專利名稱：一種藥物在抗阿司匹林抵抗藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體地說，本發明涉及一種含有川芎的藥物在抗阿司匹林抵抗藥物中的應用。
背景技術：
阿司匹林(Aspirin)又稱阿司匹林或乙酰水楊酸，應用于臨床已有80多年的歷史，是一種古老的解熱、鎮痛藥。近年來隨著前列腺素研究的深入，對阿司匹林又有了新的認識臨床上除了傳統上用于解熱、鎮痛、抗炎外，還用于抗血小板聚集等。臨床試驗表明阿司匹林是心腦血管疾病高危患者一級預防有效的抗血小板藥物，對心肌梗死和缺血性血管事件的二級預防也有效。
但是目前在臨床上使用治療劑量的阿司匹林，仍然有部分心腦血管疾病患者發生了冠脈血栓和中風，加大治療劑量，不僅未能達到治療及預防目的，而且不良反應增加，這種現象稱為“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance，AR)。
經過長期隨訪，原因如下第一血小板被其它途徑激活，不能被阿司匹林阻斷[Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Erythrocyte Promotion of platelet reactivity decreases the effectivenessof aspirin as an antithrombotic therapeutic modalitythe effect of low-dose aspirin is less thanoptimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on plateletreactivity.Circulation，1998；97350-355]；第二有些患者需要比常規劑量更大的劑量才能得到最佳抗栓效果，沒有證據表明阿司匹林抗栓作用與劑量相關[Patrono C.Prevention ofmyocardial infarction and stroke by aspirindifferent mechanisms？Different dosage？Thromb.Res.，1998；92S7-S12]；第三某些患者盡管應用常規劑量阿司匹林也能生成TXA2[Tayllor DW，Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomyarandomized controlled trail；ASA and Carotid Endarterectomy(ACE)Trial Collaborators.Lancet，1999；3532179-2184]。
研究表明，AR的發生與下列機制有關。
紅細胞提高血小板反應性血小板-紅細胞相互作用影響血小板反應性，通過血小板釋放反應、類花生酸類物質合成和血小板募集導致阿司匹林抵抗。紅細胞引起TXA2合成增加，5-HT、β-TG和ADP釋放，表明紅細胞調節血小板花生酸類物質的生成[Valles J，et al.Erythrocyte metabolically enhancescollagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxane production，adenosinediphosphate release，and recruitment.Blood，1991；78154-162]。
花生四烯酸(PGF2)代謝花生四烯酸經脂質過氧化產生一系列有生物活性的PGF2見復合物。F2-isoprostanes是血管疾病重要的新的預測因子。不穩定心絞痛、穩定性心絞痛、變異性心絞痛患者和健康人，服用阿司匹林100mg/d測量8-iso-PGF2(質脂過氧化作用的標志物)和11脫氫-TXA2(TXA2生物合成的標志物)的研究表明，不穩定心絞痛患者8-iso-PGF2尿排泄量明顯高于穩定心絞痛患者和對照組；TXA2的排泄量明顯高于穩定性心絞痛患者。不穩定心絞痛患者氧化劑應激增加，8-iso-PGF2增多，血小板對其他激動劑的反應增強。
吸煙刺激吸煙是心血管疾病主要的危險因素。資料表明阿司匹林能抑制血小板聚集率降低引起的血小板聚集[Davis JW，et al.Cigarette smoking-induced enhancement of platelet functionlack ifprevention by aspirin in men with coronary artery disease.J Lab Clin Med，1982；126637-639]。吸煙后血小板聚集率降低。不吸煙者和吸煙成癮者吸煙前服用阿司匹林能防止血小板聚集率下降。
兒茶酚胺水平增加血小板聚集增加體外血小板對腎上腺素的敏感性表明兒茶酚胺引起的血小板活化和急性冠脈綜合征之間存在聯系[Larsson PT et al，Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is only partlycounteracted by aspirin.Circulation，1994；891951-1957]。40個急性心肌梗死患者隨機分為華法林組和阿司匹林組。踏車試驗前后取血，比較兩組的基線特征，運動時間和最大心率。在基線時華法林組比阿司匹林組血小板聚集率明顯降低，說明阿司匹林有抗血小板聚集的作用。運動時兩組的血小板聚集率均降低，表明血小板聚集能力增加。其原因可能是去甲腎上腺素水平增加導致血小板活化。
