專利名稱：復方卡維地洛馬尼地平口服制劑的制作方法
技術領域：
本發明復方卡維地洛馬尼地平口服制劑，該復方制劑以卡維地洛馬尼地平為活性成分與適宜的制備工藝制成的口服制劑；該制劑組成中還可包括藥物可接受的載體。
背景技術：
心血管病所致死亡人數據稱比其它7種主要死因病(包括癌癥和AIDS/HIV感染)的總和還高。高血壓是心血管病中最流行和成為新藥開發商重點的一個問題。F&S市場研究公司估計，高血壓治療的增長將刺激世界心血管藥市場的擴大，到2002年將為心血管藥的年總增長率貢獻約10個百分點。加上對有效、無副作用藥物的需求，制藥業面臨巨大的機會。抗高血壓藥又稱降壓藥，系指能有效降低血壓，治療高血壓癥的藥物。
抗高血壓藥又稱降壓藥，系指能有效降低血壓，治療高血壓癥的藥物。根據主要作用的部位可分成多類，其中研究的熱點是(1)鈣拮抗劑硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、非諾地平、芐普地爾、馬尼地平。(2)血管緊張素轉換酶抑制劑；(3)血管緊張素受體II拮抗劑鹽酸馬尼地平(Manidipine Dihydrochloride)是最新型的鈣通道阻滯劑之一，是日本武田藥品工業株式會社開發，1990年上市的鈣拮抗劑。對動脈平滑肌細胞鈣通道具有選擇性阻滯作用，能擴張血管，降低外周血管阻力和動脈壓，具有比尼卡地平、硝苯地平選擇性高、降壓作用強而持久，對心臟影響小等優點。用途廣，可用于治療各期高血壓，尤其是伴有腎病的患者。雖然高血壓能加速腎功能衰退，臨床驗證發現本品有效控制血壓的同時對腎臟功能具有明顯的保護作用。本品副作用發生率2.9％，毒性較小。由于作用持久(T1/2＝7.25小時)，成人口服10-20mg/d時副作用比其它鈣拮抗劑小，因此對腎功能衰竭的高血壓患者推薦單用本品治療或與α，β或β阻滯劑聯用可獲得滿意效果。降壓機理還包括直接擴張動脈血管床，抑制去甲腎上腺素反應，增加利尿和排鈉、抑制血管緊張素II的醛固酮分泌反應等。本品對低腎素型高血壓的降低效果更明顯，并能改善尿酸代謝。
卡維地洛是兼有α1受體阻滯作用的β受體阻滯劑。近年來國際上發表的一系列臨床試驗充分顯示卡維地洛對各種輕、中、重型CHF具有顯著的治療效果和良好的安全性。前瞻性終點事件臨床試驗已經證明，β受體阻滯劑卡維地洛、美托洛爾與比索洛爾都能有效治療心力衰竭，降低患者死亡率。通過一系列臨床試驗為卡維地洛治療CHF的優勢提供了全方位、多側面、最充分的證據對輕、中、重型患者；對患者長期和早期治療；對收縮功能不全和舒張功能不全患者；對慢性穩定性和急性心梗伴左心室功能不全患者；對其單獨使用和與ACEI聯合應用；對其與安慰劑和已知有效的β受體阻滯劑比較，卡維地洛都顯示出良好的療效。藥理毒理卡維地洛在治療劑量范圍內，兼有a1和非選擇性b受體阻滯作用，無內在擬交感活性。卡維地洛降壓迅速，可長時間維持降壓作用。對左室射血分數、心功能、腎功能、腎血流灌注、外周血流量、血漿電解質和血脂水平沒有影響，不影響心率或使其稍微減慢，極少產生水鈉潴留。適應原發性高血壓可單獨用藥，也可和其它降壓藥合用，輕度或中度心功能不全(NYHA分級II或III級)，交感神經末梢釋放的去甲腎上腺素是通過心血管系統的α1、β1和β2腎上腺素能受體發揮作用，心肌組織所有這些受體的過度激活都與心室結構重塑過程有關。已知人心肌組織中β2受體數目約占β受體總數的20％～35％，并介導cAMP生成的正性變力效應和促心肌細胞肥厚作用。心力衰竭時β1受體數目減少，β2受體數目所占的比例相對增加。心臟β受體阻滯引起的急性或短期血液動力學改變，即心輸出量和腎血流量減少，可加重心力衰竭，如果同時阻滯α1受體則能抵消這種負面效應。因此，在理論上全面阻滯腎上腺素能受體對拮抗交感神經過度激活顯然更為合理。
目前臨床多單用卡維地洛或馬尼地平，市場上以卡維地洛或馬尼地平單一制劑為主。兩藥有協同作用，目前國外已有不少廠家開發復方制劑，比如1993年ICI-PHARM公司開發了復方阿替洛爾-硝本地平片劑。

發明內容
本發明復方卡維地洛馬尼地平口服制劑，該復方制劑以卡維地洛馬尼地平為活性成分與適宜的制備工藝制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等；該制劑組成中還可包括藥物可接受的載體。
本發明復方卡維地洛馬尼地平口服制劑的制備工藝將卡維地洛和馬尼地平加適宜的輔料均勻混合，通過制劑技術壓制而成的圓片或異形片的固體制劑，可以制成口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片等。
本發明復方卡維地洛馬尼地平口服制劑的制備工藝將卡維地洛和馬尼地平加適宜的輔料如稀釋劑、助流劑、崩解劑等制成均勻的粉末或顆粒充填于空心膠囊中，可以制成硬膠囊。
本發明復方卡維地洛馬尼地平口服制劑的制備工藝將一種或多種卡維地洛和馬尼地平緩釋、速釋、控釋小丸，單獨填充或混合后充填于空心膠囊中，可以制成緩釋、速釋、控釋膠囊。
本發明藥物制劑中的輔料有填充劑、粘合劑，表面活性劑，濕潤劑，潤濕劑，崩解劑，助崩劑，助懸劑，助流劑，潤滑劑，矯味劑，吸咐劑，混懸劑，包衣材料，包囊材料，包衣材料、緩釋材料、速釋材料、控釋材料等等。
本發明藥物制劑中的填充劑包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素等。
本發明藥物制劑中的粘合劑包括但不限于淀粉、預膠化淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50MPAS以下羥丙基甲基纖維素等。
