專利名稱：裂裥八糖烷基苷類化合物及其制備方法
技術領域：
本發明是關于有生物活性的，特別是涉及有可能用作醫藥的裂裥八糖烷基苷類化合物及其制備方法。
背景技術：
裂裥多糖(Sizofiran)是從裂裥菌提取的多糖，是與香菇多糖齊名的中藥抗癌藥物，裂裥多糖在日本已成為注冊藥物。據報道，裂裥多糖對肺癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌等有顯著的治療作用，在部分施用了裂裥多糖的患者身上還發現了腫瘤細胞消失或顯著減少的現象，特別是對無法進行胃切除的胃癌患者，施用裂裥多糖可大大延長存活時間(參見K.Tabata，Carbohydyate Research，1981，89，P121-135.)。
研究認為，裂裥多糖的抑制腫瘤作用是通過人體的免疫系統來實現的，機體中免疫活性細胞的種類主要有單核巨噬細胞系統、淋巴細胞系統和粒細胞系統等。當機體具有正常的生理功能時，這些免疫活性細胞能吞噬并清除衰亡突變細胞(如癌細胞)、各種病原體(如細菌、真菌、寄生蟲)等。部分專家認為，人人體內都有癌細胞存在。帶有癌細胞的健康人不患癌癥主要是因為人體中的免疫活性細胞的存在使癌細胞的繁殖速度與清除衰亡細胞速度處于一個動態平衡狀態，若這一動態平衡因機體免疫系統的損傷而破壞，則癌細胞的繁殖速度就會大大高于被吞噬清除的速度，表現為癌癥的發作。普通的化療藥物沒有專一性，在殺害腫瘤細胞的同時也將大量正常細胞殺死，對人體有較大的毒副作用，也損傷了患者的元氣，增添了病人完全康復的難度。裂裥多糖的抗癌作用不是通過直接殺死癌細胞，它是通過宿主中介而起作用，即刺激機體的各種免疫活性細胞的成熟、分化和繁殖，使機體免疫系統恢復平衡，由機體的本身抗體去清除、吞噬癌細胞，它對人體細胞無任何毒害作用。
最新研究表明寡糖具有與相應多糖相似或更優良的生理功能，如抗癌藥物香菇多糖的核心結構片段-香菇寡糖(六糖)-具有比香菇多糖更優良的抗癌活性(參見Jun Ning，WenhuiZhang，Yuetao Yi，Guangbin Yang，Zhikui Wu，Jie Yi，Fanzuo Kong，Bioorg.Med.Chem.2003，11/10，2193-2203)。

發明內容所以，本發明的第一個目的是提供一類含有裂裥多糖結構重復單元的裂裥八糖烷基苷類化合物，該類化合物具有化學結構明確，易于大量合成，易于質量控制等裂裥多糖不可比擬的優點，具備取代裂裥多糖用于制藥和保健品領域的良好前景。
本發明的第二個目的是提供上述裂裥八糖烷基苷類化合物的合成方法。
首先，本發明提供了一種具有如下通式結構的裂裥八糖烷基苷類化合物， 式中n為1-18的整數。
本發明采用糖供體和糖受體為反應物，以路易斯酸作催化劑，在非極性溶劑中利用醚鍵將兩者結合在一起。
為了更好地實現其目的，本發明的路易斯酸催化劑為常用的三氟化硼-乙醚、三甲基硅三氟甲磺酸酯、N-碘代丁二酰亞胺，非極性溶劑為乙醚、乙腈、二氯甲烷、甲苯。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明進行詳細地說明。
實施例裂裥八糖十二烷基苷的制備1、四糖供體9的制備(1)單糖受體5的制備 在反應器中，加入乙酸酐150毫升、無水乙酸鈉15克，在攪拌、加熱回流的同時，小心分批加入無水葡萄糖1(18.0克，0.10摩爾)，回流2小時后減壓蒸出大部分乙酸酐，往所得剩余物中加入300毫升冰水，然后用乙酸乙酯萃取3次(每次50毫升)，乙酸乙酯液依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑后得白色固體2(35.9克)，產率92％。
在反應器中，加入2(19.5克，0.05摩爾)、二氯甲烷80毫升、異丙硫醇7毫升、三氟化硼乙醚13毫升，室溫攪拌反應1小時，加二氯甲烷100毫升稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，飽和食鹽水洗3次，濃縮后上硅膠柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(2/1)作為淋洗液，收集相應組分，得到3(16.3克)，產率80％。
在反應器中，加入3(16.3克，0.04摩爾)、無水甲醇150毫升，通氨飽和，放置3小時，濃縮后上硅膠柱精制，用乙酸乙酯作為淋洗液，收集相應組分，得到4(9.1克)，產率95％。
在反應器中，加入4(8.4克，0.035摩爾)、乙腈40毫升、苯甲醛13毫升、原甲酸三乙酯17毫升、對甲苯磺酸0.9克，室溫攪拌反應3小時，用三乙胺中和，濃縮后上硅膠柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)作為淋洗液，收集相應組分，得到5(10.3克)，產率90％。
