專利名稱：艾納香滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種具有活血化瘀，止血調經作用，用于瘀血阻滯，月經過多，經期過長，產后惡露不絕等癥治療的藥物組合物，特別涉及以中藥艾納香提取物為原料制備而成的一種藥物組合物口服制劑。
背景技術：
根據國家藥品標準WS-10780(ZD-0780)-2002中所載制備方法制備而成的婦血康顆粒，是一種具有活血化瘀，止血調經作用，用于瘀血阻滯，月經過多，經期過長，產后惡露不絕等癥治療的口服顆粒劑，經多年臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用于治療上述病癥的常用藥物。以下是藥品標準WS-10780(ZD-0780)-2002中給出的配方和工藝及簡要說明處方滇桂艾納香1000g、蔗糖800g、可溶性淀粉150g，制成1000g；功能主治活血化瘀，止血調經。用于瘀血阻滯，月經過多，經期過長，產后惡露不絕等癥。
制備方法取滇桂艾納香，加水煎煮二次，第一次1.5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.08的清膏，靜置8小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.36～1.38的稠膏，加入蔗糖、可溶性淀粉，混勻，制粒，干燥，過篩，即得。
婦血康沖劑臨床常用于月經過多、經期延長等“功血”諸證以及上環出血，人流手術子宮出血過多，產后惡露不絕的治療。該藥有較好地抗炎、鎮痛作用，適用于婦科“功血”諸證及易感染、有疼痛反應的人流手術等(鄭玉彬，黃黎明.婦血康沖劑的鎮痛抗炎作用.醫學信息2001年6月第14卷第6期第373頁)。
流產后子宮出血不凈屬西醫產后或流產后子宮復舊不全，產后子宮復舊不良的病因病機乃由于產后氣血虛弱，胞脈失養，加之余血內停，瘀血不去，新血難安，且瘀久化熱或外邪乘虛內侵，更使病情加重，故有氣虛、血瘀、血熱之分，其中以血瘀型多見。治療應以活血止血、行氣止痛為治法。婦血康顆粒正是遵此治法而組方，并經現代工藝精制而成，故用于流產后子宮出血不凈(血瘀證)療效確切，服用安全、方便(張曉金.婦血康顆粒治療流產后子宮出血不掙的臨床研究.中藥新藥與臨床藥理2002年1月第13卷第1期第6頁)。
由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。再者，常規口服制劑的生產工藝復雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
采用固體分散技術制備而成的滴丸，從藥物的結構方式上徹底改變了常規口服制劑所存在的缺陷。由于預先使藥物的活性成分與基質熔融為一體并形成液態，使得藥物活性成分充分溶解并均勻的分散在基質熔融液的化學晶格中，從而使得藥物分子(團)的有效表面積大大增加，提高了藥物活性成分溶解后與胃腸道黏膜的接觸面積；同時由于基質的易溶性，使得滴丸在服用后能夠迅速溶解，并被胃腸道黏膜所吸收，起到了高速、高效的優良作用。另外由于滴丸的藥物含量高，體積小，溶解速度快，溶解后口感好，還可采用舌下給藥的方式，能使藥物有效成分不經胃腸道和肝臟而通過舌下黏膜直接吸收并進入循環系統，有效地避免了常規口服制劑的首過效應，也避免了某些藥物對胃腸道產生刺激的副作用。
然而，由于滴丸的制備工藝尚不很成熟，其相關設備也還未達到標準化的程度，利用現有技術制備滴丸時，產品質量受藥物的理化性質、基質的種類及其與藥物混合的比例、冷凝劑及其溫度等因素影響，圓整率、丸重差異等指標與國家藥品標準中所規定的有關滴丸制劑的質量指標相差較大，這樣的產品在使用中嚴重影響著用藥量的準確性，在生產中也使得產品的合格率降低，增加了生產成本，從而也間接的增加了患者的用藥成本，因而使得其實用性也隨之降低。