本發明藥物制劑中的崩解劑包括但不限于淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
本發明藥物制劑中的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂等。
本發明藥物制劑中的表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、冶洛沙姆、吐溫80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
本發明藥物制劑中的矯味劑包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、環己氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精等。
本發明藥物制劑所用的輔料材料，可以是任何能夠起到緩釋作用的材料。這些包衣材料包括但不限于纖維素及其衍生物類、丙烯酸樹脂類、乙烯聚合物等。
本發明藥物制劑所用的包囊材料包括但不限于明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羥乙基纖維素、聚乳酸、乙基纖維素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纖維素、硬脂酸甘油酯、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素。
本發明藥物制劑所用的緩釋、速釋、控釋骨架材料包括但不限于巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻臘、氫化大豆磷脂、蟲膠、明膠、海藻酸鈉、甲殼胺、支鏈淀粉、瓊脂、角叉菜膠、瓜耳膠、纖維素衍生物、丙烯酸樹脂類、聚乙烯類、高分子材料等。
本發明口服制劑以卡維地洛和馬尼地平作為藥物活性成分，它們的含量可以為制劑總量的1--99％，其它成分為藥物可接受的輔料或緩釋材料，這些藥物可接受的輔料或緩釋材料的含量可以為制劑總量的1--99％。
對于每一藥劑，如每一片或每一粒膠囊，其藥物活性成分的有效量可以為10-1000mg，其中，卡維地洛可以是5-700mg，馬尼地平可以是1-300mg，優選的卡維地洛可以是5-400mg，馬尼地平可以是1-100mg，更優選的卡維地洛可以是5-100mg，馬尼地平可以是1-50mg，特別優選的卡維地洛可以是5-80mg，馬尼地平可以是1-20mg，最合理優選的卡維地洛可以是10--50mg，馬尼地平可以是1--10mg。
本發明可以通過以下方法制備(例如緩釋片)將卡維地洛、馬尼地平分別與制藥成分混合，從而獲得優選的處理及加工性能，可以使用的藥用成分包括粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑及其他藥用輔料。
將優選的卡維地洛、馬尼地平分別與一種或多種緩釋材料、填充劑、崩解劑等混合均勻，分別加入一定量的粘合劑溶液，濕法制粒，將各自所得的顆粒洪干至一定程度，加入潤滑劑，將其中一種顆粒(卡維地洛或馬尼地平)壓制成一定規格和大小的片劑，再將另一種顆粒與上述所壓的緩釋片混合，壓制成雙層緩釋片。
在制備過程中，也可以將卡維地洛、馬尼地平一起與上述各種成分混合均勻，經過適當處理，壓制成適合規格和大小的單一片。
本發明可以通過以下方法制備(例如緩釋膠囊)將卡維地洛、馬尼地平分別與適宜的組分混合，包括粘合劑、填充劑等混合均勻，經過處理，分別制成核心小丸。所得的小丸用于進一步加工。
將優選的卡維地洛、馬尼地平分別分別溶于適當溶劑中、加入適當的填充劑、粘合劑等配成包衣溶液，通過流化床包衣法，將上述配制的包衣溶液分別包裹在空白丸芯上，分別得到含卡維地洛或馬尼地平的含藥小丸。
另外，可用隋性種核加層法、粉末層積法、擠出\滾圓法等工藝，制備含活性物質的核心材料，所得核心微丸用于進一步加工。
使用合適的包衣技術，將一種或多種緩釋材料分別涂布于上述核心小丸上，緩釋材料可分散或溶解在水中或合適的有機溶劑中。
將所得的緩釋微丸，按一定比例混合均勻，填入膠囊，即得復方緩釋膠囊。
在制備過程中，也可以將卡維地洛、馬尼地平包含在同一微丸中，制成復方含藥小丸，再將所得的復方含藥小丸包裹緩釋層，最后將所得的復方緩釋小丸填入膠囊，即得本發明的復方緩釋膠囊。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步祥述實施例1本復方治療高血壓組合藥物由卡維地洛10mg與馬尼地平1mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進行。
實施例2本復方治療高血壓組合藥物由卡維地洛20mg與馬尼地平2mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進行。
實施例3本復方治療高血壓組合藥物由卡維地洛30mg與馬尼地平4mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進行。
實施例4本復方治療高血壓組合藥物由卡維地洛40mg與馬尼地平8mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進行。
實施例5本復方治療高血壓組合藥物由卡維地洛50mg與馬尼地平10mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進行。