血小板對膠原的敏感性增加膠原是生理性的重要的血小板聚集的激動劑。兩個試驗研究阿司匹林應答和膠原之間的關系。一個試驗(n＝8健康男性)服用阿司匹林324mg/kg前，服藥2小時后測量出血時間，區分阿司匹林應答者和無應答者。8個人中7個參與了第二個試驗，給予膠原0.15-4μg/ml確定阿司匹林應答者和無應答者血小板對膠原的敏感性。第一個試驗8個患者中，5個阿司匹林應答者，3個無應答者。阿司匹林應答者和無應答者服藥前出血時間無差別[(408±121)和(330±30)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(720±225)和(330±52)秒]。第二個試驗7個患者中，4個阿司匹林應答者，3個無應答者。阿司匹林應答者和無應答者服藥前出血時間無差別[(405±52)和(357±31)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(623±189)和(345±54)秒][Kawasaki T，e1 at.Incresed platelet sensitivity to cllagen in individuals resistant to low aspirin.Stroke，2000；31591-595]。
環氧化酶-2(COX-2)(p900)Cox是前列腺素合成的限速酶。Cox-1在大多數細胞和組織中表達。Cox-2的mRNA和蛋白質正常情況下在大多數組織中不能檢測到。最近Webr等[Weber AA，et al.Cyclooxygenase-2 in human platelet as a possible factor in aspirin resistance.Lancet，1993；353900]報道Cox-2的蛋白質和mRNA在健康人的循環血小板中表達，這可能是阿司匹林抵抗的一個原因。
藥物相互作用阿司匹林和其他非甾體類消炎藥(NSAIDS)的相互作用能夠削弱阿司匹林對血小板的作用。阿司匹林對絲氨酸殘基的乙酰化作用，需要首先與賴氨酸-120結合，賴氨酸-120是所有NSAIDS共同作用的位點。NSAIDS對賴氨酸-120的親和力較強，從而阻止了阿司匹林對血小板Cox-1的抑制作用。
以上闡述了阿司匹林抵抗的可能機制。明確血小板活化機制和可逆的危險因素，有助于減少阿司匹林抵抗的發生，改善患者的預后。
阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對心腦血管系統的保護作用，這種現象被稱之為阿司匹林抵抗。對大多數患者來說，阿司匹林能使心血管危險降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應用阿司匹林治療心血管疾病，不能預防心血管事件的發生，反而會增加心梗和卒中的發生率，這些發現限制阿司匹林的使用。因此，這些心血管疾病在本發明當中稱之為阿司匹林抵抗性心血管疾病，特別是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。本發明將對阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治療作用的藥物稱之為抗阿司匹林抵抗的藥物，這種治療作用稱之為抗阿司匹林抵抗作用。
目前，對于治療阿司匹林抵抗的報道還不是很多。Yusuf S等[Effects of pretreatment withclopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneouscoronary interventionthePCI-CURE study.Lancet，2001]報道了在阿司匹林治療的基礎上加用氯毗格雷能減少急性冠脈綜合征患者包括經皮冠狀動脈介入治療的患者早期和長期的嚴重心血管事件的發生率。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類藥物是歷代醫家所常用的藥物，本類藥物具有活血調經、破血消癥、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現代藥理學證實，理血藥具有擴展冠狀動脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環，抑制血栓形成，增強纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統，改善微循環，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。理血藥中的川芎、丹參、益母草、桃仁、紅花、水蛭等的臨床作用不斷的拓展，特別是丹參的研究尤為突出。
經過長期的臨床研究發現，中醫認為冠心病的病因病理多由于“陰陽失調、氣機逆亂導致心血瘀滯、心脈痹阻、不通則痛”。根據上述原則，有人選取了三七、川芎、紅花、丹參、澤瀉、刺五加浸膏粉制成制劑，該制劑具有活血通脈，化瘀生新之功效。用于冠心病，心絞痛。由于其療效確切，不良反應少，是臨床治療冠心病、胸悶、心絞痛的常用中成藥。目前對該制劑的研究主要集中在冠心病癥引起的心絞痛癥的研究上，有關該制劑治療阿司匹林抵抗作用尚未見報道。為了減輕心腦血管患者使用阿司匹林藥物治療心腦血管疾病時會產生阿司匹林抵抗的現象，目前一些科研工作者正在尋找能夠替代或減輕阿司匹林抵抗現象的藥物，本發明正是在此基礎上對目前現在一些藥物進行試驗，以求發現其藥物新用途，以解決目前阿司匹林用藥易產生阿司匹林抵抗現象。

