專利名稱：治療偏頭痛的雜環類cgrp拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的小分子降鈣素基因相關肽受體(″CGRP-受體″)拮抗劑、包含它們的藥用組合物、鑒別它們的方法、應用它們的治療方法和它們在治療以下疾病療法中的用途神經原性血管擴張、神經原性炎癥、偏頭痛、叢集性頭痛和其它頭痛、熱損傷、循環性休克、與絕經有關的潮紅、氣道炎性疾病例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，以及可通過拮抗CGRP-受體實現治療的其它病癥。
背景技術：
降鈣素基因相關肽(CGRP)是在1982年首次鑒別的天然存在的37-氨基酸肽(Amara，S.G.等Science 1982，298，240-244)。已分別表達兩種形式的肽(αCGRP和βCGRP)，它們的不同之處在于在大鼠和人中的1個和3個氨基酸。該肽廣泛分布在周圍神經系統(PNS)和中樞神經系統(CNS)，主要位于感覺傳入和中樞神經元，具有包括血管舒張在內的多種生物作用。
當由細胞釋放時，CGRP與特異性細胞表面G蛋白偶聯的受體結合，主要通過激活細胞內腺苷酸環化酶發揮其生物作用(Poyner，D.R.等，Br J Pharmacol 1992，105，441-7；Van Valen，F.等，Neurosci Lett1990，119，195-8)。根據肽片段CGRP(8-37)的拮抗劑性質和CGRP直鏈類似物激活CGRP2受體的能力，提出兩類CGRP受體，即CGRP1和CGRP2(Juaneda，C.等TiPS 2000，21，432-438)。但是，缺乏CGRP2受體的分子學證據(Brain，S.D.等，TiPS 2002，23，51-53)。CGRP1受體有三個組件(i)7跨膜降鈣素受體樣受體(CRLR)；(ii)1型單跨膜受體活性修飾蛋白(RAMP1)；和(iii)細胞內受體組件蛋白(RCP)(Evans B.N.等，J Biol Chem.2000，275，31438-43)。需要RAMP1將CRLR轉運至質膜，使配體與CGRP-受體結合(McLatchie，L.M.等，Nature 1998，393，333-339)。需要RCP進行信號傳導(Evans B.N.等，J Biol Chem.2000，275，31438-43)。已知小分子拮抗劑與CGRP-受體結合存在種屬特異性差異，通常發現拮抗人受體的親和力比其它種屬受體的更強(Brain，S.D.等，TiPS 2002，23，51-53)。RAMP1的氨基酸序列決定種屬選擇性，尤其是，氨基酸殘基Trp74決定人受體的表型(Mallee等，J Biol Chem 2002，277，14294-8)。
假定受體水平的CGRP抑制劑用于其中發生過度CGRP受體激活的病理生理性病癥。這些病癥中的一些包括神經原性血管擴張、神經原性炎癥、偏頭痛、叢集性頭痛和其它頭痛、熱損傷、循環性休克、絕經潮紅和哮喘。CGRP受體激活涉及偏頭痛發病機理(Edvinsson L.CNS Drugs 2001；15(10)；745-53；Williamson，D.J.Microsc.Res.Tech.2001，53，167-178，Grant，A.D.Brit.J. Pharmacol.2002，135，356-362)。偏頭痛時，CGRP血清水平升高(Goadsby PJ等，Ann Neurol 1990；28183-7)，用抗偏頭痛藥物治療可使CGRP水平回復正常，同時緩解頭痛(Gallai V.等，Cephalalgia 1995；15384-90)。與對照組相比，偏頭痛患者顯示基礎CGRP水平增高(Ashina M等，Pain.2000；86(1-2)133-8.2000)。靜脈內輸注CGRP在偏頭痛患者中產生持續頭痛(Lassen LH等，Cephalalgia. 2002 Feb；22(1)54-61)。犬和大鼠臨床前研究報道，用肽拮抗劑CGRP(8-37)全身性阻滯CGRP不改變休眠期全身性血液動力學，也不改變局部血流(Shen，Y-T.等，J Pharmacol Exp Ther 2001，298，551-8)。因此，CGRP-受體拮抗劑可提供新的偏頭痛治療，其避免了與非選擇性5-HT1B/1D激動劑曲坦類藥物(triptans)(例如舒馬曲坦)有關的主動性血管收縮的心血管趨勢。
在文獻中已知有各種體內偏頭痛模型(參見De Vries，P.等，Eur JPharmacol 1999，375，61-74)。某些電刺激三叉神經節，測量受神經支配的顱內血管擴張(例如Williamson等，Cephalalgia 1997 17518-24)。因為面部動脈也受三叉神經支配，所以其它模型研究由電三叉神經激活引起的面部血流變化(例如Escott等，Brain Res 1995 66993)。或者，還研究其它周圍神經(例如隱靜脈)和血管床(例如腹部血流)(例如Escott等，Br J Pharmacol 1993 110，772-6)。證明通過用肽拮抗劑CGPR(8-37)，即缺少第1個7殘基的肽片段或通過小分子CGRP-受體拮抗劑預處理，可阻斷所有模型。在某些情形中，用外源性CGRP作刺激物。但是，這些模型都是侵入性末端方法，均未顯示有使用CGRP-受體拮抗劑處理后建立的動脈擴張增加或血流增加反轉的臨床重大失敗結果。Williamson等，Cephalalgia 1997 17518-24和Williamson等，Cephalalgia 1997 17525-31其中在戊巴比妥鈉麻醉的大鼠中，用i.v CGRP作刺激物增加顱內硬腦膜動脈直徑，用涉及通過鉆孔使頭顱變薄，建立閉合的顱窗，觀察硬腦膜動脈的末端′活體′方法。用i.v.CGRP(8-37)預處理可阻斷該作用。Escott等，Brain Res1995 66993；其中在戊巴比妥鈉麻醉的涉及神經肌肉阻斷、氣管插管和人工換氣的大鼠中，鉆穿大鼠頭顱，用腦電極電刺激三叉神經節，按末端方法測量激光多普勒面部血流。用CGRP(8-37)預處理可阻斷該作用。Escott等，Br J Pharmacol 1993 110，772-6；其中使用皮內(i.d.)CGRP為刺激物，增加戊巴比妥鈉麻醉的大鼠腹部皮膚的血流，動物的頸靜脈插入麻醉和藥物遞送的導管。用i.v.CGRP(8-37)預處理可阻斷該作用。Chu等，Neurosci Lett 2001 310，169-72，其中用i.d.CGRP刺激大鼠，用戊巴比妥鈉麻醉和氣管插管的動物，按末端方法測量背部皮膚中血流激光多普勒變化；表明通過從皮下(s.c)植埋滲透泵連續釋放CGRP(8-37)達到預處理阻斷。Hall等，Br JPharmacol 1995 114，592-7和Hall等，Br J Pharmacol 1999 126，280-4，其中用局部CGRP增加倉鼠頰囊小動脈直徑，和用i.d.CGRP增加戊巴比妥鈉麻醉大鼠背部皮膚血流，動物頸靜脈插入麻醉和藥物遞送的導管。用i.v.CGRP(8-37)預處理可阻斷該作用。Doods等，Br JPharmacol.2000 Feb；129(3)420-3，其中鉆穿狨(新世界猴)頭顱，用腦電極電刺激三叉神經節，按涉及神經肌肉阻斷和人工換氣的戊巴比妥鈉麻醉靈長類動物的侵入性末端方法，測量面部血流。用小分子CGRP拮抗劑預處理可阻斷血流增加。也參見WO 03/272252Isolated DNA Molecules Encoding Humanized Calcitonin Gene-RelatedPeptide Receptor，Related Non-Human Transgenic Animals and AssayMethods(分離的編碼人化降鈣素基因相關肽受體的DNA分子，有關非人轉基因動物和測定方法)。因此，其中測量外源性CGRP引起的面部血流變化的靈長類動物非侵入性存活模型，和證明肽和小分子CGRP拮抗劑對在該方法中蘇醒的自發性吸入異氟烷的麻醉狨處理前、后影響的本發明方法具有明顯優勢。
近來報道許多非肽、小分子CGRP-受體拮抗劑。WO 97/09046和等同文獻其中公開為配體的奎寧和奎尼丁有關化合物，尤其CGRP-受體拮抗劑。WO 98/09630和WO 98/56779和等同文獻其中公開作為CGRP-受體拮抗劑的各種取代的硝基苯甲酰胺化合物。WO01/32649、WO 01/49676和WO 01/32648和等同文獻其中公開作為CGRP-受體拮抗劑的一系列4-氧代丁酰胺和有關的環丙烷衍生物。WO 00/18764、WO 98/11128和WO 00/55154和等同文獻其中公開作為CGRP-受體拮抗劑的苯并咪唑啉基哌啶。在WO 99/52875和WO01/25228和等同文獻公開與CGRP無關的一系列生長抑素拮抗劑。也參見US 6,344,449、US 6,313,097、US 6,521,609、US 6,552,043、US 20030181462、US 20030191068和WO 03/076432和有關的申請。因此，有效治療神經原性炎癥、偏頭痛和其它疾病的新CGRP-受體拮抗劑具有很大的優勢。
發明概述因此，按照本發明的第一個方面的第一個實施方案，提供式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物 其中V為-N(R1)(R2)或OR4；R4為H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基或(C1-4亞烷基)0-1R4′；R4′為C3-7環烷基、苯基、金剛烷基、奎寧環基(quinuclidyl)、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、呋喃基、二氧戊環基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代或二氧戊環基；且R4′任選被選自以下的1或2個相同或不同取代基取代鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、C3-7環烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和芐基；且R4′任選含有1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子為R4′環結構的成員；R1和R2各自獨立為L1，其中L1選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亞烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7環烷基、苯基、氮雜環丁烷基、金剛烷基、四氫呋喃基、呋喃基、二氧戊環基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代和二氧戊環基；且R1和R2各自任選并獨立被選自以下的1或2個相同或不同取代基取代鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、C3-7環烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和芐基；R1和R2任選并獨立含有1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子是含R1和R2的雜環成員；其中L1任選并獨立自所述氮至其與L2連接處斷開(L1is optionallyand independently interrupted from the nitrogen to which it is attached byL2)，其中L2獨立為C1-3亞烷基或C1-3烷叉基；或R1和R2與它們連接的氮一起形成X，其中X為氮雜環丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮雜基、二氮雜基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代或硫代嗎啉代；其中X任選被Y取代，其中Y為二氧戊環基、C1-9烷基、C2-9烯基、C2-9炔基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基、C3-7環烷基、苯基、氮雜環丁烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮雜基、二氮雜基、吡啶基、嘧啶基、二氫苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代、苯并噻唑基、苯并異噻唑基或硫代嗎啉代；且其中X和Y任選插入Z，其中Z為-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、NC(O)NH2、-NH-、-C1-3亞烷基-、-C1-3亞烷基-、-C1-3亞烯基-NHC(O)O-C1-3亞烷基-；和任選并獨立被選自以下的1或2個相同或不同取代基取代鹵素、C1-4烷基、氨基、C1-3烷基氨基、-C1-6亞烷基-氨基(C1-3烷基)2、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和芐基；
