸溶散的速度逐漸增快。因此，單純就溶散時限考慮，滴丸中聚乙二醇-4000的用量越大越好。但根據輔料最小原則，制劑中應嚴格控制輔料的用量。為了最大限度的減小輔料的用量，我們考察了一定量的聚乙二醇-4000在不同水浴溫度下，所能熔融環維黃楊星D的最大限度，結果見表3。在90℃時，環維黃楊星D與聚乙二醇-4000的最大比例為1∶45，當溫度再升高時此比例基本不變。因此，環維黃楊星D與聚乙二醇-4000的最大比例為1∶45。但在此比例下制作出的滴丸的溶散時間為7min左右，而加大基質的量則滴丸的溶散時間縮短，因而不是最佳比例。我們以圓整度(滴丸的最長徑L和最短徑S的比值S/L作為圓整度的測評值)、表面顏色、溶散時限為考察指標進行試驗，發現環維黃楊星D與聚乙二醇-4000的最佳比例為1∶51，結果見表4。在滴制滴丸的過程中，由于藥液的減少，致使壓力逐漸減小，滴制困難，可將保溫溫度適當提高，以保證滴制順利進行。
表2、不同處方比例滴丸溶散時限

表3、不同溫度下環維黃楊星D與熔融聚乙二醇-4000的最大比例

表4、環維黃楊星D與聚乙二醇-4000最佳比例考察(保溫溫度為85℃)

本發明藥物的制備方法中，液狀石蠟、甲基硅油、煤油均可作為冷凝液，優選為液狀石蠟。以液狀石蠟作為冷凝液時，滴丸圓整度較好，大小均勻，表面光滑，顏色一致。結果見表5。
表5、不同冷凝液滴制結果

本發明藥物的制備方法中，熔融法和溶劑-熔融法這兩種方法均可作為制作滴丸的方法，但優選熔融法。
以含量均勻度為指標，可看出熔融法和溶劑-熔融法的含量均勻度都符合規定(A+1.80S≤15.0)，見表6。但溶劑-熔融法操作較繁雜，不好確定熔融液中乙醇是否排除干凈，大工業生產較難操作，成本也較大；從外觀色澤來看，熔融法制出的滴丸顏色呈類白色，大小均勻，表面光滑，顏色一致；溶劑-熔融法制出的滴丸顏色呈淡黃色，大小均勻，顏色一致，但其表面有空斑，不光滑，這是因為乙醇排除不完全以及加熱時間過長所致。因此，優選熔融法。
表6、不同熔融方法的滴丸含量均勻度

本發明藥物的制備方法中，熔融液的保溫溫度為70℃～110℃，優選為75℃～99℃，最佳為90℃。
在制作環維黃楊星D-聚乙二醇-4000熔融液的過程中，由于需要不停的攪拌，以便使熔融液成為一均相體系，所以在熔融液中含有一定量的空氣。但在制作滴丸的過程中一定要把空氣排除掉，否則會影響滴丸的圓整度。因此，熔融液制好之后，必須保溫放置一段時間，使熔融液中的空氣完全排除干凈。將環維黃楊星D-聚乙二醇-4000熔融液在90℃下分別保溫20、25、30分鐘，然后分別滴制滴丸，觀察滴丸的表面是否有空斑，以確定最佳保溫時間。結果發現，保溫20、25分鐘的熔融液滴制的滴丸表面有少量空斑，表明保溫20、25分鐘氣泡沒有完全趕凈保溫30分鐘的熔融液滴制的滴丸表面光滑，無空斑，表明熔融液在30分鐘后已完全除凈。
因此，本發明藥物的制備方法中，熔融液的保溫時間為至少20分鐘，優選為至少30分鐘。
熔融液從滴頭滴下時會有一小拖尾，且熔融液在空氣中運行時則又可能帶入一小部分空氣，如果冷凝液上部溫度太低，則拖尾來不及收回、空氣來不及排出熔融液即已凝固，影響滴丸園整度和表面光滑度。冷凝液下層溫度溫度過高，熔融液冷凝不完全，滴丸會在冷凝液管底部粘連，也影響滴丸圓整度。在試驗過程中，我們將盛有冷凝液的玻璃管下部浸入冰浴中，用冰、鹽、水調整溫度在0±2℃，冷凝液上下層的界面以冰浴面為界。上層冷凝液高度宜控制在20cm左右為好，因為上層冷凝液高度過低，則滴丸在收尾和排氣泡還不完全的情況下進入下層冷凝液，滴丸迅速凝固，從而影響滴丸的圓整度。上部冷凝液過高，則滴丸在上層冷凝液中運行時間過長，此時，隨著溫度的緩慢降低，環維黃楊星D會從滴丸中析出，這樣，滴出的滴丸表面顏色不一致，有花斑。因此，冷凝液下層高度以30cm為佳，在此高度下，滴丸冷凝完全，成型性好，不粘連。
因此，本發明藥物的制備方法中，冷凝液上部的溫度為10～45℃，冷凝液下部的溫度為-10～10℃；優選為冷凝液上部的溫度15～35℃，冷凝液下部的溫度-5～5℃；最佳為冷凝液上部的溫度20～30℃，冷凝液下部的溫度-2～2℃。上部冷凝液高度宜為10～35cm，下部冷凝液高度宜為20～40cm，優選為上部冷凝液高度15～30cm，下部冷凝液高度宜為25～35，最佳為上部冷凝液高度宜為20cm，下部冷凝液高度宜為30cm。
在主藥環維黃楊星D與基質聚乙二醇比例一定，熔融液溫度一定的情況下，滴丸重量和丸重差異大小的主要影響因素有滴頭口徑、滴速、滴距。本發明對滴頭口徑、滴速、滴距等因素運用正交試驗進行了考察研究。本發明藥物的制備方法中，滴距為2～10cm，滴速為20～40滴/分鐘，滴頭口徑內徑為1～2.5mm，外徑為2.6～4.5mm；優選為滴距3～7cm，滴速為25～35滴/分鐘，滴頭口徑內徑為1.0～2.0mm，外徑為3.0～4.0mm；最佳為滴距為5cm，滴速為30滴/分鐘，滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。
從表7可看出本發明藥物的有益效果。本發明的黃楊寧滴丸溶散時限一般6分鐘左右，較黃楊寧片劑要迅速。
表7黃楊寧片與本發明的黃楊寧滴丸溶散時間對比試驗 注黃楊寧片由中國陜西海姆普德制藥有限公司生產批號010118環維黃楊星D(C26H46N2O)是不規則生物堿晶體，在水中難溶，易通過機體內高pH環境下的脂溶化通道吸收。在常溫下為固體的聚乙二醇將環維黃楊星D融于其中，使之呈分子狀態分布于滴丸中，黃楊寧滴丸的基質聚乙二醇的分子量較大，晶格由兩列平行螺旋鏈所組成，熔融后凝結時，雙螺旋的空間中聚乙二醇晶格產生種種缺損，這種晶格缺損可改變結晶的性質，如溶解度、溶出速度、吸附能力以及吸濕性等。環維黃楊星D藥物分子量為402.36，遠小于1000，故分子可插入載體聚乙二醇分子中，形成分子并分散的插入型固體溶液。由于這兩種原因共同作用的結果，從而增加了環維黃楊星D藥物的溶出速度與吸收速度，也使環維黃楊星D在水中的溶解度大大增加。因此，本發明將環維黃楊星D做成滴丸，在服用后其融散性比片劑好。并且做成滴丸，可吞服，在胃中可很快分散有利于胃腸道吸收。可含化，由口腔粘膜的脂溶化通道更有利于本品的吸收，直接進入血循環，3分鐘起效，快速到達靶點，效果更優于普通片劑。
另外，本發明的黃楊寧滴丸還具有如下優點首先，可以掩蓋環維黃楊星D的苦味，易于被患者接受；其次，滴丸生產工序少，周期短，自動化程度高，生產效率高，成本相對較低，易于工業化；第三，滴丸生產條件易控制，丸重差異小，含量較準確，質量有保證；第四，滴丸便于運輸、貯存，是目前國家推薦的中藥劑型。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明做一步說明，下述各實施例僅用于說明本發明而并非對本發明的限制。
實施例一取聚乙二醇-4000 25.5g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
溶散時間測定按照中國藥典2000年版一部附錄XII A第3法對用上述配方和工藝生產出的六批樣品進行溶散時間測定，測定結果如下表所示


