專利名稱：一種枸櫞酸他莫昔芬分散片及其制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有枸櫞酸他莫昔芬的藥物組合物，是關于一種枸櫞酸他莫昔芬口服制劑的改進技術。
背景技術：
下列定義適用于整個說明書和權利要求書內加羧甲基淀粉鈉是指在制備枸櫞酸他莫昔芬崩解微粒時，所加入的羧甲基淀粉鈉，包含于每顆崩解微粒之中。
外加羧甲基淀粉鈉是指用制成的枸櫞酸他莫昔芬崩解微粒，制備成枸櫞酸他莫昔芬片劑時，再次加入的羧甲基淀粉鈉，它處于每顆枸櫞酸他莫昔芬崩解微粒之外，分布于各崩解微粒之間。
他莫昔芬是一種非甾體類抗雌激素類藥，自70年代問世以來，一直作為乳腺癌激素療法的標準治療藥物，在臨床中用于各型和各期乳腺癌病人的治療，近年來，他莫昔芬不但是乳腺癌內分泌治療的一線用藥，也用于乳腺癌預防治療，全世界每年約有450萬名患者使用他莫昔芬治療乳腺癌。
枸櫞酸他莫昔芬難溶于水，其體內生物利用度和體外溶出度特性有一定的相關性。目前臨床上使用的他莫昔芬制劑為他莫昔芬片。王瑞芹等曾考察了國內4個廠家生產的枸櫞酸他莫昔芬片的崩解度和溶出度(參見《中國藥房》，2002，13(7)431-432)，雖然4種產品均符合《中國藥典》的規定，但由于生產處方和工藝不同，其崩解時間從1.87±0.18min至9.07±2.10min不等，導致他莫昔芬溶出度具有顯著性差異。依照《中國藥典》2000年版規定，其溶出度為30min達標示量的75％，即為合格?，F有制劑由于溶出速度慢，影響了該藥物吸收和生物利用度。

發明內容
本發明的目的在于提供一種服用方便，吸收快，生物利用度高的枸櫞酸他莫昔芬口服分散片制劑。
由于枸櫞酸他莫昔芬難溶于水，因此本發明以縮短片劑崩解時間、提高其溶出度入手，來提高人體對枸櫞酸他莫昔芬的吸收和生物利用度。本發明的解決方案是把枸櫞酸他莫昔芬，配制成一種可迅速崩解的枸櫞酸他莫昔芬分散片。由于主藥的性質差異對于分散片的崩解速度有很大的影響，因此要根據主藥的特性來設計每種分散片的組份。本發明所述的分散片是由枸櫞酸他莫昔芬、崩解劑羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、粘合劑聚乙烯吡咯烷酮、潤滑劑硬脂酸鎂及表面活性劑十二烷基硫酸鈉等組分組成。其組分含量，以重量百分數計為5-25wt％的枸櫞酸他莫昔芬，3.5-7.6wt％的羧甲基淀粉鈉，15-25wt％的微晶纖維素，50-74wt％的乳糖，0.5-1.0wt％的硬脂酸鎂，0.3-0.5wt％的十二烷基硫酸鈉及1-3wt％的聚乙烯吡咯烷酮。
本發明以羧甲基淀粉鈉和微晶纖維素為崩解劑。選用的羧甲基淀粉鈉其置換度通常為0.3-0.5左右，溶脹度為5ml/g，如市售商品Primojel、Explotab或DST等均可使用。選用的微晶纖維素是由吡喃環D-葡萄糖構成的直鏈多糖，其聚合度為200，溶脹度為3.4ml/g，如市售商品Avicel、PH-101、PH-102等均可使用。微晶纖維素它具有良好的流動性和崩解作用，遇水可迅速崩解形成均勻的粘性混懸液，具有崩解劑和混懸劑雙重作用。但是實驗研究表明，微晶纖維素用量過大，會延長片劑的崩解時間，因此本發明選用的微晶纖維素的含量為15-25wt％，而羧甲基淀粉鈉與微晶纖維素這兩種崩解劑的最佳重量比為1∶4-1∶5。
選用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量為25000-40000，如PVPK25或PVPK30等市售商品均可使用。聚乙烯吡咯烷酮親水性強，使用這種粘合劑可使片劑崩解加快，有利于藥物的溶出。表面活性劑十二烷基硫酸鈉，具有增溶作用，它與聚乙烯吡咯烷酮同時使用，可促進片劑的崩解和藥物的溶出。
本發明分散片的配制方法是首先把枸櫞酸他莫昔芬微粉化至25微米以下，乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等均過100目篩；將聚乙烯吡咯烷酮溶于水，配制成5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再加入十二烷基硫酸鈉，令其濃度為1％，制成兩者的混合溶液，保存備用。