X和Y任選并獨立含有1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子為包含X和Y雜環的成員；條件是如果X被Y取代，且如果X和Y未插入Z，則X和Y任選共用1個碳原子，且一起形成螺環部分；Q為Q′或Q″；其中Q′為(Sy)sR3；且Q″為NH(Sy)sR3、NHC(O)(Sy)sR3、NHC(O)O(Sy)sR3、NHC(O)NH(Sy)sR3、O(Sy)sR3、(Sy)sNHR3、(Sy)sNHC(O)R3、(Sy)sNHC(O)OR3、(Sy)sNHC(O)NHR3或(Sy)sOR3；其中Sy為C1-3亞烷基或C1-3烷叉基，和s為0或1；R3為R3a或R3b，其中R3a為(i)具有兩個稠環的雜環，所述環每一個含有5-7個成員，所述雜環含選自O、N和S的1-5個相同或不同的雜原子，且所述雜環任選含1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述稠環成員；(ii)含選自O、N和S的1-3個相同或不同雜原子的4元-6元雜環，任選含1-2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述4元-6元雜環成員；(iii)C3-7環烷基；(iv)咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4亞烷基-苯基或萘基；或(v)C1-8烷基、C2-7烯基、-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′、-C(O)O-R3′或C2-7炔基；且其中R3a任選被選自以下的1-3個相同或不同取代基取代芐基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3亞烷基苯基、-C1-3亞烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、鹵素、C1-6烷基、C1-3一-二-三-鹵代烷基、C1-3一-二-三-鹵代烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′為H或-C1-6烷基；條件是如果R3a為-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′，則所述-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′未被取代；R3b為R3a，但不為以下基團苯基，1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-1-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1 H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；任選在碳骨架上被氟、氯或溴原子或被以下基團一-、二-或三取代支鏈或無支鏈烷基、C3-8-環烷基、苯基烷基、烯基、烷氧基、苯基、苯基烷氧基、三氟甲基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、羥基、硝基、氨基、乙酰氨基、丙酰基氨基、苯甲酰基、苯甲酰氨基、苯甲酰基甲基氨基、甲基磺酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺酰基-或三氟甲基磺酰基；其中所述取代基可以相同或不同，上述苯甲酰基、苯甲酰氨基-和苯甲酰基甲基氨基的苯基部分還可另外被以下基團取代氟、氯或溴原子或烷基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基；D為O、NCN或NSO2C1-3烷基；A為C、N、CH或COH；m和n獨立為0、1或2；條件是如果m和n為0，則A不為N；如果m為2，則n不為2；或如果n為2，則m不為2；E為N、CH或C；p為0或1；如果p為1，則G、J和E一起形成Ax或Ay；Ax為具有兩個稠環的稠合雜環，在每個所述環中含有5-7個成員，所述雜環含選自O、N和S的1-4個相同或不同的雜原子；且任選含1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述稠合雜環成員；Ay為含選自O、N和S的1-3個雜原子的4元-6元雜環；且任選含1-2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述4元-6元雜環成員；其中Ax和Ay任選被以下基團取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、氰基、C3-7環烷基、苯基、鹵代苯基、鹵素、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代；或如果p為0，以使G和J各自與A連接，則A為C，且G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含A，且其中G、J和A一起為GJA′或GJA″；其中GJA′為Ax或Ay；且GJA″為Ax或Ay；條件是Ax不為1，3-二氮雜-稠合雜環；且Ay不為1，3-二氮雜-雜環；以及進一步條件是如果Q為Q″，則R3為R3a；和如果Q為Q′，則R3為R3b；或R3為R3a，p為0，且G、J和A一起形成GJA″。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q′，且R3為R3b。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q′，R3為R3a，且p為0，以使G、J和A一起形成GJA″。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q′，且Q′為(Sy)sR3，且s為0。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q′，且Q′為(Sy)sR3，Sy為C1-3亞烷基，且s為1。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q′，且Q′為(Sy)sR3，Sy為亞甲基，且s為1。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q′，且Q′為(Sy)sR3，Sy為C1-3烷叉基，且s為1。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q′。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q′，Q′為(Sy)sR3，且s為0。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q′，Q′為(Sy)sR3，Sy為C1-3亞烷基，且s為1。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q′，Q′為(Sy)sR3，Sy為C1-3烷叉基，且s為1。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，且Q″為NH(Sy)sR3。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，且Q″為NH(Sy)sR3，其s為0。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，且Q″為NH(Sy)sR3，Sy為C1-3亞烷基，且s為1。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，且Q″為NH(Sy)sR3，Sy為C1-3烷叉基，且s為1。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，且Q″為NHC(O)(Sy)sR3。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，且Q″為NHC(O)(Sy)sR3，且s為0。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，且Q″為NHC(O)(Sy)sR3，Sy為C1-3亞烷基，且s為1。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，且Q″為NHC(O)(Sy)sR3，Sy為C1-3烷叉基，且s為1。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，其Q″為NHC(O)O(Sy)sR3。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，且Q″為NHC(O)O(Sy)sR3，且s為0。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，且Q″為NHC(O)O(Sy)sR3，Sy為C1-3亞烷基，且s為1。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，Q″為NHC(O)O(Sy)sR3，Sy為C1-3烷叉基，且s為1。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，Q″為NHC(O)NH(Sy)sR3。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，且Q″為NHC(O)NH(Sy)sR3，且s為0。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，且Q″為NHC(O)NH(Sy)sR3，Sy為C1-3亞烷基，且s為1。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，且Q″為NHC(O)NH(Sy)sR3，Sy為C1-3烷叉基，且s為1。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中V為OR4。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中V為OR4，且R4為C1-6烷基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中V為-N(R1)(R2)。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中V為-N(R1)(R2)或OR4；R4為H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、(C1-4亞烷基)0-1R4′；R4′為C3-7環烷基、苯基、金剛烷基、奎寧環基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、呋喃基、二氧戊環基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代或二氧戊環基；且R4′任選被選自以下的1或2個相同或不同取代基取代鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、C3-7環烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和芐基；R4′任選含1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子是R4′環結構的成員；R1和R2各自獨立為L1，其中L1選自H、C1-6烷基、-C1-6亞烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7環烷基、苯基、金剛烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、呋喃基、二氧戊環基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代和二氧戊環基；且R1和R2各自任選并獨立被選自以下的1或2個相同或不同取代基取代鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、C3-7環烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和芐基；
R1和R2任選并獨立含有1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子是含R1和R2的雜環的成員；其中L1任選自所述氮至其與L2連接處斷開，其中L2為C1-3亞烷基；或R1和R2與它們連接的氮一起形成X，其中X為氮雜環丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮雜基、二氮雜基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代或硫代嗎啉代；其中X任選被Y取代，其中Y為二氧戊環基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基、C3-7環烷基、苯基、氮雜環丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮雜基、二氮雜基、吡啶基、嘧啶基、二氫苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代、苯并噻唑基、苯并異噻唑基或硫代嗎啉代；且其中X和Y任選插入Z，其中Z為-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、NC(O)NH2、-NH-、-C1-3亞烷基-、-C1-3亞烷基-NHC(O)O-C1-3亞烷基-；且任選并獨立被選自以下的1或2個相同或不同取代基取代鹵素、C1-4烷基、氨基、C1-3烷基氨基、-C1-6亞烷基-氨基(C1-3烷基)2、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和芐基；X和Y任選并獨立含有1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子為包含X和Y雜環的成員；條件是如果X被Y取代，且如果X和Y不插入Z，則X和Y任選共用一個碳原子，且一起形成螺環部分。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R4為H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基或(C1-4亞烷基)0-1R4′；R4′為C3-7環烷基、苯基、金剛烷基、奎寧環基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、呋喃基、二氧戊環基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代或二氧戊環基；且R4′任選被選自以下的1或2個相同或不同取代基取代鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、C3-7環烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和芐基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R4為H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基或(C1-4亞烷基)0-1R4′；R4′為C3-7環烷基、苯基、金剛烷基、奎寧環基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、呋喃基、二氧戊環基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代或二氧戊環基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R4為H、C1-6烷基或(C1-4亞烷基)0-1R4′；R4′為C3-7環烷基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中V為-N(R1)(R2)，且R1和R2各自獨立為L1，其中L1選自H、C1-6烷基、-C1-6亞烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7環烷基、苯基、氮雜環丁烷基、金剛烷基、四氫呋喃基、呋喃基、二氧戊環基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代和二氧戊環基；或