發明內容
本發明的目的在于提供一種藥物組合物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應用。
所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成三七、川芎、紅花、丹參、澤瀉、刺五加浸膏粉；優選的所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成三七100～150g、川芎250～400g、紅花100～150g、丹參45～100g、澤瀉45～100g、刺五加浸膏粉15～45g；最佳的所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成三七134g、川芎335g、紅花134g、丹參67g、澤瀉67g、刺五加浸膏粉31g。
所述的中藥組合物可以制成顆粒劑、膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液制劑形式。
所述的中藥組合物的有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好地發揮藥效，優選對原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發明的保護范圍。
所述的中藥組合物的制備方法可以采用如下步驟取三七134g、川芎335g、紅花134g、丹參67g、澤瀉67g、刺五加浸膏粉31g備用；以上六味，三七、粉碎成細粉，過篩；川芎提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與紅花、丹參、澤瀉，加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時合并煎液，濾過，濾液和蒸餾后的水溶液合并，濃縮成浸膏，干燥，粉碎，與三七粉、刺五加浸膏粉混勻，噴入川芎揮發油，混勻，密閉2小時，裝入膠囊，制成500粒，即得。
以上組成在生產時可按照相應的比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤或以噸為單位，小規模生產也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
為了更好地理解本發明的實質，下面通過臨床觀察本藥物組合物在抗“阿司匹林抵抗”的試驗結果，說明其在制藥領域中的新用途。
本發明采用目前常用的對阿司匹林抵抗的研究方法，應用免疫酶標法測定患者提供尿樣本，用來分析11-脫氫血栓素B2(TXB2)水平的變化，判斷患者在服用本發明藥物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本發明通過臨床研究觀察，證明了本發明藥物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應用，本發明藥物具有抗阿司匹林抵抗的作用，為了更好地理解本發明，下面用本發明藥物組合物的臨床試驗結果說明其在制藥領域中的新用途。
實驗例 本發明藥物組合物(按照實施例1方法制備)減少阿司匹林抵抗作用實驗本研究采用回顧性方法正常值參照澳大利亞關于阿司匹林抵抗研究結果一般資料本組90例病人選自門診病人，并且是經實驗測定具有阿司匹林抵抗傾向的心血管疾病患者。其中男性75人，女性15人。年齡70歲～80歲，平均年齡74歲。服阿司匹林者30人；服用本發明藥物組合物30人；合用者30人(全部病人至采樣之日，至少已連續服藥半年以上)。
材料與方法所采尿樣為第一次晨尿中段，取后立即投入液氮中，后保存于-86℃低溫冰箱中備用。應用免疫酶標法檢測11-脫氫TXB2，試劑盒采用Cayman Chemical公司產品，全部實驗在天士力研究院生物所完成，病人分組狀況對實驗室人員及后期數據統計人員實行雙盲。
結果如表1所示。
表1.各組病人尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol)X±SD

結論本發明藥物組合物與阿司匹林合用組與阿司匹林單獨使用組組間尿中TXB2排泄量之間有明顯統計學差異，p＜0.05；本發明藥物組合物組與阿司匹林組組間尿中TXB2排泄量之間無明顯統計學差異，p＞0.05；本發明藥物組合物組與本發明藥物組合物合用阿司匹林組組間尿中TXB2排泄量之間無明顯統計學差異，p＞0.05。
該實驗結果證明，本發明藥物組合物合用阿司匹林可使尿中的TXB2排泄量減少，即在體內可阻斷血栓素A2(TXA2)的形成，減少血小板的黏附和凝血，從而抑制血小板聚集，減少動脈硬化、心肌梗塞的發生，結果說明本發明藥物組合物合用阿司匹林具有抗阿司匹林抵抗作用，對阿司匹林無效的心血管病患者依然有改善生命指標的作用。該藥物是否通過其它作用機制減少阿司匹林抵抗，尚需進一步研究。
本發明藥物是通過以下實施例制備而成，以下具體實施例是對本發明的解釋，并不能限制本發明。
具體實施例方式
實施例1取三七134g、川芎335g、紅花134g、丹參67g、澤瀉67g、刺五加浸膏粉31g備用；以上六味，三七、粉碎成細粉，過篩；川芎提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與紅花、丹參、澤瀉，加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時合并煎液，濾過，濾液和蒸餾后的水溶液合并，濃縮成浸膏，干燥，粉碎，與三七粉、刺五加浸膏粉混勻，噴入川芎揮發油，混勻，密閉2小時，裝入膠囊，制成500粒，即得。