發明內容
本發明的目的，在于補充現有用于瘀血阻滯，月經過多，經期過長，產后惡露不絕等癥治療的口服藥物制劑之不足，提供一種完全能夠滿足國家藥品標準中所規定的有關滴丸制劑的質量指標，同時也具備生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，服用方便，價格低廉，且在生產中無污染的艾納香滴丸。本發明所涉及的艾納香滴丸，以中藥艾納香的提取物為原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成。
采用以下技術方案進行制備，即可得到本發明所涉及的艾納香滴丸[制備方法]1.艾納香提取物的制備取滇桂艾納香，加水煎煮二次，第一次1.5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.10的清膏，靜置8小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.35～1.40的稠膏，或繼續使干燥，粉碎成干粉，即得；2.基質基質選自聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，艾納香提取物∶基質＝1∶1～1∶9；更為優選的比例艾納香提取物∶基質＝1∶1～1∶5；
4.按照本方法第3條所給出的比例，準確稱取艾納香提取物和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有艾納香提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.采用自制的或通用的滴丸機，如北京長征天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機，并調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40℃～-5℃；6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別達到所要求的溫度狀態時，將含有艾納香提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，冷卻收縮成形，即得。
注1所述的冷凝劑是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。
根據國家藥品標準WS-10780(ZD-0780)-2002中所載制備方法制備而成的婦血康顆粒，是一種具有活血化瘀，止血調經作用，用于瘀血阻滯，月經過多，經期過長，產后惡露不絕等癥治療的口服顆粒劑，經多年臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用于治療上述病癥的常用藥物。
由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。再者，常規口服制劑的生產工藝復雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
采用固體分散技術制備而成的滴丸，從藥物的結構方式上徹底改變了常規口服制劑所存在的缺陷。然而，由于滴丸的制備工藝尚不很成熟，其相關設備也還未達到標準化的程度，利用現有技術制備滴丸時，產品質量受藥物的理化性質、基質的種類及其與藥物混合的比例、冷凝劑及其溫度等因素影響，圓整率、丸重差異等指標與國家藥品標準中所規定的有關滴丸制劑的質量指標相差較大，這樣的產品在使用中嚴重影響著用藥量的準確性，在生產中也使得產品的合格率降低，增加了生產成本，從而也間接的增加了患者的用藥成本，因而使得其實用性也隨之降低。
本發明所涉及的艾納香滴丸與婦血康顆粒相比具有以下有益效果1.本發明所涉及的艾納香滴丸，通過大量的試驗確定了所用輔料的范圍、配比及工藝條件，并選用性能優良的設備，使得本發明所公開的制備技術更實用于工業化生產的要求，成品率高，計量準確，生產成本更低。
2.本發明所涉及的艾納香滴丸，利用表面活性劑為基質，與含有中藥艾納香有效成分的提取物一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用等；同時，本發明所涉及的艾納香滴丸，不受進食的影響，飯前飯后均可含化服用，也不會在胃內產生任何殘留的有害物質，從而使得患者用藥更為安全。
3.本發明所涉及的艾納香滴丸，把艾納香的提取物與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
4.制備滴丸的生產工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產效率高。同時生產車間無粉塵，也有利于勞動保護和環保。
5.制備滴丸的生產成本通常在同品種其它口服制劑的50％左右，且與口服液相比，滴丸的劑量準確，從而使得患者服用計量容易控制。
具體實施例方式
現以幾組具體實施例，就本發明所述艾納香滴丸的制備方法作進一步說明。
1.原料按照[制備方法1]，預先制得含有中藥艾納香有效成分的提取物干粉備用；2.單一基質聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等；3.組合基質以g或kg為單位，按重量份計，選擇聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精、吐溫等載體進行組合試驗；3.1兩種不同基質的組合以g或kg為單位，按重量份計，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯或倍他環糊精或羧甲基淀粉鈉或吐溫，與1～10份的聚乙二醇進行組合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物；3.2三種不同基質的組合以g或kg為單位，按重量份計，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯與0.5～5份的羧甲基淀粉鈉(或倍他環糊精或吐溫)與1～10份的聚乙二醇進行組合，其中的聚乙二醇是指聚L二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物；3.3四種不同基質的組合以g或kg為單位，按重量份計，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯與0.5～5份的羧甲基淀粉鈉(或倍他環糊精)與0.5～5份的吐溫與1～10份的聚乙二醇進行組合，其中的聚乙二醇是聚乙二醇1000～聚L二醇20000中的一種或兩種以上的混合物；4.艾納香提取物與基質的配比(以g或kg為單位，按重量份計)艾納香提取物∶基質＝1∶1～1∶9；5.按照[制備方法]4～7給出的過程進行制備，即可得到不同規格的艾納香滴丸。
實驗一 單一基質的試驗為了觀察艾納香提取物與不同基質配合所制得的艾納香滴丸在質量上的差異，以g或kg為單位，按照1∶1、1∶3、1∶9的比例，將艾納香提取物分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等基質相配合，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到3組艾納香提取物與不同基質的實驗，并得到3組不同的實驗結果見表1～表3。
實驗二 兩種不同基質的組合試驗為了觀察艾納香提取物與兩種不同基質配合所制得的艾納香滴丸在質量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)或倍他環糊精(β環糊精)或羧甲基淀粉鈉或吐溫，分別與1份、5份、10份的聚乙二醇進行組合，再將艾納香提取物與組合基質分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到3組艾納香提取物與不同組合基質的實驗，并得到3組不同的實驗結果見表4～表6。
實驗三 三種不同基質的組合試驗為了觀察艾納香提取物與三種不同基質配合所制得的艾納香滴丸在質量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)分別與0.5份、3份、5份的β環糊精(或羧甲基淀粉鈉或吐溫)，及1份、5份、10份的聚乙二醇進行組合，再將艾納香提取物與組合基質分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到3組艾納香提取物與不同組合基質的實驗，并得到3組不同的實驗結果見表7～表9。
實驗四 四種不同基質的組合試驗為了觀察艾納香提取物與四種不同基質配合所制得的艾納香滴丸在質量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)分別與0.5份、3份、5份的β環糊精(或羧甲基淀粉鈉)，及0.5份、3份、5份的吐溫，及1份、5份、10份的聚乙二醇進行組合，再將艾納香提取物與組合基質分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到3組艾納香提取物與不同組合基質的實驗，并得到3組不同的實驗結果見表10～表12。
表1 艾納香提取物與單一基質的組合實驗(艾納香提取物∶基質＝1∶1)