R1和R2與它們連接的氮一起形成X，其中X為氮雜環丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮雜基、二氮雜基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代或硫代嗎啉代；其中X被Y取代，其中Y為二氧戊環基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7環烷基、苯基、氮雜環丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮雜基、二氮雜基、吡啶基、嘧啶基、二氫苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代、苯并噻唑基、苯并異噻唑基或硫代嗎啉代；且其中X和Y任選共用一個碳原子，且一起形成螺環部分。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中V為-N(R1)(R2)，且R1和R2各自獨立為L1，其中L1選自H、C1-6烷基，或R1和R2與它們連接的氮一起形成X，其中X為哌啶基或嗎啉代；其中X被Y取代，其中Y為二氧戊環基、C1-4烷基或哌啶基；且其中X和Y任選共用一個碳原子，且一起形成螺環部分。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中V為-N(R1)(R2)，且其中R1和R2各自獨立為L1，其中L1選自H、C1-6烷基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中V為-N(R1)(R2)，且其中R1和R2與它們連接的氮一起形成X，其中X為哌啶基、哌嗪基或嗎啉代；其中X被Y取代，其中Y為二氧戊環基、苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基或C1-4烷基；且其中X和Y任選共用一個碳原子，且一起形成螺環部分。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中V為-N(R1)(R2)，且其中R1和R2與它們連接的氮一起形成X，其中X為哌啶基；其中X被Y取代，其中Y為哌啶基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中V為-N(R1)(R2)，且其中R1和R2與它們連接的氮一起形成X，其中X為嗎啉代；其中X被Y取代，其中Y為C1-4烷基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中V為-N(R1)(R2)，且其中R1和R2與它們連接的氮一起形成X，其中X為哌啶基；其中X被Y取代，其中Y為C1-4烷基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中V為-N(R1)(R2)，且其中R1和R2與它們連接的氮一起形成X，其中X為哌啶基；其中X被Y取代，其中Y為二氧戊環基；和其中X和Y共用一個碳原子，且一起形成螺環部分。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中X和Y不插入Z。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中X和Y不插入Z；X和Y共用一個碳原子，且一起形成螺環部分。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3a。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3b。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3a為具有兩個稠環的雜環，每個所述環具有5-7個成員，所述雜環含選自O、N和S的1-5個相同或不同的雜原子。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3a為具有兩個稠環的雜環，每個所述環具有5-7個成員，所述雜環含選自O、N和S的1-5個相同或不同的雜原子，且所述雜環任選含1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述稠環的成員。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3a為具有兩個稠環的雜環，每個所述環具有5-7個成員，所述雜環含選自O、N和S的1-5個相同或不同的雜原子，且所述雜環任選含1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述稠環的成員；其中R3a任選被選自以下的1-3個相同或不同取代基取代芐基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亞烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、鹵素、C1-3一-二-三-鹵代烷基、C1-3一-二-三-鹵代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′為H或-C1-6烷基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3a為含選自O、N和S的1-3個相同或不同雜原子的4元-6元雜環。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3a為含選自O、N和S的1-3個相同或不同雜原子的4元-6元雜環，任選含1-2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述4元-6元雜環的成員。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3a為含選自O、N和S的1-3個相同或不同雜原子的4元-6元雜環，任選含1-2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述4元-6元雜環的成員；其中R3a任選被選自以下的1-3個相同或不同取代基取代芐基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亞烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、鹵素、C1-3一-二-三-鹵代烷基、C1-3一-二-三-鹵代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′為H或-C1-6烷基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3a為C3-7環烷基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3a為C3-7環烷基；其中R3a任選被選自以下的1-3個相同或不同取代基取代芐基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亞烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、鹵素、C1-3一-二-三-鹵代烷基、C1-3一-二-三-鹵代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′為H或-C1-6烷基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3a為咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4亞烷基-苯基或萘基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3a為咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4亞烷基-苯基或萘基；其中R3a任選被選自以下的1-3個相同或不同取代基取代芐基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亞烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、鹵素、C1-3一-二-三-鹵代烷基、C1-3一-二-三-鹵代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′為H或-C1-6烷基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3a為C1-8烷基、C2-7烯基、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′或C2-7炔基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3a為C1-8烷基、C2-7烯基、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′或C2-7炔基；其中R3a任選被選自以下的1-3個相同或不同取代基取代芐基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亞烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、鹵素、C1-3一-二-三-鹵代烷基、C1-3一-二-三-鹵代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′為H或-C1-6烷基；條件是如果R3a為-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′，則所述-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′未被取代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3′，且R3a為苯基、羥基苯基、氮雜環丁烷基、萘基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(alkynl)、二氫喹啉酮基、氫化喹啉酮基、喹啉基、二氫異喹啉酮基、氫化異喹啉酮基、異喹啉基、二氫喹唑啉酮基、氫化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氫喹喔啉酮基、氫化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、二氫苯并咪唑啉酮基、氫化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氫-苯并噻唑酮基、氫化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氫苯并唑基、苯并三唑基、二氫苯并噻吩酮基、氫化苯并噻吩酮基、苯并噻吩基、二氫苯并呋喃酮基、氫化苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并二氧戊環基、二氫吲哚酮基、氫化吲哚酮基、吲哚基、吲嗪基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、三唑并嘧啶基、四氫吡唑并吡啶基、哌嗪基或嗎啉代；任選按第一方面的第一實施方案提供的那樣取代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3A，且R3a為苯基、萘基、吲唑基、苯并咪唑啉基、二氫苯并唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并二氧戊環基、二氫吲哚酮基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘌呤基、咔唑基、哌啶基、三唑并嘧啶基、四氫吡唑并吡啶基；任選按第一方面的第一實施方案提供的那樣取代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3a，且R3a為二氫-苯并噻唑酮基、氫化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氫苯并噻吩酮基、氫化苯并噻吩酮基、苯并噻吩基、二氫苯并呋喃酮基、氫化苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、二氫吲哚酮基、氫化吲哚酮基、吲哚基、吲嗪基、異吲哚基、二氫吲哚基或吲唑基；任選按第一方面的第一實施方案提供的那樣取代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3a，且R3a為二氫苯并唑基、苯并三唑基、吲哚基、鹵代硝基苯基、鹵代嘧啶基、鹵代嘌呤基、C1-3烷基-硝基氨基嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡啶基、吲唑基、苯基或苯并二氧戊環基；任選按第一方面的第一實施方案提供的那樣取代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3a，且R3a為萘基、苯基-O-苯基或噻吩基；任選按第一方面的第一實施方案提供的那樣取代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3b。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3b，且R3b為1H-吲哚-5-基 1H-吲唑-5-基 1H-苯并三唑-5-基 1，3-二氫-吲哚-2-酮-5-基 3H-苯并唑-2-酮-6-基
1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮-5-基 1-甲基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮-6-基 3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮-6-基 1，4-二氫-苯并[d][1，3]嗪-2-酮-6-基 3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮-6-基
