專利名稱：一種治療肺部感染性疾病的復方藥物制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗感染的復方藥物制劑及其制備方法，具體的，本發明涉及一種治療肺部感染性疾病的復方藥物制劑及其制備方法。
背景技術：
肺部感染性疾病為常見的呼吸道感染疾患之一。由于頭孢類抗菌素對β-內酰胺酶穩定，具有抗菌譜廣，殺菌作用強等特點，因此常用于臨床上呼吸道感染疾患的治療，尤其是第三代頭孢類抗菌素，如頭孢克肟(Cefixime C16H15N5O7S2·3H2O)、頭孢他美鈉(Cefetamet SodiumC14H14N5NaO5S2)、鹽酸頭孢他美酯(Cefetamet Pivoxil HydrochlorideC14H15N5O7S2·HCL)等。但是，抗菌治療的成功不僅取決于微生物對其的敏感性，而且還與感染部位的藥物濃度密切相關。
據目前所知，鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)是新一代的粘痰溶解劑，它不但能增加呼吸道粘膜漿液腺的分泌，減少粘液腺分泌，從而降低痰液粘度，而且還可促進肺表面活性物質的分泌，增加支氣管纖毛運動，使痰液易于咳出。在此基礎之上，經我們研究發現，粘痰溶解劑鹽酸氨溴索還能增加頭孢克肟、頭孢他美鈉及鹽酸頭孢他美酯等頭孢菌素對肺組織的穿透性，從而大大提高了抗菌素在肺等感染部位的濃度，但同時對血漿中的藥物濃度卻無影響。
當前，臨床上是將頭孢類制劑與鹽酸氨溴索制劑作為兩種藥物配伍使用，由于服用量大，劑量不夠準確，從而導致其治療效果受到影響。

發明內容
本發明的目的在于提供一種治療肺部感染性疾病的復方藥物制劑。該制劑不但能大大增強受感染肺部的抗菌活性，增強治療效果，同時還具有臨床應用更方便、服用劑量相對較小和準確的特點。
本發明的另一個目的在于提供該復方藥物制劑的制備方法。
本發明的目的是通過實施如下技術方案來實現的。
一種治療肺部感染性疾病的復方藥物制劑，其特征在于它主要是由鹽酸氨溴索與頭孢類抗菌素活性組分按1∶1～20的重量配比制成。
所述鹽酸氨溴索的化學結構式如下 鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)所述頭孢類抗菌素選用頭孢克肟、頭孢他美鈉或鹽酸頭孢他美酯，其化學結構式分別如下 頭孢克肟(Cefixime)
頭孢他美鈉(Cefetamet Sodium) 鹽酸頭孢他美酯(Cefetamet Pivoxil Hydrochloride)所述鹽酸氨溴索與鹽酸頭孢他美酯的優選重量配比為1∶1～8。
所述鹽酸氨溴索與頭孢他美鈉的優選重量配比為1∶1～5。
所述復方藥物制劑包括片劑、分散片、咀嚼片、膠囊、顆粒劑、口服液、干混懸劑等口服劑型，以及各種注射劑、注射用無菌粉末、凍干粉針等。
所述復方藥物制劑包括制劑學上必要的輔料，所述必要的輔料包括片劑的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑；口服液的溶劑、穩定劑、酸堿調節劑；注射劑的助溶劑、抗氧劑、酸堿調節劑。
本發明的制備方法是將活性組分與輔料按制劑學上的通用方法制成各種劑型。
本發明的優點在于1、鹽酸氨溴索能增加頭孢菌素在肺部的濃度，從而最大限度地發揮了頭孢菌素的抗菌作用。