由上述試驗測定的結果來看，所制備的黃楊寧滴丸都具備較快的溶散時間，并符合中國藥典對滴丸劑的溶散要求。
實施例二取聚乙二醇-4000 26.5g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，70℃保溫40分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為8cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例三取聚乙二醇-4000 25.5g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，105℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.2mm，外徑為3.0mm。調整滴距為10cm，以25滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部25cm的溫度為20±2℃，下部35cm的溫度為2±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例四取聚乙二醇-4000 17.5g和吐溫-80 1.0g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，110℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為2.0mm，外徑為4.0mm。調整滴距為5cm，以20滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為45±2℃，下部35cm的溫度為2±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例五取聚乙二醇-4000 20.0g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，80℃保溫40分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.5mm，外徑為3.0mm。調整滴距為10cm，以35滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為40±2℃，下部40cm的溫度為1±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例六取聚乙二醇-4000 30.0g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，95℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為2.0mm，外徑為4.5mm。調整滴距為15cm，以45滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部10cm的溫度為10±2℃，下部40cm的溫度為-5±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例七取聚乙二醇-4000 15.0g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，105℃保溫40分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為2.5mm，外徑為4.5mm。調整滴距為10cm，以40滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部40cm的溫度為45±2℃，下部35cm的溫度為5±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例八取聚乙二醇-4000 45.0g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，85℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.0mm，外徑為2.6mm。調整滴距為3cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部45cm的溫度為25±2℃，下部40cm的溫度為-8±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例九取環維黃楊星D 0.5g，加入15ml無水乙醇，微熱溶解后，加入25.5g聚乙二醇熔融液中，攪拌混合均勻，揮干乙醇，置滴丸機的貯液筒內，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例十取環維黃楊星D 0.5g，加入15ml無水乙醇，微熱溶解后，加入35.0g聚乙二醇熔融液中，攪拌混合均勻，揮干乙醇，置滴丸機的貯液筒內，72℃保溫40分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為7cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例十一取聚乙二醇-6000 25.5g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，95℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例十二取聚乙二醇-6000 26.5g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，75℃保溫40分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為8cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例十三取聚乙二醇-6000 21.0g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，110℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為2.0mm，外徑為4.0mm。調整滴距為5cm，以20滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為45±2℃，下部35cm的溫度為3±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例十四取聚乙二醇-6000 35.0g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，80℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.5mm，外徑為3.0mm。