3-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮-6-基 或4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基 其中Ty為H、C1-4烷基、F、Cl、Br或腈基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3b，為R3b為氮雜環丁烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、二氫喹啉酮基、氫化喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、氫化異喹啉酮基、二氫喹唑啉酮基、氫化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氫喹喔啉酮基、氫化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑-5-基、二氫苯并咪唑啉酮基、氫化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氫-苯并噻唑酮基、氫化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氫苯并噻吩酮基、氫化苯并噻吩酮基、二氫苯并呋喃酮基、氫化苯并呋喃酮基、苯并二氧戊環基、二氫苯并唑基、苯并三唑基、二氫吲哚酮基、氫化吲哚酮基、吲嗪基、異吲哚基、二氫吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代；任選按第一方面的第一實施方案提供的那樣取代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3b，且R3b為二氫苯并咪唑啉酮基、氫化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氫-苯并噻唑酮基、氫化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氫苯并噻吩酮基、氫化苯并噻吩酮基、二氫苯并呋喃酮基、氫化苯并呋喃酮基、1H-吲唑-5-基、苯并二氧戊環基、二氫苯并唑基、苯并三唑基、二氫吲哚酮基、氫化吲哚酮基、吲嗪基、異吲哚基、二氫吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代；任選按第一方面的第一實施方案提供的那樣取代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3b，且R3b為氮雜環丁烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、二氫喹啉酮基、氫化喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、氫化異喹啉酮基、二氫喹唑啉酮基、氫化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氫喹喔啉酮基、氫化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑-5-基、二氫苯并咪唑啉酮基、氫化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氫-苯并噻唑酮基、氫化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氫苯并噻吩酮基、氫化苯并噻吩酮基、二氫苯并呋喃酮基、氫化苯并呋喃酮基、苯并二氧戊環基、二氫苯并唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代；任選按第一方面的第一實施方案提供的那樣取代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3b，且R3b為氮雜環丁烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、二氫喹啉酮基、氫化喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、氫化異喹啉酮基、二氫喹唑啉酮基、氫化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氫喹喔啉酮基、氫化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并二氧戊環基、二氫苯并唑基、苯并三唑基、二氫吲哚酮基、氫化吲哚酮基、1H-吲唑-5-基、吲嗪基、異吲哚基、二氫吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代；任選按第一方面的第一實施方案提供的那樣取代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3b，且R3b為苯并二氧戊環基、二氫苯并唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咔唑基；任選按第一方面的第一實施方案提供的那樣取代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中R3為R3b，且R3b為二氫苯并唑基、苯并三唑基、吲哚基、鹵代硝基苯基、鹵代嘧啶基、鹵代嘌呤基、C1-3烷基-硝基氨基嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡啶基、1H-吲唑-5-基、苯基或苯并二氧戊環基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q′，其中所述化合物具有絕對構型R。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q′，且其中所述化合物具有絕對構型S。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，其中所述化合物具有絕對構型R。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Q為Q″，其中所述化合物具有絕對構型S。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中m和n各自為1。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中D為O。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中A為C。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中A為CH。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中A為N。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中E為N。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中E為CH。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中E為C。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中按本文所述，所述化合物結合CGRP的IC50小于10nM。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中按本文所述，所述化合物結合CGRP的IC50小于100nM。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中按本文所述，所述化合物結合CGRP的IC50小于1000nM。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為1；且G、J和E一起形成Ax或Ay。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為1；且G、J和E一起形成Ax。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為1；且G、J和E一起形成Ay。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Ax為具有兩個稠環的稠合雜環，每個所述環具有5-7個成員，所述雜環含1-4個選自O、N和S的相同或不同雜原子；且任選含1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述稠合雜環的成員。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Ax為具有兩個稠環的稠合雜環，每個所述環具有5-7個成員，所述雜環含1-4個選自O、N和S的相同或不同雜原子。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Ax為具有兩個稠環的稠合雜環，每個所述環具有5-7個成員，所述雜環含1-4個選自O、N和S的相同或不同雜原子，其中Ax被苯基取代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Ax為本文中所述稠合雜環。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Ay為含1-3個選自O、N和S的雜原子的4元-6元雜環；且任選含1-2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述4元-6元雜環的成員。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Ay為含1-3個選自O、N和S的雜原子的4元-6元雜環。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Ay為含1-3個選自O、N和S的雜原子的4元-6元雜環；和任選含1-2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述4元-6元雜環的成員；和其中Ay被苯基取代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中Ay為本文中所述4元-6元雜環。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為0，以使G和J各自與A連接，則G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含A，其中G、J和A一起為GJA′或GJA″。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為0，以使G和J各自與A連接，則G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含A，其中G、J和A一起為GJA′。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為0，以使G和J各自與A連接，則G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含A，其中G、J和A一起為GJA″。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為0，以使G和J各自與A連接，則G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含A，其中G、J和A一起為GJA，GJ A′為Ax。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為0，以使G和J各自與A連接，則G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含A，其中G、J和A一起為GJA′，GJA′為Ay。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為0，以使G和J各自與A連接，則G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含A，其中G、J和A一起為GJA″，GJA″為Ax。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為0，以使G和J各自與A連接，則G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含A，其中G、J和A一起為GJA″，GJA″為Ay。