接著將枸櫞酸他莫昔芬依次先與羧甲基淀粉鈉，以等量遞加法混勻，再與微晶纖維素混勻，以消除枸櫞酸他莫昔芬微粉之間的靜電吸附，使枸櫞酸他莫昔芬與崩解劑充分混勻，最后加入乳糖研磨混合過篩，混勻。
然后，加入一定量的聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉的混合水溶液，制成軟材。用30目篩以濕法制粒，在40℃烘干，再用30目篩整粒，制成粒徑小于0.5mm枸櫞酸他莫昔芬崩解微粒。爾后，在這些干燥的崩解微粒中，再加入比例量的硬脂酸鎂和剩余的羧甲基淀粉鈉混合均勻，在5-8kg壓力下，壓片制得所說的枸櫞酸他莫昔芬分散片。
本發明的一個重要特點是制片前，片劑中的組分均進行微粉化處理，使枸櫞酸他莫昔芬微粉化至25微米以下。由于枸櫞酸他莫昔芬難溶于水，微粉化之后可以提高顆粒的比表面積，使分散片崩解后藥物能更充分地溶入體液中。
本發明的另一個重要特點是枸櫞酸他莫昔芬首先制成粒徑小于0.5mm的崩解顆粒，然后再壓制成易于崩解的分散片。所說的崩解微粒中包含有部分羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉等組分；分散片中除上述崩解微粒之外，還加入另一份羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂。這里的崩解劑羧甲基淀粉鈉是分兩部分加入，一部分是加在崩解微粒之中，稱內加，另一份則在壓片時加入，包含在崩解微粒之外，分布于這些微粒之間，稱外加。內加與外加羧甲基淀粉鈉的優選相對比例為1∶1-1∶1.2。
如此構成的枸櫞酸他莫昔芬分散片，服用后，片劑很快崩解成粒徑0.5mm左右的崩解微粒，接著這些崩解微粒再迅速地二次崩解為細小的枸櫞酸他莫昔芬微粒，從而提高了片劑的崩解速度，縮短了崩解時間。并由于崩解微粒中的微晶纖維素與表面活性劑十二烷基硫酸鈉等助劑的增溶作用，提高了主藥枸櫞酸他莫昔芬的溶出度。
分散片的崩解時間直接與主藥的性質有關，本發明對于崩解劑的加入量與分散片崩解時間之間的關系，作了大量實驗研究，試驗結果見表1。
表1 崩解劑配比與崩解時間的關系

實驗結果表明，羧甲基淀粉鈉和微晶纖維素的量過大會延長崩解時間，可能是因為羧甲基淀粉鈉和微晶纖維素遇水變稠的原因。外加的羧甲基淀粉鈉用量對崩解時間影響較大，微晶纖維素用量對于崩解時間的影響較羧甲基淀粉鈉為小。通過實驗篩選確定本發明的羧甲基淀粉鈉的內加量，以重量百分數計為1.5-3.5wt％，外加量為2.0-3.6wt％，其總量應控制在3.5-7.6wt％之間為宜。如此制成的枸櫞酸他莫昔芬分散片，可在2分鐘以內完全崩解。
為表明本發明的進步性，我們還做了本發明枸櫞酸他莫昔芬分散片的溶出度試驗，并與普通片作了比較。普通片選自市售江蘇揚子江藥業集團有限公司產的枸櫞酸他莫昔芬片，產品批號030412No.023。測定方法采用中國藥典2000年版二部附錄XC第二法。試驗結果見表2。
表2 溶出試驗測定結果(％)

根據中國藥典的規定，溶出的合格限度為30分鐘達標示量的75％。從表2中可以看出，本發明三批樣品的溶出度均一性良好，批內個體差異小，批間重現性好，三批分散片的溶出度均較市售普通片明顯加快，5分鐘溶出度即達82％以上，相當于普通片30分鐘的溶出度。
具體實施例方式下面再以實施例方式對本發明作進一步說明，給出本發明的實施細節，但是并不是旨在限定本發明的保護范圍。
先將枸櫞酸他莫昔芬微粉化至粒徑25微米以下，乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等均過100目篩；稱取3.5克聚乙烯吡咯烷酮和0.7克十二烷基硫酸鈉，配制成混合水溶液，備用。