調整滴距為10cm，以35滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為40±2℃，下部35cm的溫度為1±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例十五取聚乙二醇-6000 42.50g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，95℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為2.0mm，外徑為4.5mm。調整滴距為15cm，以40滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部15cm的溫度為10±2℃，下部30cm的溫度為-3±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例十六取聚乙二醇-6000 15.0g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，85℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.0mm，外徑為2.6mm。調整滴距為3cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為25±2℃，下部35cm的溫度為-8±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例十七取環維黃楊星D 0.5g，加入15ml無水乙醇，微熱溶解后，加入25.5g聚乙二醇熔融液中，攪拌混合均勻，揮干乙醇，置滴丸機的貯液筒內，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例十八取聚乙二醇-4000 12.75g和聚乙二醇6000 12.75g，混合后加熱熔化，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，99℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例十九取聚乙二醇-4000 12.75g和聚乙二醇6000 21.75g，混合后加熱熔化，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，80℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.5mm，外徑為3.0mm。調整滴距為10cm，以35滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為40±2℃，下部35cm的溫度為1±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例二十取聚乙二醇-4000 26.75g和聚乙二醇6000 9.75g，混合后加熱熔化，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，85℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.0mm，外徑為2.6mm。調整滴距為2cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部30cm的溫度為25±2℃，下部35cm的溫度為-8±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例二十一取聚乙二醇-1500 10.0g、聚乙二醇-4000 12.75g和聚乙二醇6000 12.75g，混合后加熱熔化，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例二十二取聚乙二醇-1500 15.0g、聚乙二醇-4000 9.75g和聚乙二醇6000 17.75g，混合后加熱熔化，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，80℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.5mm，外徑為3.0mm。調整滴距為10cm，以35滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為40±2℃，下部40cm的溫度為1±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例二十三取聚乙二醇-4000 25.5g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入甲基硅油冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的甲基硅油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例二十四取聚乙二醇-6000 26.5g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，95℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.3mm，外徑為3.3mm。調整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入甲基硅油冷凝液中(冷凝液上部25cm的溫度為20±2℃，下部35cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的甲基硅油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例二十五取聚乙二醇-4000 30.0g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，80℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.5mm，外徑為3.0mm。