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為0，以使G和J各自與A連接，則G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含A，其中G、J和A一起形成選自以下的雜環咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫喹喔啉酮基、二氫苯并嗪基、氫化苯并嗪基、二氫苯并嗪酮基、二氫苯并咪唑啉酮基、二氫苯并咪唑基、二氫-苯并噻唑酮基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并噻吩酮基、二氫苯并呋喃酮基、二氫吲哚酮基、二氫吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉代；其中所述雜環任選被以下基團取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、氰基、C3-7環烷基、苯基、鹵代苯基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為0，以使G和J各自與A連接，則G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含A，和其中G、J和A一起形成選自以下的雜環咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫喹喔啉酮基、二氫苯并嗪基、氫化苯并嗪基、二氫苯并嗪酮基、二氫苯并咪唑啉酮基、二氫苯并咪唑基、二氫-苯并噻唑酮基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并噻吩酮基、二氫苯并呋喃酮基、二氫吲哚酮基、二氫吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉代；其中所述雜環任選被以下基團取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、氰基、C3-7環烷基、苯基、鹵代苯基、呋喃基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為0，以使G和J各自與A連接，則G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含A，和其中G、J和A一起形成選自以下的雜環咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫苯并呋喃酮基、二氫吲哚酮基、二氫吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉代；其中所述雜環任選被以下基團取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、氰基、C3-7環烷基、苯基、鹵代苯基、哌嗪基或嗎啉代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為0，以使G和J各自與A連接，則G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含A，和其中G、J和A一起形成選自以下的雜環咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫喹喔啉酮基、二氫苯并嗪基、氫化苯并嗪基、二氫苯并嗪酮基、二氫苯并咪唑啉酮基、二氫苯并咪唑基、二氫-苯并噻唑酮基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并噻吩酮基、二氫苯并呋喃酮基、二氫吲哚酮基、二氫吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉代。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為0，以使G和J各自與A連接，則G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含A，和其中G、J和A一起形成選自以下的雜環咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫喹喔啉酮基、二氫苯并嗪基、氫化苯并嗪基和二氫苯并嗪酮基。
按照本發明的第一個方面的另一個實施方案，提供按照本發明第一個方面第一個實施方案的化合物，其中p為0，以使G和J各自與A連接，則G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含A，和其中G、J和A一起形成選自以下的雜環咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫喹喔啉酮基和二氫苯并嗪基。
按照本發明的第二個方面的各種實施方案，提供含本文中定義的式(I)化合物的藥用組合物。
按照本發明的第三個方面的各種實施方案，提供通過給予含本文中定義式(I)化合物的藥用組合物治療以下疾病的方法炎癥(尤其神經原性炎癥)、頭痛(尤其偏頭痛)、疼痛、熱損傷、循環性休克、糖尿病、雷諾氏綜合征、外周動脈功能不全、珠網膜下/顱出血、腫瘤生長、與絕經有關的潮紅和可通過拮抗CGRP受體實現治療的其它病癥。
按照本發明的第四個方面的各種實施方案，是本發明化合物選自以下的用途(a)免疫調節腸粘膜；(b)對心臟過敏性損害的保護作用；(c)刺激或防止白介素-1b(IL-1b)-刺激骨吸收；(d)在脊髓神經元中調節NKl受體表達；和(e)包括哮喘的氣道炎性疾病和慢性阻塞性肺病。參見(a)Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed onGastrointestinal Immune Cells(在胃腸免疫細胞中表達降鈣素受體樣受體)。Hagner，Stefanie；Knauer，Jens；Haberberger，Rainer；Goeke，Burkhard；Voigt，Karlheinz；McGregor，Gerard Patrick.Institute ofPhysiology，Philipps University，Marburg，Germany.Digestion(2002)，66(4)，197-203；(b)Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis(降鈣素基因相關肽介導的吳茱萸胺對豚鼠心臟過敏反應的保護作用)。Rang，Wei-Qing；Du，Yan-Hua；Hu，Chang-Ping；Ye，Feng；Tan，Gui-Shan；Deng，Han-Wu；Li，Yuan-Jian.School of Pharmaceutical Sciences，Departmentof Pharmacology，Cehtral South University，Xiang-Ya Road 88，Changsha，Hunan，Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology(2003)，367(3)，306-311；(c)The experimental study on the effectcalcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated byinterleukin-1(降鈣素基因相關肽對白介素-1介導的骨吸收的實驗研究)。Lian，Kai；Du，Jingyuan；Rao，Zhenyu；Luo，Huaican.Department ofOrthopedics，Xiehe Hospital，Tongji Medical College，HuazhongUniversity of Science and Technology，Wuhan，Peop.Rep.China.Journalof Tongji Medical University(2001)，21(4)，304-307，(d)Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokininl receptors by rat spinalneurons(降鈣素基因相關肽通過大鼠脊髓神經元調節神經激肽受體表達)。Seybold VS，McCarson KE，Mermelstein PG，Groth RD，AbrahamsLG.J.Neurosci.2003 23(5)1816-1824.epartment of Neuroscience，University of Minnesota，Minneapolis，Minnesota 5545 5，and Departmentof Pharmacology，Toxicology，and Therapeutics，University of KansasMedical Center，Kansas City，Kansas 66160(e)Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice(在缺乏CGRP的小鼠中，抗原引起的呼吸道超敏反應減弱)。Aoki-Nagase，Tomoko；Nagase，Takahide；Oh-Hashi，Yoshio；Shindo，Takayuki；Kurihara，Yukiko；Yamaguchi，Yasuhiro；Yamamoto，Hiroshi；Tomita，Tetsuji；Ohga，Eijiro；Nagai，Ryozo；Kurihara，Hiroki；Ouchi，Yasuyoshi.Department of Geriatric Medicine，Graduate School of Medicine，University of Tokyo，Tokyo，Japan. American Journal of Physiology(2002)，283(5，Pt.1)，L963-L970；(f)Calcitonin gene-related peptide asinflammatory mediator(作為炎性介質的降鈣素基因相關肽)。Springer，Jochen；Geppetti，Pierangelo；Fischer，Axel；Grobeberg，David A.ChariteCampus-Virchow，Department of Pediatric Pneumology and Immunology，Division of Allergy Research，Humboldt-University Berlin，Berlin，Germany.Pulmonary Pharmacology & Therapeutics(2003)，16(3)，121-130；和(g)Pharmacological targets for the inhibition of neurogenicinflammation(抑制神經原性炎癥的藥理靶)。Helyes，Zsuzsanna；Pinter，Erika；Nemeth，Jozsef；Szolcsanyi，Janos.Department of Pharmacologyand Pharmacotherapy，Faculty of Medicine，University of Pecs，Pecs，Hung.Current Medicinal Chemistry.Anti-Innammatory & Anti-AllergyAgents(2003)，2(2)，191-218，所有文獻通過引用整體結合到本文中。
按照本發明的第五個方面的各種實施方案，提供本發明化合物與一種或多種選自以下的藥物的組合COX-2抑制劑、NSAIDS、阿司匹林、對乙酰氨基酚、曲坦類藥物、麥角胺和咖啡因，用于治療偏頭痛。
本發明的其它實施方案可包括本文中公開的兩個或多個實施方案和/或方面的適當組合。
本發明還其它的實施方案可包括本文中公開的實施方案和/或方面的適當子集或其組合。
根據以下提供的描述，本發明還再其它的實施方案和方面將是顯而易見的。
發明詳述在本文中，本發明的描述應理解為符合化學鍵合的定律和原則。例如，為了在任何給出位置提供取代基，可能必需除去氫原子。
除另有說明外，本文中使用的″雜環的″或″雜環″包括含一個或多個雜原子(例如O、N或S)的環狀部分，所述雜環包括那些芳族和非芳族，即″脂環″雜環。
當描述例如含1-4個氮原子的5.6-稠合雙環系統時，本文中使用的術語″稠合雙環系統″包括例如吲嗪、吲哚、異吲哚、3H-吲哚、二氫吲哚、吲唑或苯并咪唑的芳族和脂環系統。
如果按通用法命名取代基，則該類取代基的任何和所有類型取代基構成本發明的該方面。例如，通用法命名為″吡咯酮基″(″吡咯酮″的基團，即具有羰基的吡咯)的取代基包括其中羰基與氮相鄰的吡咯-2-酮基，和其中羰基與氮之間插入亞甲基的吡咯-3-酮基。
同樣地，除另有說明外，本發明包括可在所述取代基上任何和所有合適的位點連接的取代基。
但是，也可理解本發明包括的化合物是化學穩定的那些化合物，即本發明雜脂環取代基不應以以下方式連接所述雜脂環取代基的雜原子在連接位點的α位，其中所述連接位點也是雜原子。
從屬于另一實施方案或方面的實施方案或方面，將只描述具有不同于其所從屬的實施方案或方面的值或條件的變量。如果例如從屬實施方案僅說明R2，則與R2無關的變量和條件應反映該實施方案所從屬的實施方案。
如果變量定量為值0，則不應再代表與所述變量連接的鍵。
本文使用的″亞烷基″表示二價烷烴，即從所述烷烴除去兩個氫原子的烷烴(當所述烷烴含大于一個碳原子時，所述氫從兩個不同碳原子上除去)，例如-CH2CH2CH2-。
本文使用的″烷叉基″表示從所述烷烴中一個碳原子除去兩個氫原于的烷烴，例如 應理解，式(I)代表的5，6-元稠合結構的6元環中，交替雙鍵指定位置是相對的，并代表所述環的離域π軌道電子。
本文中使用的″芳基″或″芳-″包括苯基或萘基。
本文中使用的″雜環″或″雜環基″包括雜芳基和雜脂環。
本文中使用的″鹵素″或″鹵代″包括氟、氯、溴和碘，還表示可在相應部分被一個或多個相同或不同鹵素取代。
除另有說明外，例如烷基、烷氧基、烯基和炔基的無環烴可以為支鏈或直鏈。
除非另外具體說明，否則應理解本發明可包括任何和所有可能的立體異構體、幾何異構體、非對映體、對映體、正位差向異構體和旋光異構體。
本文中使用的″Trp74″表示RAMP1中的第74個殘基是色氨酸(Mallee等，J Biol Chem 2002，277，14294-8)，其通過引用結合到本文中。
本文中使用的″抗偏頭痛化合物″包括能夠使CGRP-受體介導的血管舒張反轉或減弱的任何化合物、肽或肽片段(修飾或未修飾)(例如CGRP-受體拮抗劑)。
本文中使用的″測試化合物″包括被測定或確定其是否能夠使CGRP-受體介導的血管舒張反轉或減弱的任何化合物、肽或肽片段(修飾或未修飾)(例如推定的CGRP-受體拮抗劑)。
本文中使用的″CGRP-受體激動劑″包括能夠引起CGRP-受體介導血管舒張的任何化合物、肽或肽片段(修飾或未修飾)，尤其是例如αCGRP或βCGRP；降鈣素家族的其它成員，例如腎上腺髓質素；N-端CGRP片段，例如CGRP(1-12)CGRP(1-15)和CGRP(1-22)；C-端酰胺基(NH2)形式的CGRP，例如CGRP(1-8+NH2)、CGRP(1-13+NH2)或CGRP(1-14+NH2)；和非天然存在CGRP類似物，例如Ala1與Cys2之間含假肽鍵的[Ala1Ψ(CH2NH)Cys2]hCGRP。參見Maggi CA，RoveroP，Giuliani S，Evangelista S，Regoli D，MeIi A.Biological activity of N-terminal fragments of calcitonin gene-related peptide(降鈣素基因相關肽N端片段的生物活性).Eur J Pharmacol.1990 Apr 10；179(1-2)217-9；Qing X，Wimalawansa SJ Keith IM.Specific N-terminal CGRP fragmentsmitigate chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats(特殊N-端CGRP片段緩解大鼠慢性低氧性肺動脈高血壓).Regul Pept.2003 Jan31；110(2)93-9；和Dennis T，Fournier A，St Pierre S，Quirion R.Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheraland brain tissues.Evidence for receptor multiplicity(降鈣素基因相關肽在外周和腦組織中的結構-活性曲線。受體多重性的證據)。J PharmacolExp Ther.1989 Nov；251(2)718-25，其通過引用結合到本文中。
