專利名稱：一種哮喘病治療藥物環索奈德的新的制備方法
技術領域：
本發明涉及制備環索奈德(I)的方法。
式I所示環索奈德的結構 在這里，制備環索奈德是采用式(II)作為起始原料分散于溶劑中，在催化劑的作用下，與環己基甲醛發生醛交換而得到。
式II所示的起始原料的結構 其中，R表示C1-C12的直鏈、支鏈烴，或C3-C5的環烷烴。
背景技術：
環索奈德是一種新型、非鹵化的吸入劑型糖皮質激素，它在哮喘病的治療中顯示出比現有治療藥更好的治療效果和更低的副作用。
在環索奈德的結構中，C22的手性碳為R型，構成抗哮喘作用的最關鍵的活性基團。
DE-4129535在1992年公開了環索奈德的化學結構及其一種制備方法，其反應如下 以上反應采用16α-羥基潑尼松龍與異丁酸酐發生酯化反應得到三酯；三酯在含13％HCL氣體的二氧六環中水解，同時用高氯酸作催化劑下與環己基甲醛反應7天7夜，得到環索奈德差向異構體的比值相等的消旋體(R/S＝50/50)，需用HPLC柱拆分，工藝繁瑣，反應周期長，所得到環索奈德R型(I)收率低(約20％)，價格昂貴。
另外，WO02/38584在2002年公開了另一種制備方法，其反應如下
該方法是用C22位上接兩個相同基團(甲基)的縮酮為起始原料，對C21位的羥基進行酯化，再用環己基甲醛取代C22的縮酮，得到的C22環己基縮醛(環索奈德)混旋體。該專利公開的差向異構體的比值R/S＝97.8/2.2，不符合藥用的標準。所以，WO02/38584也在說明書中闡明在反應的基礎上，要得到更高R/S的差向異構體的比值，需要經HPLC制備柱拆分(拆分方法DE-4129535已經公開)或溶劑重結晶拆分(拆分方法WO98/09982已經公開)的步驟，才能達到。
歸納以上兩種制備方法可以看出，第一種方法工藝繁瑣，所得到環索奈德R型的成本高、收率低、產品價格昂貴，不適應工業化生產。第二種方法所公開產品的差向異構體的比例(R/S＝97.8/2.2)不符合藥用的標準。
本發明人根據有機反應機理，經過反復實驗，重點針對該反應的不對稱合成能最大限度的獲得特定差向異構體(R)，提出了用式(II)所示的縮醛為原料，用環己基甲醛對C22烴基縮醛進行醛交換反應，得到C22環己基縮醛(即環索奈德)，其差向異構體比值為R/S≥98.5/1.5，完全符合藥用標準。
反應式如下

發明內容
本發明的目的是提供一種藥用級的環索奈德新的制備方法，該方法的特征在于使原料(II)分散于溶劑中，在催化劑的作用下與環己基甲醛進行醛交換反應，能最大限度的獲得特定差向異構體(R)，即環索奈德。
II所示的原料結構 其中，R表示C1-C12的直鏈、支鏈烴，或C3-C5的環烷烴。
式(II)的原料來源簡便，可由16α羥基-潑尼松龍(可先與異丁酸酐發生酯化反應)，再與醛RCHO(R＝C1-C12直鏈、支鏈烴；或C3-C5的環烷烴)進行羥醛縮合反應制得(1975年USP3929768已公開)。
反應中原料(II)與環己基甲醛投料的克分子比為1∶1-10。
反應是按專業人員已知的合適的溶劑如醚類(如二氧六環、二異丙醚)，酯類(如乙酸乙酯、醋酸甲酯)，鹵代烴類(如二氯甲烷、三氯甲烷)，硝基烷烴類(如硝基甲烷、硝基丙烷)，或沒有溶劑直接用催化量或更大量的酸如鹽酸、硫酸、高氯酸、四氟硼酸、甲磺酸、對甲苯磺酸即作溶劑又作催化劑。
反應采用50％-70％的高氯酸作催化劑，原料(II)與催化劑用量的克分子比為1∶1-10。在0-50℃的溫度下，反應時間為2-10小時獲得。
在一般情況下，原料(II)與環己基甲醛進行反應得到得差向異構體的混合物，在這種情況下，通過以下適當的改變反應條件或控制反應進行的程度，獲得特定的差向異構體R。