調整滴距為10，以30分鐘的滴速勻速滴入甲基硅油冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為40±2℃，下部60的溫度為1±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的甲基硅油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例二十六取環維黃楊星D 0.5g，加入15ml無水乙醇，微熱溶解后，加入25.5g聚乙二醇-4000熔融液中，攪拌混合均勻，揮干乙醇，置滴丸機的貯液筒內，90℃保溫40分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入甲基硅油冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的甲基硅油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例二十七取聚乙二醇-4000 25.5g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入煤油冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的煤油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例二十八取聚乙二醇-6000 26.5g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，95℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入煤油冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的煤油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例二十九取聚乙二醇-4000 30.0g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，80℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.5mm，外徑為3.0mm。調整滴距為10，以35分鐘的滴速勻速滴入煤油冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為40±2℃，下部35cm的溫度為1±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的煤油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例三十取環維黃楊星D 0.5g，加入15ml無水乙醇，微熱溶解后，加入25.5g聚乙二醇-4000熔融液中，攪拌混合均勻，揮干乙醇，置滴丸機的貯液筒內，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入煤油冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的煤油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實施例三十一取聚乙二醇-4000 26.5g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.5mm，外徑為3.0mm。調整滴距為6cm，以30分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟與甲基硅油(1∶1)混合冷凝液中(冷凝液上部30cm的溫度為30+2℃，下部35cm的溫度為1±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的煤油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
權利要求
1.一種黃楊寧滴丸制劑，其特征在于，原料環維黃楊星D與輔料聚乙二醇之重量比為1∶30～90。
2.一種黃楊寧滴丸制劑，其特征在于，原料環維黃楊星D與輔料聚乙二醇之重量比為1∶40～60。
3.一種黃楊寧滴丸制劑，其特征在于，原料環維黃楊星D與輔料聚乙二醇之重量比為1∶51。
4.如權利要求1～3的任一制劑，其特征在于所說的聚乙二醇選自聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000或者是它們的混合物。
5.權利要求1、2、3或4所述黃楊寧滴丸制劑的制備方法，包括按配方量稱取聚乙二醇，加熱熔化，加入配方量的環維黃楊星D，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，制得熔融液，或者按配方量稱取環維黃楊星D，加入適量無水乙醇，微熱溶解后，加入配方量的聚乙二醇熔融液中，攪拌混合均勻，揮干乙醇，分散均勻后，制得熔融液；將熔融液置滴丸機的貯液筒內，保溫，滴入冷凝液中，收集滴丸，瀝凈，干燥。
6.權利要求5所述黃楊寧滴丸制劑的制備方法，其特征在于(a)熔融液的保溫溫度為70℃～110℃，保溫時間至少20分鐘；(b)冷凝液選自液狀石蠟、甲基硅油、煤油或者它們的混合物，冷凝液上部的溫度為10～45℃，冷凝液下部的溫度為-10～10℃。
7.權利要求6所述黃楊寧滴丸制劑的制備方法，其特征在于熔融液的保溫溫度為75～99℃時，保溫時間至少30分鐘，上部的溫度為20～30℃，冷凝液下部的溫度為-2～2℃。
8.權利要求7所述黃楊寧滴丸制劑的制備方法，其特征在于熔融液的保溫溫度為90℃。
9.權利要求8所述黃楊寧滴丸制劑的制備方法，其特征在于上部冷凝液高度為10～35cm，下部冷凝液高度為20～40cm，滴距為2～10cm，滴速為20～40滴/分鐘，滴頭口徑內徑為1～2.5mm，滴頭外徑為2.6～4.5mm。
10.權利要求9所述黃楊寧滴丸制劑的制備方法，其特征在于上部冷凝液高度為20cm，下部冷凝液高度為30cm，滴距為5cm，滴速為30滴/分鐘，滴頭口徑內徑為1.7mm，滴頭外徑為3.3mm。
11.一種黃楊寧滴丸，其特征在于是以下述方法制備的取聚乙二醇-4000 25.5g，加熱熔化，加入環維黃楊星D 0.5g，充分攪拌使其完全熔融，分散均勻，置滴丸機的貯液筒內，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內徑為1.7mm，外徑為3.3mm。調整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
全文摘要
本發明公開了一種黃楊寧滴丸及它的制備工藝，它由環維黃楊星D1份與聚乙二醇30～90份制備而成，制備方法中熔融液的保溫溫度為70℃～110℃，冷凝液上部的溫度為10～45℃，冷凝液下部的溫度為－10～10℃，滴距為2～10cm，滴速為20～40滴/分鐘，滴頭口徑內徑為1.0～2.5mm，滴頭外徑為2.6～4.5mm。本發明的黃楊寧滴丸溶散時限快，舍下含服更加迅速，提高了性能和療效、方便了臨床用藥。
文檔編號A61K9/20GK1548047SQ0312508
公開日2004年11月24日 申請日期2003年5月6日 優先權日2003年5月6日
發明者高華, 曹保成, 高 華 申請人:天津天士力制藥股份有限公司