本發明化合物可存在藥學上可接受的鹽形式。此類鹽可包括例如鹽酸和硫酸的無機酸加成鹽，和例如乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸、酒石酸和馬來酸的有機酸加成鹽。另外，在本發明化合物含酸性基團的情形中，該酸性基團可存在堿金屬鹽形式，例如鉀鹽和鈉鹽；堿土金屬鹽，例如鎂鹽和鈣鹽；和有機堿鹽，例如三乙基銨鹽和精氨酸鹽。在舌下制劑的情形中，糖精鹽或馬來酸鹽可能具有特殊益處。本發明化合物可以為水合物或非水合物。
可用以下口服劑型給予本發明化合物片劑、膠囊劑(其中各自包括緩釋或定時釋放制劑)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸劑、糖漿和乳劑。還可經靜脈內、腹膜內、皮下或肌內給予本發明化合物，它們均使用藥學領域技術人員熟知的劑型。可單獨給予化合物，但通常與基于所選給藥途徑和標準藥學實踐選擇的藥用載體一起給予。也可通過局部使用合適鼻內溶媒的鼻內形式給予本發明化合物，或通過透皮途徑、用透皮貼劑給予。當透皮給予本發明化合物時，在整個給藥方案中，劑量是連續的。
雖然設想給予0.01mg/kg-30mg/kg本發明化合物，但在每種情形中，必須考慮接受者的年齡、體重和狀況；給藥途徑和病情的性質和程度，用合理的職業判斷小心調整本發明化合物的劑量、給藥方案和安排。按照好的臨床規范(GCP)，優選，在將產生有效的有益效果，而不引起任何有害或不幸副作用的濃度水平下給予本發明化合物。
合成可按以下提供的通用流程合成本發明化合物。除另有說明外，以下流程中提供的變量按上式化合物中的描述定義。可按照流程1或流程2制備本發明化合物。也可以用所述流程的變化形式制備本發明化合物，本領域普通技術人員已知所述變化形式。
流程1.合成式I化合物 流程1中所述合成以式II化合物為原料，式II化合物是具有適當羥基保護末端的α-羥基羧酸。普通羥基保護基團(PG)包括取代的芐基和三烷基甲硅烷基，在本領域中熟知它們的加入和除去方法。用標準肽偶合試劑，使式II化合物的羧酸部分與式HNR1R2胺偶合，形成式III酰胺。將羥基保護基團除去，得到式IV化合物。然后在氨基甲酸酯形成反應中，使該化合物與式VIII胺(見以下)偶合，生成式I化合物。用光氣、二琥珀酰亞胺基碳酸酯、羰基二咪唑或其它等同物方便地進行氨基甲酸酯形成。
流程2.合成式I化合物 流程2中所述合成以式V化合物為原料，式V化合物是具有保護的羧酸酯末端的α-羥基羧酸。該保護通常是甲酯，但也可使用其它保護基團，例如乙基、叔丁基和芐基酯。如上述在氨基甲酸酯形成反應中，使式V化合物與式VIII胺(見以下)偶合，生成式VI化合物。使式VI化合物轉化為式VII游離酸化合物，然后式VII游離酸化合物與式HNR1R2胺偶合，得到式I化合物。
流程3.合成式I化合物 流程3中所述的合成以得自流程2的式VII化合物為原料。使式VII化合物與醇R4-OH偶合。在本領域中熟知此類酯形成反應，并可用例如碳二亞胺偶合劑，例如N，N-二環己基碳二亞胺完成。此外，尤其對于仲和叔醇的酯，通常最好包含加速酰化的添加劑，例如4-二甲基氨基吡啶。
制備HNR1R2和式VIII胺式VIII和HNR1R2胺可購買得到、由文獻方法或本文中所述方法制備。
制備式II和式Vα-羥基羧酸 可通過本領域普通技術人員熟知的方法或按流程4中所述方法，制備式IIα-羥基羧酸和式Vα-羥基羧酸酯。
流程4.合成式II和式V化合物
在流程4中描述式II和式V化合物的合成。將式X化合物用堿，例如二氮雜雙環十一碳烯或四甲基胍或本領域熟知的其它有機或無機堿脫質子化。在Wadsworth-Emmons偶合反應中，使式IX醛與式X甘氨酸膦酸酯反應，得到式XI烯烴。通過除去氨基保護基團(PG)，隨后單獨用水或水與酸，例如鹽酸、三氟乙酸或其它有機或無機酸聯合水解，將式XI化合物轉化為式XIIα-酮酸酯。可通過適當的還原劑，例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫，在合適的催化劑，例如披鈀碳或本領域熟知的其它還原劑存在下，將式XIIα-酮酸酯還原，得到式V化合物。可將式V化合物的羥基保護，得到式XIII的適當的羥基保護末端。普通的羥基保護基團(PG)包括甲氧基甲基醚、芐氧基甲基醚、取代的芐基和三烷基甲硅烷基，在本領域中熟知它們的加入和除去方法。可用本領域中熟知的方法，通過用水或其它合適的溶劑，用氯化鋰、氫氧化鋰、氫氧化鈉或其它有機或無機堿處理，將式XIII化合物轉化為式II化合物。
也可按以下流程5中所述方法，制備式II和式V化合物。
流程5.合成式II和式V化合物
用堿，例如二氮雜雙環十一碳烯或四甲基胍或本領域中熟知的其它有機或無機堿使式XIV化合物脫質子。在Wadsworth-Emmons偶合反應中，使式IX醛與式X乳酸酯膦酸酯反應，得到式XV烯烴。通過將雙鍵氫化，將式XV化合物還原為式V乳酸酯。用例如經披鈀碳的氫化還原，可生成外消旋化合物，或用手性催化劑，例如(-)-1，2-二-((2R，5R)-2，5-二乙基磷雜環戊烷基(phospholano))苯(環辛二烯)四氟硼酸銠(I)生成手性化合物。可將式V化合物的羥基保護，得到式XIII的適當羥基保護的末端。常用羥基保護基團(PG)包括甲氧基甲基醚、芐氧基甲基醚、取代的芐基和三烷基甲硅烷基，本領域中熟知它們的加入和除去方法。可用本領域中熟知的方法，通過用水或其它合適的溶劑，用氯化鋰、氫氧化鋰、氫氧化鈉或其它有機或無機堿處理，將式XIII化合物轉化為式II化合物。
也可按流程6中所示方法，制備其中R3為芳環的式XI化合物。
流程6.合成式XVII化合物 流程6以式XVI N-保護的氨基丙烯酸酯為原料，它可在過渡金屬催化劑，例如乙酸鈀(II)的存在下，在非活性溶劑中，在加熱或不加熱條件下，與含連接離去基團(X)例如碘或溴的芳環的式XVII化合物偶合。
式IIα-羥基羧酸和α-羥基羧酸酯的合成在文獻中有很多先例，它們的合成應為本領域任一普通技術人員所熟知。
中間體和實施例全部1H-NMR和13C-NMR圖譜在Bruker 500或300 MHz儀器上運行，化學位移用以四甲基硅烷(δ＝0.0)為參照的ppm(δ)報道。所有蒸發在減壓下進行。除另有所指外，在Shimadzu儀器上，用YMCC18柱(3×50mm)，用2 min線性梯度0％-100％溶劑B/A，LC/MS分析進行3min。對于LC/MS和Shimadzu制備HPLC系統，溶劑A-為10％甲醇/90％水/0.1％三氟乙酸，溶劑B為90％甲醇/10％水/0.1％三氟乙酸，UV檢測器設定在220nm。
1-芐基-2′，3′-二氫-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′(1′H)-喹唑啉 將多磷酸(113g)加熱至100-110℃，并攪拌，同時加入1-芐基-哌啶-4-酮(9.27ml，50mmol)。隨后，立即盡可能少量分批加入苯脲(9.55g，70.mmol)，以避免過度起泡。將混合物在150-160℃下加熱過夜。將混合物冷卻至100-110℃，然后緩慢加入水(200mL)(在更低溫度下，混合物變得太粘以致于無法攪拌)。將得到的溶液用10NNaOH中和至約pH8，然后用氯仿萃取。有機相經硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到粗產物，經閃式硅膠柱層析(6∶4乙酸乙酯/己烷)純化，得到需要的產物(9.0g，58％)。質譜308.25(MH)+。
2′，3′-二氫-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′(1′H)-喹唑啉 向1-芐基-2′，3′-二氫-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′(1′H)-喹唑啉(1.00g)的脫氣甲醇(50ml)和6N鹽酸(2.0ml)溶液中加入10％披鈀碳(150mg)。在60 psi氫氣氛下，將混合物在帕爾裝置上振動過夜。LC/MS表明反應不完全。再加入10％披鈀碳(200mg)，再將混合物振動2天。在該點所有原料耗盡。將混合物過濾，將濾液濃縮，得到531mg需要的化合物(64％)。質譜218.12(MH)+。
4-氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在室溫下，充分攪拌下，向4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.0g，45.3mmol)的甲醇溶液中加入氯化銨(2.66g，49.8mmol)，攪拌1h。加入氰化納(2.44g，49.8mmol)，再繼續攪拌16h。將反應混合物用5％碳酸氫鈉水溶液(50mL)猝滅，用水稀釋，通過旋轉蒸發將甲醇除去。用二氯甲烷(3×100mL)萃取氰基胺，經硫酸鈉干燥，將溶劑蒸發，得到需要的化合物，為油狀物，收率91％。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.95-3.90(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.42-3.06(m，2H)，2.04-1.94(m，1H)，1.71-1.50(m，3H).
質譜226(MH)+。
2-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-1-烯-4-酮，鹽酸鹽 向4-氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.44mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(1.24mL，8.88mol)，隨后加入苯甲酰氯(936mg，6.66mmol)。30min后，加入4-(二甲基氨基)吡啶(40mg，0.33mmol)，再繼續攪拌12h。然后將反應混合物用1M氫氧化鈉(10mL)猝滅，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，分離。將有機層依次用1M氫氧化鈉(40mL)、碳酸氫鈉水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，然后經硫酸鈉干燥。用30％乙酸乙酯/己烷作溶劑，通過結晶得到需要的產物4-苯甲酰氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率90％。
向4-苯甲酰氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，4mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入6M氫氧化鈉(1.5mL)，隨后加入30％過氧化氫。然后將反應混合物回流3h。然后將反應混合物用水(30mL)稀釋，將乙醇除去。將殘渣用乙酸乙酯(100mL)稀釋。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥。通過在30％乙酸乙酯/己烷中結晶，得到需要的產物4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯，收率80％。然后將該叔丁酯溶于二氯甲烷(5mL)，加入氯化氫的飽和二烷(25mL)溶液。2h后，將溶劑除去，得到2-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-1-烯-4-酮鹽酸鹽，為白色粉末，收率95％。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.23-8.21(m，2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.79-7.76(m，2H)，3.68-3.64(m，3H)，3.31-3.30(m，1H)，2.47-2.44(m，4H).
質譜230(MH)+。
5-甲酰基-吲唑-1-甲酸叔丁酯 在室溫下，將二碳酸二叔丁酯(388mg，1.78mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加到1H-吲唑-5-甲醛(273mg，1.87mmol)、4-二甲基氨基吡啶(114mg，0.94mmol)和三乙胺(0.26mL，1.87mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。在室溫下，將得到的亮黃色溶液攪拌16h。將溶劑真空除去，使殘渣經歷閃式硅膠(25g)層析，用含1％三乙胺的乙酸乙酯/己烷(1∶1)作洗脫液，得到標題化合物，為褐黃色液體(414mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ 10.08(8，1H)，8.38(s，1H)，8.34(s，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，1.71(s，9H).13CNMR(CDCl3，125 MHz)δ191.8，149.0，142.5，140.6，133.0，128.3，126.4，125.8，115.3，85.7，27.8.
5-(2-芐氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基-乙烯基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯 在-78℃下，將N-(芐氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(5.50g，16.6mmol)和四甲基胍(1.99mL，15.9mmol)的無水四氫呋喃(50mL)溶液攪拌20min。在10min內，通過注射器向該溶液緩慢加入5-甲酰基-吲唑-1-甲酸叔丁酯(3.72g，15.1mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液。在-78℃下，將反應混合物攪拌4h，然后升溫至室溫過夜。將溶劑蒸發，使得到的殘渣經歷閃式硅膠柱層析(1∶2乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，為白色泡沫狀物(5.77g，85％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.84(8，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.30(brs，5H)，6.43(brs，1H)，5.09(s，2H)，3.84(s，3H)，1.72(s，9H).