為了制備R-差向異構體(I)，可優選下列條件如原料(II)與環己基甲醛投料的克分子比為1∶6，反應溶劑選擇鹵代烴(優選為三氯甲烷)或硝基烷烴(優選為硝基甲烷)，采用70％的高氯酸作催化劑，原料(II)與催化劑用量的克分子比優選為1∶3。反應溫度為25-35℃，反應時間為4-6小時。所得環索奈德(I)的R/S≥98.5/1.5。
發明的技術效果1、本發明方法為不對稱合成，所得環索奈德產品R/S≥98.5/1.5，符合藥用標準。
2、本發明方法所得的產品收率為80％。
當然，上面的方法說明和下面的實施例僅是示例性和說明性的，其保護不局限于此。
具體實施例方式
實施例在安裝有攪拌的250ml三口瓶中，投入孕-1，4-二烯-3，20-二酮，16，17-[(乙基甲叉)雙(氧代)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-羰基丙氧基)-，[11β，16α]即式(II)的原料10g(0.021mol)和硝基甲烷50ml，攪拌下成混懸體，滴加70％的高氯酸5.3ml(0.0616mol)，后滴加環己基甲醛15ml(0.126mol)，室溫反應2-10小時，滴入5％的碳酸鉀水溶液200ml，致溶液呈中性，得油狀固體，傾除濾液，將所得油狀固體加入乙醇約30ml溶解后旋轉蒸干，收集固體。得環索奈德產品(I)約8.8g，其差向異構體比R/S＝98.5/1.5。總收率約80％。
權利要求
1.一種藥用級環索奈德(I)的制備方法，該方法的特征是用式(II)所示的原料分散于溶劑中，在催化劑的作用下與環己基甲醛進行醛交換反應而得到。式I所示環索奈德的結構 式II所示原料的結構 式II中，R表示C1-C12的直鏈、支鏈烴，或C3-C5的環烷烴。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于起始原料(II)與環己基甲醛投料的克分子比為1∶1-10，優選為1∶6。
3.根據權利要求1的方法，其特征在于反應溶劑為醚類(如二氧六環、二異丙醚)，酯類(如乙酸乙酯、醋酸甲酯)，鹵代烴類(如二氯甲烷、三氯甲烷)，硝基烷烴類(如硝基甲烷、硝基丙烷)，或沒有溶劑直接用催化量或更大量的酸三氯甲烷、硝基甲烷。
4.根據權利要求1的方法，其特征在于反應的催化劑是不同濃度的酸，如鹽酸、硫酸、高氯酸、四氟硼酸、甲磺酸、對甲苯磺酸。優選的催化劑是70％的高氯酸。
5.根據權利要求4的方法，其特征在于70％的高氯酸作催化劑，原料(II)與催化劑用量的克分子比為1∶1-10。優選為1∶3。
6.根據權利要求1的方法，其特征在于反應的溫度為0-50℃，優選25-35℃。反應時間為2-10小時，優選為6小時。
7.根據權利要求1的方法，得到藥用級環索奈德(I)的差向異構體比值(R/S)是大于或等于98.5∶1.5(即R/S≥98.5/1.5)。
8.根據權利要求1的方法，所得到的藥用級環索奈德作為藥物活性成分的用途。
全文摘要
本發明的目的在于提供一種藥用級環索奈德的新的制備方法，該方法的特征在于，用原料式(II)所示的化合物在催化劑的作用下與環己基甲醛進行醛交換反應，能最大限度的獲得特定差向異構體(R)，即環索奈德。
文檔編號A61K31/58GK1626546SQ200410056110
公開日2005年6月15日 申請日期2004年8月12日 優先權日2004年8月12日
發明者彭瑞娟, 賴開智 申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司