(2)三糖供體6的制備三糖供體6的制備，在本發明之前已有公開記載，可按公開文獻(Jun Ning，Wenhui Zhang，Yuetao Yi，Guangbin Yang，Zhikui Wu，Jie Yi，Fanzuo Kong，Bioorg.Med.Chem.2003，11/10，2193-2203)的方法制備。
(3)四糖供體9的制備 在反應器中，加入5(1.65克，0.005摩爾)、6(7.8克，0.005摩爾)、二氯甲烷50毫升、三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTF)30微升，室溫攪拌反應3小時，用三乙胺中和，濃縮后上硅膠柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)作為淋洗液，收集相應組分，得到7(7.4克)，產率85％。
在反應器中，加入7(6.9克，0.004摩爾)、90％乙酸水溶液40毫升，40℃放置24小時，減壓蒸出溶劑后，乙酸乙酯溶樣上硅膠柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(2/1)作為淋洗液，收集相應組分，得到8(5.8克)，產率88％。
在反應器中，加入8(5.7克，3.5毫摩爾)、吡啶20毫升、乙酸酐10毫升，室溫攪拌反應2小時，加二氯甲烷80毫升稀釋，依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗，濃縮后上硅膠柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(2/1)作為淋洗液，收集相應組分，得到9(5.6克)，產率90％。
2、四糖受體15的制備(1)三糖供體10的制備三糖供體10的制備，在本發明之前已有公開記載，可按公開文獻(Jun Ning，Wenhui Zhang，Yuetao Yi，Guangbin Yang，Zhikui Wu，Jie Yi，Fanzuo Kong，Bioorg.Med.Chem.2003，11/10，2193-2203)的方法制備。
(2)四糖受體15的制備
在反應器中，加入5(3.3克，0.01摩爾)、10(13.1克，0.01摩爾)、二氯甲烷100毫升、三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTF)50微升，室溫攪拌反應3小時，用三乙胺中和，濃縮后上硅膠柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)作為淋洗液，收集相應組分，得到11(12.3克)，產率83％。
在反應器中，加入11(11.8克，0.008摩爾)、90％乙酸水溶液70毫升，40℃放置24小時，減壓蒸出溶劑后，乙酸乙酯溶樣上硅膠柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(2/1)作為淋洗液，收集相應組分，得到12(11.6克)，產率88％。
在反應器中，加入12(9.7克，0.007摩爾)、吡啶40毫升、乙酸酐20毫升，室溫攪拌反應2小時，加二氯甲烷150毫升稀釋，依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗，濃縮后上硅膠柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(2/1)作為淋洗液，收集相應組分，得到13(9.8克)，產率92％。[α]D-29.5°(c1.0，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.01-7.26(m，20H，4Phh)，5.87-5.68(m，3H)，5.53-5.40(m，2H)，5.18-5.10(m，2H)，5.03-4.94(m，3H)，4.85(m，1H)，4.66-4.45(m，4H)，4.39-4.20(m，4H)，4.03-3.88(m，6H)，3.83-3.70(m，4H)，3.67-3.45(m，3H)，3.18(m，1H)，2.11-1.91(m，25H)，1.33-1.25(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.67，170.60，169.57，169.30，169.17，168.96，168.84，168.60(8C，8COCH3)，166.05，165.84，165.16，164.99(4C，4COPh)，134.09-128.32(Ph，CH2CH＝CH2)，116.97(CH2CH＝CH2)，101.25，100.48，100.27(3C，C-1B，1C，1D)，83.10(1C，C-1A)。