2、鹽酸氨溴索與頭孢克肟、頭孢他美鈉、鹽酸頭孢他美酯等抗菌素合用后，抗菌素的作用強度明顯得到提高，從而顯著提高了對肺部感染性疾病的治療效果。
3、本發明復方藥物制劑臨床應用方便、服用劑量相對較小而準確。
具體實施例方式實施例1頭孢克肟氨溴索片的制備處方頭孢克肟100g鹽酸氨溴索 60g淀粉25g微晶纖維素 50g低取羥丙基纖維素12.5g10％淀粉漿 30ml硬脂酸鎂2.5g制成1000片制備工藝按上述處方分別稱取頭孢克肟、鹽酸氨溴索、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素，粉碎后過80目篩網，混合均勻，加10％淀粉漿制軟材，過20目篩網制濕粒，50℃干燥3小時，加硬脂酸鎂過18目篩整粒，壓片，每片重約0.25g。
實施例2頭孢克肟氨溴索分散片的制備處方頭孢克肟 100g鹽酸氨溴索 60g乳糖 37.5g微晶纖維素 36g交聯聚乙烯吡咯烷酮 15g10％聚乙烯吡咯烷酮溶液 30ml十二烷基硫酸鈉 1.5g制成1000片制備工藝按上述處方分別稱取頭孢克肟、鹽酸氨溴索、乳糖、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮，粉碎后過80目篩網，混合均勻，加10％聚乙烯吡咯烷酮溶液制軟材，過30目篩網制濕粒，50℃干燥3小時，加十二烷基硫酸鈉過20目篩整粒，壓片，片重約0.25g。
實施例3頭孢克肟氨溴索膠囊的制備處方頭孢克肟 100g鹽酸氨溴索60g淀粉 25g微晶纖維素50g低取羥丙基纖維素 12.5g
10％淀粉漿 25ml硬脂酸鎂 2.5g制成1000粒制備工藝按上述處方分別稱取頭孢克肟、鹽酸氨溴索、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素，粉碎后過80目篩網，混合均勻，加10％淀粉漿制軟材，過20目篩網制濕粒，50℃干燥3小時，加硬脂酸鎂過18目篩整粒，填充膠囊，膠囊重約0.25g。
實施例4頭孢克肟氨溴索顆粒劑的制備處方頭孢克肟100g鹽酸氨溴索 60g蔗糖525g羧甲基淀粉鈉495g10％淀粉漿 30ml香精2ml制成1000袋制備工藝按上述處方分別稱取頭孢克肟、鹽酸氨溴索、蔗糖、羧甲基淀粉鈉，粉碎后過80目篩網，混合均勻，加10％淀粉漿制軟材，過20目篩網制濕粒，50℃干燥3小時，過18目篩整粒，噴入香精，混合均勻，分裝，每袋約1.2g。
實施例5頭孢克肟氨溴索咀嚼片的制備處方頭孢克肟 100g鹽酸氨溴索 60g蔗糖 122g微粉硅膠 15g10％淀粉漿 40ml香精 2ml硬脂酸鎂 3g制成1000片制備工藝按上述處方分別稱取頭孢克肟、鹽酸氨溴索、蔗糖，粉碎后過80目篩網，混合均勻，加10％淀粉漿制軟材，過20目篩制濕粒，50℃干燥3小時，加微粉硅膠、硬脂酸鎂過18目篩整粒，噴入香精，混合均勻，壓片，片重約0.3g。
實施例6頭孢他美酯氨溴索片的制備處方鹽酸頭孢他美酯 100g鹽酸氨溴索 60g
淀粉 25g微晶纖維素 50g低取羥丙基纖維素 12.5g10％淀粉漿 30ml硬脂酸鎂 2.5g制成1000片制備工藝按上述處方分別稱取鹽酸頭孢他美酯、鹽酸氨溴索、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素，粉碎后過80目篩網，混合均勻，加10％淀粉漿制軟材，過20目篩網制濕粒，50℃干燥3小時，加硬脂酸鎂過18目篩整粒，壓片，每片重約0.25g。