實施例6本復方治療高血壓組合藥物由卡維地洛15mg與馬尼地平1.5mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進行。
實施例7本復方治療高血壓組合藥物由卡維地洛25mg與馬尼地平3mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進行。
實施例8本復方治療高血壓組合藥物由卡維地洛35mg與馬尼地平5mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進行。
實施例9本復方治療高血壓組合藥物由卡維地洛45mg與馬尼地平9mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進行。
此外，分別由卡維地洛與馬尼地平制成組合制劑而成并形成包裝，在臨床治療中發揮其協同作用。
本發明不限于以上所述的實施例。
權利要求
1.一種治療高血壓的新復方口服制劑；該復方制劑的藥物活性成分是卡維地洛和馬尼地平；輔料通過制劑技術而制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等；該制劑的組成中還可包括藥物可接受的載體。
2.根據權利要求書1所述的復方口服制劑；其中的卡維地洛10-50mg，馬尼地平1-10mg。
3.根據權利要求書1所述的復方口服制劑，其特征在于取主藥與填充劑、崩解劑、表面活性劑、助溶劑、粘合劑混合，加濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，壓片，制成口服普通片，將該口服普通片，將該口服普通片包薄膜衣或腸溶衣可以進一步制成薄膜衣片或腸溶片；取取主藥與填充劑、粘合劑混合，加濕潤劑制軟材、制粒、干燥、整粒，加入矯味劑、潤滑劑，壓片，舌下片。取主藥與填充劑、崩解劑、助崩劑，表面活性劑、粘合劑混合，加矯味劑、潤滑劑，壓片，制成分散片、口腔崩解片；取取主藥和緩釋和/或速釋和/或控釋材料混合，加濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，壓片，制成緩釋片、速釋片、控釋片。
4.根據權利要求1所述的口服制劑，其特征在于取主藥與填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑混合，加濕潤劑制軟材，制粒，充填入空心膠囊，制成硬膠囊劑，將制備的硬膠囊用包衣腸溶材料處理可以進一步制成腸溶膠囊；取主藥和緩釋和/或速釋和/或控釋材料制成一種或多種緩釋和/或速釋或控釋小丸，單獨填充或混合后填充了空心膠囊片，制成緩釋和/或速釋膠囊或控釋膠囊。
5.根據權利要求1所述的口服制劑的輔料有填充劑、粘合劑，表面活性劑，濕潤劑，潤濕劑，崩解劑，助崩劑，助懸劑，助流劑，潤滑劑，矯味劑，吸咐劑，混懸劑，包衣材料，包囊材料，包衣材料、緩釋材料、速釋材料、控釋材料等。
6.權利要求5所述的填充劑包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素等。粘合劑包括但不限于淀粉、預膠化淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50MPAS以下羥丙基甲基纖維素等；崩解劑包括但不限于淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂等；表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、冶洛沙姆、吐溫80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等；矯味劑包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、環己氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精等。
7.權利要求5所述的包衣材料包括但不限于纖維素及其衍生物類、丙烯酸樹脂類、乙烯聚合物等。包囊材料包括但不限于明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羥乙基纖維素、聚乳酸、乙基纖維素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纖維素、硬脂酸甘油酯、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素；緩釋、速釋、控釋骨架材料包括但不限于巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻臘、氫化大豆磷脂、蟲膠、明膠、海藻酸鈉、甲殼胺、支鏈淀粉、瓊脂、角叉菜膠、瓜耳膠、纖維素衍生物、丙烯酸樹脂類、聚乙烯類、高分子材料等。
全文摘要
本發明復方卡維地洛馬尼地平口服制劑，該復方制劑以卡維地洛馬尼地平為活性成分與適宜的制備工藝制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等；該制劑組成中還可包括藥物可接受的載體。兩藥復方在治療中發揮其協同作用。
文檔編號A61P9/00GK1732935SQ200410059110
公開日2006年2月15日 申請日期2004年8月10日 優先權日2004年8月10日
發明者胡才忠 申請人:胡才忠