稱取經微粉化的枸櫞酸他莫昔芬15.2克，先與3.0克羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入31.5克微晶纖維素充分混勻后，加入91克乳糖研磨混合，過篩，混勻，加入上述的混合溶液制成軟材。用30目篩以濕法制粒，并在40℃下烘干，再以30目篩整粒，制成粒徑小于0.5mm的崩解微粒。然后加入1.5克硬脂酸鎂和3.6克羧甲基淀粉鈉混勻。在測量顆粒中枸櫞酸他莫昔芬的百分含量，計算片重后，在5-8kg壓力下，壓制成片。如此可壓制出1000片分散片。其崩解時間為1分鐘，5分鐘溶出度為85.0％。
下面再用幾個實例進一步說明本發明，下述實例是以生產1000片分散片的配方例。
實施例 1 2 3組分 wt％枸櫞酸他莫昔芬 5.0 10.1 20.2羧甲基淀粉鈉(內加) 2.0 2 2.5羧甲基淀粉鈉(外加) 2.0 2.4 2.5微晶纖維素 252118乳糖64.2 61.3 52.5硬脂酸鎂0.5 0.8 1.0十二烷基硫酸鈉 0.3 0.4 0.5聚乙烯吡咯烷酮 1.0 2.0 3.0性能崩解時間(min) 0.8 1.2 1.55分鐘溶出度(％) 83.5 85.5 84.權利要求
1.一種枸櫞酸他莫昔芬分散片，由粘合劑、填充劑、潤滑劑、增溶劑和崩解劑等組分組成，其特征在于所說分散片的組成含量，以重量百分數計為5-25wt％的枸櫞酸他莫昔芬，3.5-7.6wt％羧甲基淀粉鈉，15-25wt％的微晶纖維素，50-74wt％乳糖，0.5-1.0wt％的硬脂酸鎂，0.3-0.5wt％的十二烷基硫酸鈉，1-3wt％的聚乙烯吡咯烷酮。
2.依照權利要求1所述的分散片，其特征在于是以羧甲基淀粉鈉與微晶纖維素為崩解劑，兩種崩解劑的相對重量比為1∶4-1∶5。
3.依照權利要求1所述分散片的配制方法，其特征在于包括以下主要配制步驟(1)將枸櫞酸他莫昔芬微粉化至粒徑25μm以下，乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等均過100目篩；(2)制備崩解微粒i)將枸櫞酸他莫昔芬先與內加量的羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，再依次加入微晶纖維素和乳糖，進行研磨混合、過篩、混勻，備用；ii)將聚乙烯吡咯烷酮溶于水，制成5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉，令其濃度為1％，制成兩者混合水溶液；iii)將混合水溶液加入i)的混合物中，制成軟材，用30目篩網以濕法制粒，在40℃烘干，再以30目篩整粒，制成粒徑小于0.5mm的枸櫞酸他莫昔芬崩解微粒；(3)制備枸櫞酸他莫昔芬分散片將硬脂酸鎂和外加量的羧甲基淀粉鈉與干燥的枸櫞酸他莫昔芬崩解微粒混合均勻，在5-8kg壓力下，壓片制成本發明枸櫞酸他莫昔芬分散片。
4.依照權利要求1或2所述的分散片，其特征在于所說的羧甲基淀粉鈉分別在制備崩解微粒和分散片時分兩部分加入，其中內加羧甲基淀粉鈉與外加羧甲基淀粉鈉的相對比例為1∶1-1∶2。
5.依照權利要求1或2所述的分散片，其特征在于其中內加羧甲基淀粉鈉的含量，以重量百分數計為1.5-3.5wt％。
6.依照權利要求1或2所述的分散片，其特征在于其中外加羧甲基淀粉鈉的含量，以重量百分數計為2.0-3.6wt％。
全文摘要
一種枸櫞酸他莫昔芬分散片，是先把微粉化至25微米以下的枸櫞酸他莫昔芬、微晶纖維素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉和部分羧甲基淀粉鈉制成粒徑小于0.5mm的崩解微粒，然后再加入硬脂酸鎂和剩余的羧甲基淀粉鈉壓制成分散片。該分散片能快速崩解，其崩解時限小于2分鐘，藥物溶出速度快，生物利用度高，其5分鐘的溶出度達82％以上，相當于普通片30分鐘的溶出度。
文檔編號A61K31/138GK1654037SQ20041002347
公開日2005年8月17日 申請日期2004年2月13日 優先權日2004年2月13日
發明者馬晶 申請人:馬晶