實施例7頭孢他美酯氨溴索分散片的制備處方鹽酸頭孢他美酯 100g鹽酸氨溴索 60g乳糖 37g微晶纖維素 36g交聯聚乙烯吡咯烷酮 15g10％聚乙烯吡咯烷酮溶液 35ml十二烷基硫酸鈉 1.5g制成1000片制備工藝按上述處方分別稱取鹽酸頭孢他美酯、鹽酸氨溴索、乳糖、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮，粉碎后過80目篩網，混合均勻，加10％聚乙烯吡咯烷酮溶液制軟材，過30目篩網制濕粒，50℃干燥3小時，加十二烷基硫酸鈉過20目篩整粒，壓片，片重約0.25g。
實施例8頭孢他美酯氨溴索膠囊的制備處方鹽酸頭孢他美酯 100g鹽酸氨溴索 60g淀粉 25g微晶纖維素 50g低取羥丙基纖維素 12.5g10％淀粉漿 30ml硬脂酸鎂 2.5g制成1000粒制備工藝按上述處方分別稱取鹽酸頭孢他美酯、鹽酸氨溴索、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素，粉碎后過80目篩網，混合均勻，加10％淀粉漿制軟材，過20目篩網制濕粒，50℃干燥3小時，加硬脂酸鎂過18目篩整粒，填充膠囊，膠囊重約0.25g。
實施例9頭孢他美酯氨溴索顆粒劑處方鹽酸頭孢他美酯 100g鹽酸氨溴索 60g蔗糖525g羧甲基淀粉鈉495g10％淀粉漿 35ml香精2ml制成1000袋制備工藝按上述處方分別稱取鹽酸頭孢他美酯、鹽酸氨溴索、蔗糖、羧甲基淀粉鈉，粉碎后過80目篩網，混合均勻，加10％淀粉漿制軟材，過20目篩網制濕粒，50℃干燥3小時，過18目篩整粒，噴入香精，混合均勻，分裝，每袋約1.2g。
實施例10頭孢他美酯氨溴索咀嚼片處方鹽酸頭孢他美酯 100g鹽酸氨溴索 60g蔗糖 122g微粉硅膠 15g10％淀粉漿 30ml香精 2ml
硬脂酸鎂3g制成1000片制備工藝按上述處方分別稱取鹽酸頭孢他美酯、鹽酸氨溴索、蔗糖，粉碎后過80目篩網，混合均勻，加10％淀粉漿制軟材，過20目篩制濕粒，50℃干燥3小時，加微粉硅膠、硬脂酸鎂過18目篩整粒，噴入香精，混合均勻，壓片，片重約0.3g。
實施例11頭孢克肟氨溴索口服液的制備處方頭孢克肟 100g鹽酸氨溴索 60g甘油 300g注射用水 加至1000ml共制1000ml制備工藝按上述處方分別稱取各原輔料，將鹽酸氨溴索溶解于350ml注射用水中，溶解后加入頭孢克肟，攪拌使混懸，再加入甘油，攪勻后加注射用水至1000ml，分裝于塑料瓶中，每瓶50ml。
實施例12頭孢克肟氨溴索干混懸劑的制備處方
頭孢克肟 100.0g鹽酸氨溴索 60.0g蔗糖 840.0g共制1000g制備工藝按上述處方稱取頭孢克肟、鹽酸氨溴索與蔗糖，分別粉碎過60目篩后混合均勻，分裝于包裝袋中，每袋1g。
實施例13頭孢他美鈉氨溴索注射劑的制備處方頭孢他美鈉 60g鹽酸氨溴索 60g制成1000支制備工藝無菌環境下，按上述處方將頭孢他美鈉無菌粉(甲醇精制，經95％乙醇無菌洗滌，干燥所得)和鹽酸氨溴索無菌粉在無菌鋁桶中充分混合，分裝成1000支，每支0.12g，用丁基橡膠塞封口。