質譜452(MH)+。
2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯 在3min內，在0℃下，向經火焰干燥三頸圓底燒瓶中三苯膦(129g，490mmol)的二氯甲烷(200mL)澄清溶液加入磺酰氯(43ml，539mmol)。在0℃下攪拌5min后，撤去冰水浴，在10min內，分批加入2-三甲基甲硅烷基乙磺酸鈉(50g，245mmol)。將得到的白色懸浮液在室溫下攪拌16h，然后使其通過硅藻土墊過濾。將濾液濃縮至約50mL，加入乙酸乙酯/己烷(1∶3，1000mL)和硅藻土(40g)。將混合物在室溫下攪拌15min，通過硅藻土墊過濾。將溶劑真空除去，將殘渣裝到預濕硅膠柱(300mL)上，用1∶3的乙酸乙酯/己烷作洗脫液。將溶劑除去，得到標題化合物，為淺棕褐色液體(41.9g，85％)。如果不立即使用，應將終產物在氮氣下儲存在冰箱中，以使分解最少。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ3.61-3.57(m，2H)，1.32-1.27(m，2H)，0.10(s，9H)，1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯 在0℃下，將1H-吲哚-5-甲酸乙酯(10.31g，58.8mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液滴加到氫化鈉(1.83g，76.4mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的混合物中。在0℃下，將得到的混合物攪拌30min，然后在0℃下，將2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯(17.7g，88.2mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液緩慢加入以上混合物中。2h后，加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，將混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。分離后，將水層用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。將合并的的有機層用鹽水(3×150mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥。將溶劑在真空中除去，使殘渣經歷閃式硅膠層析，用1∶1.5的二氯甲烷/己烷作洗脫液，得到標題化合物，為白色固體(15.8g，79％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.36(d，J＝1.5Hz，1H)，8.03(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(d，J＝3.5Hz，1H)，6.75(d，J＝3.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.21-3.18(m，2H)，0.84-0.80(m，2H)，-0.06(s，9H).13C-NMR(CDCl3，125 MHz)δ167.3，137.7，130.3，128.3，125.9，125.5，124.0，112.δ，108.3，52.2，51.2，10.1，-2.1.
質譜354.12(MH)+。
類似地制備1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.51(s，1H)，8.34(8，1H)，8.21(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.42-3.39(m，2H)，0.86-0.82(m，2H)，-0.02(s，9H).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ166.4，143.1，141.2，130.1，126.5，125.0，124.2，112.9，52.5，51.3，9.8，-2.1.
質譜355.13(MH)+。-甲醇 在0℃下，將氫化二異丁基鋁(82.9mL，1M的甲苯溶液，82.9mmol)溶液緩慢加入1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯(8.81g，25.9mmol)的甲苯(200mL)溶液中。在0℃下攪拌45min后，通過加入甲醇(26mL)、硫酸鈉十水合物粉末(194g)和硅藻土(26mL)猝滅反應。在1h內，使混合物升溫至室溫，通過硅藻土墊過濾。將溶劑在真空中除去，得到標題化合物，為極粘性液體，冷卻后固化。白色固體(8.08g，100％收率)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.44(d，J＝3.7 Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.7 Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.18-3.14(m，2H)，1.73(s，1H)，0.85-0.82(m，2H)，-0.06(s，9H).
質譜312.14(MH)+。-甲醇 在0℃下，將1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯(用甲苯(2×)共沸干燥，5.77g，16.9mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液加入到硼氫化鋰(3.68g，169mmol)在四氫呋喃(100mL)中的混合物。將混合物升溫至室溫，攪拌14h。將其冷卻至0℃，加入硼氫化鋰(3.5g)。將混合物升溫至室溫，攪拌14h。將其再冷卻至0℃，緩慢加入飽和氯化銨水溶液(25mL)。使得到的白色懸浮液通過硅藻土墊過濾，將溶劑除去，使殘渣經歷閃式層析，用含1％三乙胺的乙酸乙酯/己烷(1∶1.5)洗脫，得到標題化合物，為白色固體(3.8g，72％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.41(s，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.61(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，4.76(s，2H)，3.49-3.46(m，2H)，0.76-0.72(m，2H)，-0.03(s，9H)；13C-NMR(CD3OD，125MHz)δ141.2，140.9，138.3，129.2，125.8，119.6，112.7，63.8，50.8，9.9，-3.2.
質譜313.12(MH)+。
1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-甲醛 在0℃下，將[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇(2.1g，6.74mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入到500mL圓底燒瓶中活化二氧化錳(22g，與甲苯共沸干燥(2×))和二氯甲烷(70mL)的混合物中。在0℃下，將反應混合物攪拌30min，通過硅藻土墊過濾。將溶劑在真空中除去，得到標題化合物，為白色固體(1.8g，80％)。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ10.06(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(d，J＝8.6 Hz，1H)，7.87(dd， J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.54(d，J＝3.4Hz，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，3.24-3.20(m，2H)，0.86-0.82(m，2H)，-0.06(s，9H).13C-NMR(CDCl3，125 MHz)δ191.9，138.5，132.3，130.7，128.8，125.3，125.1，1134.6，108.4，51.4，10.2，-2.1.
質譜310.12(MH)+。
類似地制備1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-甲醛 質譜311.10(MH)+
2-芐氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙烯酸甲酯 在室溫下，將1，1，3，3-四甲基胍(0.68mL，5.43mmol)加入N-(芐氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(1.88g，5.69mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌15min，冷卻至-78℃，緩慢加入1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-甲醛(1.6g，5.17mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液。在-78℃下，將得到的反應混合物攪拌2h，然后在3h內升溫至室溫。將溶劑在真空中除去，使殘渣經歷閃式硅膠層析，用含1％三乙胺的二氯甲烷/己烷(1∶1.5)作洗脫液，得到標題化合物，為92∶8的Z/E混合物(通過將CO2CH3積分測定，Z異構體在3.79ppm；E異構體，在3.65ppm)。對于Z異構體1H-NMR(CD3CN，500 MHz)δ7.96(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝3.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43-7.35(m，5H)，7.67(d，J＝3.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.79(s，3H)，3.42-3.38(m，2H)，0.87-0.83(m，2H)，-0.04(s，9H).
質譜515.20(MH)+。
類似地制備2-芐氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙烯酸甲酯 經閃式硅膠層析，用含1％三乙胺的二氯甲烷作洗脫液，得到標題化合物，為95∶5的Z/E混合物(通過將-CH＝C(CO2Me)(NHCBz)積分測定，3.72g，92％)。對于Z異構體1H-NMR(CD3CN，500 MHz)δ8.39(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43-7.35(m，5H)，5.14(s，2H)，3.81(s，3H)，3.51-3.47(m，2H)，0.83-0.79 (m，2H)，-0.02(s，9H).
質譜516.18(MH)+。
7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-甲醛 向7-甲基吲唑5-醛(3.0g，18.7mmol)的二氯甲烷(150mL)懸浮液中加入三乙胺(7.83mL，56.2mL，3當量)，隨后滴加入純的2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯(5.60g，28.1mmol，1.5當量)。混合物逐漸變得均勻，在室溫下攪拌16h。將溶液濃縮至剩余最小量二氯甲烷，然后經歷閃式硅膠柱層析(1∶4乙酸乙酯/己烷)，得到4.7g(77％)產物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ9.98(s，1H)，8.77(s，1H)，8.09(s，1H)，7.64(s，1H)，3.64-3.58(m，2H)，2.65(s，3H)，0.88-0.82(m，2H)，0.01(s，9H).
2-芐氧基羰基氨基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-丙烯酸甲酯 向N-(芐氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(4.93g，14.9mmol，1.1當量)的無水四氫呋喃(75mL)溶液中加入四甲基胍(1.78mL，1.05當量)。在氮氣下，將混合物在室溫下攪拌5min，然后冷卻至-78℃。在-78℃下攪拌15min后，加入7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-甲醛的四氫呋喃(25mL)溶液。讓反應混合物緩慢升溫至室溫，過夜。盡管反應不完全，將溶劑蒸發。將得到的殘渣溶于乙酸乙酯，用1M硫酸洗滌。將有機層分離，經硫酸鎂干燥，過濾，蒸發。經閃式柱層析(1∶4乙酸乙酯/己烷)，得到2.66g(37％)產物，為白色玻璃狀泡沫狀物。
1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.48(s，1H)，7.62(s，1H)，7.38-7.25(m，7H)，6.48(bs，1H)，5.10(s，2H)，3.83(s，3H)，3.58-3.52(m，2H)，2.51(s，3H)，0.89-0.83(m，2H)，0.02(s，9H).