在反應器中，加入13(9.1克，0.006摩爾)、十二醇(2.3克，0.012摩爾)、二氯甲烷90毫升、氮-碘代丁二酰亞胺(NIS)2.7克、TMSOTF80微升，室溫攪拌反應2小時，用三乙胺中和，濃縮后上硅膠柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)作為淋洗液，收集相應組分，得到14(5.5克)，產率56％。
在反應器中，加入14(4.9克，0.003摩爾)、二氯甲烷25毫升、無水甲醇50毫升、氯化鈀200毫克，室溫攪拌反應8小時，過濾，減壓蒸出溶劑后，二氯甲烷溶樣上硅膠柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)作為淋洗液，收集相應組分，得到15(4.1克)，產率86％。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.466，170.41，169.66，169.35，169.11，168.93，168.81，168.58(8C，8 COCH3)，166.15，165.92，165.14，164.95(4C，4 COPh)，133.97-127.92(Ph，)，101.07，100.28，100.74，100.54(4C，C-1A，1B，1C，1D)，31.77，29.46，20.44，29.36，29.20，29.14，29.11，25.62，22.55，20.89，20.65，20.56，20.51，20.44，20.40，20.24(8C，8 COCH3)，14.03。
3、裂裥八糖十二烷基苷的制備
在反應器中，加入15(3.2克，0.002摩爾)、9(3.5克，0.002摩爾)、二氯甲烷50毫升、氮-碘代丁二酰亞胺(NIS)1.0克、TMSOTF30微升，室溫攪拌反應2小時，用三乙胺中和，濃縮后上硅膠柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)作為淋洗液，收集相應組分，得到16(3.9克)，產率60％。
在反應器中，加入16(3.3克，0.001摩爾)、二氯甲烷30毫升、無水甲醇400毫升、通氨飽和，室溫放置10天，用薄層分析檢測反應，反應完成后，減壓蒸干溶劑，用二氯甲烷洗滌，棄掉洗滌液，得到粉末狀產物I(1.4克)，產率95％。[α]D15.4°(c1.0，H2O).13C NMR(100MHz，D2O)δ105.24，105.08，105.07，104.97，104.67，104.46，104.38，101.25(8C-1)，31.75，29.44，29.42，29.33，29.18，29.10，25.59，22.54，14.00.Anal.calcd forC60H106O41C，4 8.58；H，7.16.foundC，48.02；H，7.76。
本發明的其它化合物的制備方法與本實施例相近，本專業的技術人員容易類比得出，在此不再多述。
動物抑瘤試驗實例取昆明小鼠61只、體重24-26g、雌雄兼用。取接種7-8天之腹水瘤按1∶15稀釋計數、使終濃度為1000萬個S180瘤細胞/ml；每鼠腋下接種0.2ml(含200萬個S180瘤細胞)、次日隨機均分5組實施例制備的化合物I4mg/kg、2mg/kg、1mg/kg、空白對照組及環磷酰胺(CY)40mg/kg組，藥物組每天給藥一次(尾靜脈注射iv)，連續給藥9天，對照組則給予相應體積的生理鹽水(NS)液，CY組間日給藥一次，末次給藥后停藥一天，脫頸處死動物、稱體重、剖瘤稱重、按下公式計算腫瘤抑制率并用t檢驗比較組間差異。
試驗結果見下表實施例制備的化合物對S180小鼠的抗腫瘤作用
從試驗結果可見實施例制備的化合物對荷S180小鼠腫瘤有明顯抑制作用(＜0.01)。
權利要求
1.一種具有抗腫瘤作用的裂裥八糖烷基苷類化合物，具有如下結構 式中n為1-18的整數。
2.根據權利要求1所述的裂裥八糖烷基苷類化合物的制備方法，其特征在于采用糖供體和糖受體為反應物，以路易斯酸作催化劑，在非極性溶劑中利用醚鍵將兩者結合在一起。
3.權利要求2所述的制備方法，其特征在于路易斯酸催化劑為常用的三氟化硼-乙醚、三甲基硅三氟甲磺酸酯、N-碘代丁二酰亞胺，非極性溶劑為乙醚、乙腈、二氯甲烷、甲苯。
全文摘要
本發明提供了一種具有抗腫瘤作用的裂裥八糖烷基苷類化合物，其結構通式為本發明同時提供的該類化合物的制備方法為采用糖供體和糖受體為反應物，以路易斯酸作催化劑，在非極性溶劑中利用醚鍵將兩者結合在一起。
文檔編號A61K31/715GK1673234SQ20051002012
公開日2005年9月28日 申請日期2005年1月5日 優先權日2005年1月5日
發明者衡林森 申請人:達縣師范高等專科學校