實施例14頭孢他美鈉氨溴索凍干粉針的制備處方頭孢他美鈉 60g鹽酸氨溴索 60g制成1000支制備工藝按上述處方將頭孢他美鈉、鹽酸氨溴索加注射用水1000ml溶解，經無菌濾過，分裝于5ml西林瓶中，每支裝1ml，置冷凍干燥箱中凍干26小時，真空下壓塞，取出加蓋鋁蓋，即得。該制劑可作靜脈推注，靜脈滴注或肌肉注射用。
實施例15對比試驗實驗方法選擇呼吸道疾病住院病人20例隨機地分為兩組，對照組8例，實驗組12例。對照組每例病人在檢查前均口服頭孢克肟片(含頭孢克肟0.1g)每日2次，實驗組服用頭孢克肟氨溴索片(含頭孢克肟0.1g，鹽酸氨溴索0.06g)每日2次。3天后收集及測量支氣管肺泡灌洗液(BALF)中頭孢克肟及蛋白的濃度，計算兩者比率。
實驗結果實驗組BALF中頭孢克肟的含量(0.037±0.014mg/L)較對照組(0.022±0.011mg/L)高(P＜0.05)；實驗組BALF中頭孢克肟含量與蛋白含量比率0.10也高于對照組的0.04，P＜0.05。而兩組的頭孢克肟血漿濃度和BALF中蛋白含量無顯著性差異(P＜0.05)。
結論使用頭孢克肟氨溴索片的實驗組與使用頭孢克肟片的對照組，前者頭孢克肟在肺內濃度明顯高于后者，更有利于肺部感染的治療。
權利要求
1.一種治療肺部感染性疾病的復方藥物制劑，其特征在于它主要是由鹽酸氨溴索與頭孢類抗菌素活性組分按1∶1～20的重量配比制成。
2.根據權利要求1所述的復方藥物制劑，其特征在于所述頭孢類抗菌素選用頭孢克肟、頭孢他美鈉或鹽酸頭孢他美酯。
3.根據權利要求1所述的復方藥物制劑，其特征在于所述鹽酸氨溴索與頭孢克肟的重量配比為1∶1～10。
4.根據權利要求1所述的復方藥物制劑，其特征在于所述鹽酸氨溴索與頭孢他美鈉的重量配比為1∶1～5。
5.根據權利要求1所述的復方藥物制劑，其特征在于所述鹽酸氨溴索與鹽酸頭孢他美酯的重量配比為1∶1～8。
6.根據權利要求1、3、4、5任一項所述的復方藥物制劑，其特征在于所述復方藥物制劑包括片劑、分散片、咀嚼片、膠囊、顆粒劑、口服液、干混懸劑等口服劑型，以及各種注射劑、注射用無菌粉末、凍干粉針等。
7.根據權利要求6所述的復方藥物制劑，其特征在于所述制劑包括制劑學上必要的輔料，所述必要的輔料包括片劑的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑；口服液的溶劑、穩定劑、酸堿調節劑；注射劑的助溶劑、抗氧劑、酸堿調節劑。
8.一種治療肺部感染性疾病的復方藥物制劑，其特征在于它是將活性組分與輔料按制劑學上的通用方法制成各種劑型。
全文摘要
本發明公開了一種治療肺部感染性疾病的復方藥物制劑及其制備方法，它主要是由鹽酸氨溴索與頭孢類抗菌素活性組分按1∶1～20的重量配比制成，所述頭孢類抗菌素選用頭孢克肟、頭孢他美鈉或鹽酸頭孢他美酯，它是將活性組分與輔料按制劑學上的通用方法制成各種劑型，包括片劑、分散片、咀嚼片、膠囊、顆粒劑、口服液、干混懸劑等口服劑型，以及各種注射劑、注射用無菌粉末、凍干粉針等；本發明大大增強了受感染肺部的抗菌活性，治療效果顯著，同時臨床應用更方便、服用劑量相對較小而準確。
文檔編號A61K45/00GK1650868SQ20041008138
公開日2005年8月10日 申請日期2004年12月2日 優先權日2004年12月2日
發明者朱曉茂, 莫兆明, 余安國, 林國華 申請人:四川川投醫藥生物技術有限責任公司