表2 艾納香提取物與單一基質的組合實驗(艾納香提取物∶基質＝1∶3)

表3 艾納香提取物與單一基質的組合實驗(艾納香提取物∶基質＝1∶9)

表4 艾納香提取物與兩種基質的組合實驗(艾納香提取物∶基質＝1∶1)

表5 艾納香提取物與兩種基質的組合實驗(艾納香提取物∶基質＝1∶3)

表6 艾納香提取物與兩種基質的組合實驗(艾納香提取物∶基質＝1∶9)

表7 艾納香提取物與三種基質的組合實驗(艾納香提取物∶基質＝1∶1)

表8 艾納香提取物與三種基質的組合實驗(艾納香提取物∶基質＝1∶3)

表9 艾納香提取物與三種基質的組合實驗(艾納香提取物∶基質＝1∶9)

表10 艾納香提取物與四種基質的組合實驗(艾納香提取物∶基質＝1∶1)

表11 艾納香提取物與四種基質的組合實驗(艾納香提取物∶基質＝1∶3)

表12 艾納香提取物與四種基質的組合實驗(艾納香提取物∶基質＝1∶9)

1.由表中的結果可以看到當艾納香提取物與基質的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當艾納香提取物與基質的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態。
3.當艾納香提取物與基質的比例為1∶9時，以上指標提高已不明顯。
4.復合基質的總體效果優于單一基質。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權利要求
1.一種用于瘀血阻滯，月經過多，經期過長，產后惡露不絕等癥治療的藥物組合物艾納香滴丸，以中藥艾納香為原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成，其中1.1艾納香提取物的制備取滇桂艾納香，加水煎煮二次，第一次1.5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.10的清膏，靜置8小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.35～1.40的稠膏，或繼續使干燥，粉碎成干粉，即得；1.2基質基質選自聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.3配比以g或kg為單位，按重量份計，艾納香提取物∶基質＝1∶1～1∶9；
2.如權利要求1所述的艾納香滴丸，其特征在于所述基質是S40酯或羧甲基淀粉鈉或β環糊精或吐溫與聚乙二醇的混合物，其混合比例為1∶1～1∶10。
3.如權利要求1所述的艾納香滴丸，其特征在于所述基質是S40酯、β環糊精或羧甲基淀粉鈉或吐溫和聚乙二醇的混合物，其混合比例為1∶0.5∶1～1∶5∶10。
4.如權利要求1所述的艾納香滴丸，其特征在于所述基質是S40酯、β環糊精或羧甲基淀粉鈉、吐溫和聚乙二醇的混合物，其混合比例為1∶0.5∶0.5∶1～1∶5∶5∶10。
5.如權利要求1或2或3或4所述的任何一種艾納香滴丸，其特征在于所述艾納香提取物與基質的混合比例為1∶1～1∶5。
6.如權利要求2或3或4所述的組合基質，其特征在于所述的聚乙二醇選自聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物。
7.一種用于權利要求1所述的艾納香滴丸的制備方法，其特征在于所述方法由以下過程構成7.1艾納香提取物的制備取滇桂艾納香，加水煎煮二次，第一次1.5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.10的清膏，靜置8小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.35～1.40的稠膏，或繼續使干燥，粉碎成干粉，即得；7.2基質基質選自聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；7.3配比以g或kg為單位，按重量份計，艾納香提取物∶基質＝1∶1～1∶9；更為優選的比例艾納香提取物∶基質＝1∶1～1∶5；7.4按照本方法第3條所給出的比例，準確稱取艾納香提取物和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有艾納香提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；7.5調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40℃～-5℃；7.6待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別達到所要求的溫度狀態時，將含有艾納香提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，冷卻收縮成形，即得。
8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的冷凝劑是甲基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發明公開了一種用于淤血阻滯，月經過多，經期過長，產后惡露不絕等癥治療的藥物組合物口服制劑。本發明的目的，在于補充現有用于上述病癥治療的口服藥物制劑之不足，提供一種完全能夠滿足國家藥品標準中所規定的有關滴丸制劑的質量指標，同時也具備生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，服用方便，價格低廉，且在生產中無污染的艾納香滴丸。本發明所涉及的艾納香滴丸，以中藥艾納香的提取物為原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號A61P7/00GK1736403SQ20051009327
公開日2006年2月22日 申請日期2005年8月23日 優先權日2005年8月23日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司