實施例2
取三七100g、川芎300g、紅花50g、丹參100g、澤瀉50g、刺五加浸膏粉25g備用；以上六味，三七、粉碎成細粉，過篩；川芎提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與紅花、丹參、澤瀉，加水煎煮二次，第一次3.5小時，第二次2.5小時合并煎液，濾過，濾液和蒸餾后的水溶液合并，濃縮成浸膏，干燥，粉碎，與三七粉、刺五加浸膏粉混勻，噴入川芎揮發油，混勻，密閉2.5小時，裝入膠囊，制成500粒，即得。
實施例3取三七100g、川芎250g、紅花100g、丹參45g、澤瀉45g、刺五加浸膏粉15備用；以上六味，三七、粉碎成細粉，過篩；川芎提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與紅花、丹參、澤瀉，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次2小時合并煎液，濾過，濾液和蒸餾后的水溶液合并，濃縮成浸膏，干燥，粉碎，與三七粉、刺五加浸膏粉混勻，噴入川芎揮發油，混勻，密閉3小時，裝入膠囊，制成500粒，即得。
實施例4取三七150g、川芎400g、紅花150g、丹參100g、澤瀉100g、刺五加浸膏粉45g備用；以上六味，三七、粉碎成細粉，過篩；川芎提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與紅花、丹參、澤瀉，加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時合并煎液，濾過，濾液和蒸餾后的水溶液合并，濃縮成浸膏，干燥，粉碎，與三七粉、刺五加浸膏粉混勻，噴入川芎揮發油，混勻，密閉2小時，裝入膠囊，制成500粒，即得。
實施例5取三七150g、川芎250g、紅花150g、丹參45g、澤瀉100g、刺五加浸膏粉45g備用；以上六味，三七、粉碎成細粉，過篩；川芎提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與紅花、丹參、澤瀉，加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時合并煎液，濾過，濾液和蒸餾后的水溶液合并，濃縮成浸膏，干燥，粉碎，與三七粉、刺五加浸膏粉混勻，噴入川芎揮發油，混勻，密閉2小時，裝入膠囊，制成500粒，即得。
實施例6取三七100g、川芎400g、紅花100g、丹參100g、澤瀉45g、刺五加浸膏粉15g備用；以上六味，三七、粉碎成細粉，過篩；川芎提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與紅花、丹參、澤瀉，加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時合并煎液，濾過，濾液和蒸餾后的水溶液合并，濃縮成浸膏，干燥，粉碎，與三七粉、刺五加浸膏粉混勻，噴入川芎揮發油，混勻，密閉2小時，裝入膠囊，制成500粒，即得。
權利要求
1.一種藥物組合物在制備抗阿司匹林低抗的藥物中的應用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成三七、川芎、紅花、丹參、澤瀉、刺五加浸膏粉。
2.如權利要求1所述的應用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成三七100～150g、川芎250～400g、紅花100～150g、丹參45～100g、澤瀉45～100g、刺五加浸膏粉15～45g。
3.如權利要求1所述的應用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成三七134g、川芎335g、紅花134g、丹參67g、澤瀉67g、刺五加浸膏粉31g。
4.如權利要求1～3中任何一項所述的應用，其特征在于所述的組合物為顆粒劑、膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液制劑形式的一種。
5.如權利要求1～3中任何一項所述的應用，其特征在于該藥物組合物在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應用。
6.如權利要求5所述的應用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的心腦血管疾病。
7.如權利要求6所述的應用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。
全文摘要
本發明提供了一種藥物組合物的藥物新用途，該組合物是由三七、川芎、紅花、丹參、澤瀉、刺五加浸膏粉等組成，通過臨床試驗證明，該藥物組合物具有改善阿司匹林抵抗的性質，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中應用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命質量。
文檔編號A61P43/00GK1785323SQ200410093840
公開日2006年6月14日 申請日期2004年12月6日 優先權日2004年12月6日
發明者李永強, 鄭永鋒 申請人:天津天士力制藥股份有限公司