質譜530(MH)+。
4-溴-2，6-二甲基苯基重氮基-叔丁基硫醚
用研缽和搗棒將4-溴-2，6-二甲基苯胺(20.00g，100mmol)磨成粉末，然后將其懸浮于24％鹽酸(41mL)。攪拌下，將混合物冷卻至-20℃，在40min內，通過滴加入亞硝酸鈉(7.24g，1.05當量)的水(16mL)溶液來處理，同時將溫度保持在-5℃以下。再在-5℃至-20℃下保持30min后，用固體乙酸鈉將混合物緩沖至約pH 5。攪拌下，在0℃下，將該混合物(保持在約-10℃)經約10min分批加入到叔丁基硫醇(11.3mL，1當量)的乙醇(100mL)溶液中。加入后，將混合物在0℃下攪拌30min，然后加入碎冰(約150mL)。將混合物儲存在冰箱中過夜。將得到的淺棕色固體過濾，收集，用水洗滌，在高真空下干燥幾小時(26.90g，89％)。化合物似乎穩定，為固體，但試圖在乙醇中重結晶時，發生明顯分解。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.58(9H，s)，1.99(6H，s)，7.21(2H，s)。質譜303.05(MH)+。
5-溴-7-甲基吲唑 向經火焰干燥的圓底燒瓶中加入4-溴-2，6-二甲基苯基重氮基-叔丁基硫醚(12.50g，41.5mmol)和叔丁醇鉀(46.56g，10當量)，混合。加入攪拌棒，將混合物置于氮氣下。向該混合物中加入無水DMSO(120mL)。在室溫下，將混合物劇烈攪拌過夜。然后將反應混合物小心傾入碎冰(400mL)和10％鹽酸(200mL)的混合物中。將得到的懸浮液在4℃下靜置過夜，將固體過濾，收集，用水洗滌。將粗固體溶于5∶1的二氯甲烷/甲醇，溶液經硫酸鎂干燥，蒸發，得到產物，為灰白色固體(7.60g，87％)。1H-NMR(CDCl3/CD3OD，500MHz)δ2.51(3H，s)，7.22(1H，s)，7.69(1H，s)，7.94(1H，s)。質譜211.03(MH)+。
7-甲基吲唑-5-甲醛 將5-溴-7-甲基吲唑(6.10g，28.9mmol)和氫化鈉(60％的礦物油溶液，1.27g，1.1當量)稱重，加入含有磁攪拌棒的經火焰干燥的圓底燒瓶中。在氮氣氛下，在室溫下，加入無水四氫呋喃(30mL)。將混合物在室溫下攪拌15min，期間它變為均相。攪拌下，將混合物冷卻至-70℃，在幾分鐘內，加入仲丁基鋰的環己烷溶液(1.4M，45mL，2.2當量)。在-70℃下1h后，在幾分鐘內，加入二甲基甲酰胺(10mL)。讓混合物升溫至室溫，攪拌過夜。然后將其冷卻至0℃，用1N鹽酸(60mL)小心處理。幾分鐘后，加入固體碳酸氫鈉，將混合物堿化至pH9-10。將各層分離，將水層用乙酸乙酯洗滌兩次。將合并的有機相用0.8M硫酸氫鈉(3×125mL)萃取。將合并的水相用乙酸乙酯(100mL)洗滌，然后用固體氫氧化鈉將pH調至約10。將得到的懸浮液用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發，得到產物，為淺棕褐色固體(3.01g，65％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.63(3H，s)，7.73(1H，s)，8.12(1H，s)，8.25(1H，s)，10.03(1H，s)。質譜161.06(MN)+。
2-芐氧基羰基氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯 攪拌下，在室溫下，用四甲基胍(1.91mL，1.1當量)處理N-芐氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(5.51g，1.2當量)的四氫呋喃(30mL)溶液。10min后，加入7-甲基吲唑-5-甲醛(2.22g，13.86mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液。通過TLC和LC/MS監測原料消失。在室溫下5天后，將溶劑蒸發，將殘渣溶于乙酸乙酯。將溶液用2％磷酸和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發。殘渣經閃式硅膠層析純化，用以下洗脫液洗脫1)1∶1；2)2∶1的乙酸乙酯/己烷，得到產物，為無色泡沫狀物(4.93g，97％)。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ2.43(3H，s)，3.80(3H，s)，5.12(2H，s)，6.66(1H，s)，7.28(5H，brs)，7.33(1H，s)，7.47(1H，s)，7.74(1H，s)，7.96(1H，s).
質譜366.16(MH)+。
(Z)-1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙烯基氨基甲酸叔丁酯 在室溫下，向2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛(4.46g，15.4mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-甲基-2-(二甲基膦酰基)甘氨酸酯(4.80g，1.0當量)的四氫呋喃(40mL)溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基胍(3.29mL，1.7當量)。將反應物在室溫下攪拌3天。將反應物用乙酸乙酯和水稀釋。傾入乙醚中，依次用水(2×)、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮。柱層析(30％乙酸乙酯/己烷→40％乙酸乙酯/己烷)得到5.90g(83％)，為泡沫狀物。質譜462.40(MH)+。
3-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-羥基丙酸甲酯 在0℃下，向(Z)-1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙烯基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.43mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。撤去冰浴。30分鐘后，將反應物傾入含乙酸乙酯和水的分液漏斗中，用固體碳酸氫鈉中和，將各層分離。將有機液依次用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮。將黃色殘渣用氰基硼氫化鈉(200mg，7.4當量)和四氫呋喃(2mL)處理。將反應物在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，依次用水(2×)、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮。柱層析(25％乙酸乙酯/己烷)得到20.4mg(13％)，為淺黃色油狀物。
質譜365.40(MH)+。
碳酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙基酯4-硝基苯基酯 向3-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-羥基丙酸甲酯(20mg，55μmol)的吡啶(1mL)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(55mg，5當量)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物用另一部分氯甲酸4-硝基苯基酯(30mg，2.7當量)處理，在室溫下攪拌8小時。將反應物傾入乙醚中，用1M硫酸氫鉀洗滌直至極酸性，然后依次用飽和碳酸氫鹽、1M氫氧化鈉洗滌，直至除去大多數硝基苯酚，然后用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，濃縮，得到50mg(定量)淺黃色固體，立即在下一步反應中使用。質譜530.30(MH)+。
4-(1，2-二氫-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙基酯 向燒瓶中加入碳酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙基酯4-硝基苯基酯(27mg，51μmol)和3，4-二氫-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮(34mg，2.8當量)。將固體溶于二甲基甲酰胺(1mL)，用二異丙基乙胺(0.1mL，11當量)處理。將反應物在室溫下攪拌2天。將反應物濃縮，溶于乙酸乙酯，依次用20％氫氧化鉀(3×)、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮。柱層析(100％乙酸乙酯)除去最初的物質，得到50mg(定量)。質譜622.50(MH)+。
4-(1，2-二氫-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸1-(甲氧基羰基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基酯 將4-(1，2-二氫-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙基酯(50mg，40μmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，5mL)。在室溫下2h后，將反應物濃縮。柱層析(50％乙酸乙酯/己烷→100％乙酸乙酯)得到14.5mg(37％)。質譜492.15(MH)+。
實施例14-(1，2-二氫-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 向4-(1，2-二氫-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸1-(甲氧基羰基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基酯(14.5 mg，30μmol)的甲醇(1mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(6.2mg，5當量)的水(1mL)溶液。將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物濃縮，溶于水，用0.1mL 1M鹽酸處理。形成沉淀，將反應物濃縮，得到粗羧酸，其無需純化即可進行下一步驟。質譜478.17(MH)+。
在0℃下，向該粗酸、4-哌啶子基哌啶(9.9mg，2當量)和二異丙基乙胺(10μL，2當量)的二甲基甲酰胺(1mL)和二氯甲烷(1mL)溶液中加入PyBOP(16mg，1.05當量)。撤去冰浴，繼續攪拌1h。將反應物濃縮，通過制備HPLC純化，得到標題化合物(16mg，73％)，為其三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CD3OD)δ0.10(m，0.5)，1.11(m，0.5H)，1.50-2.35(m，13H)，2.45-3.30(m，10H)，3.38(m，2H)，3.55(m，2H)，4.15-4.70(m，6H)，4.85(m，1H)，5.76(m，1H)，6.98(d，J＝7.6，1H)，7.14(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.20-7.55(m，3H)，7.71(m，1H)，8.25(m，1H).
質譜628.29(MH)+。
7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2-H-吲唑-5-甲醛 在0℃下，向7-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(5.0g，31.25mmol)和N-甲基-二環己胺(13.5mL，62.35mmol)的無水四氫呋喃(120mL)溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(6.65mL，39.5mmol)。撤去冰浴，繼續攪拌5h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水(2×)、鹽水(2×)洗滌，經硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析得到8.5g(93％)。
1H-NMR(CD3OD，300 MHz)δ-0.04(s，9H)，0.83-1.01(m，2H)，2.60(s，3H)，3.22-3.34(m，2H)，3.60-3.76(m，2H)，5.58(s，2H)，7.54(s，1H)，8.23(s，1H)，8.64(s，1H)，9.91(s，1H).
質譜291.33(MH)+。
2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸 將乙醛酸一水合物(4.0g，43.45mmol)懸浮于亞磷酸二乙酯(5.59mL，1.0當量)，升溫至60℃，在此溫度下保持5h。將反應物冷卻，用二氯甲烷(40mL)稀釋，用吡啶(3.51mL，1.0當量)和乙酰氯(3.09mL，1.0當量)處理。發現有明顯放熱。將反應物在室溫下攪拌2h。將反應物依次用1M鹽酸(2×20mL)、飽和碳酸氫鈉洗滌。有機液經硫酸鎂干燥，濃縮，得到＜2g油狀物。將水洗滌液合并，用二氯甲烷(4×)萃取。有機液經硫酸鎂干燥，濃縮，得到5.85g(53％)油狀物，靜置后固化。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.36(t，J＝7.0，6H)，2.21(s，3H)，4.28(m，4H)，5.54(d，J＝17.7，1H)，8.90(bs，1H)。質譜255.10(MH)+。
2-乙酰氧基-2-(二乙基磷酰基)乙酸甲酯 在0℃下，渦旋(無攪拌棒)下，向火琢的錐形瓶中5M氫氧化鈉(50mL)和乙醚(100mL)的多相混合物中小批量分次加入N-甲基-N′-硝基-N-亞硝基胍(6.37g，43.3mmol)。加入結束后，將混合物在0℃下靜置15min，偶爾渦旋。將該醚溶液分批轉移到2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(5.50g，21.6mmol)的乙醚(約50mL)懸浮液中，直至固體全部溶解且產生持久黃色。將反應物在0℃下靜置15min，然后向溶液中鼓泡通入氮氣，除去未反應的重氮甲烷。將反應物濃縮，得到5.90g(定量)淡黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ1.36(td，J＝7.0，2.4，6H)，2.21(s，3H)，3.82(s，3H)，4.23(m，4H)，5.43(d，J＝16.8，1H)。質譜269.17(MH)+。
2-乙酰氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯 向2-乙酰氧基-2-(二乙基磷酰基)乙酸甲酯(923mg，3.44mmol)的四氫呋喃(7mL)溶液中加入氯化鋰(146mg，3.44mmol)。將反應物攪拌直至溶解完全。將反應物冷卻至-78℃，用N，N，N′，N′-四甲基胍(0.43mL，3.44mmol)處理，得到白色懸浮液，將其攪拌10min。一次性向該懸浮液中加入7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2-H-吲唑-5-甲醛(1.00g，3.44mmol)。在-78℃下，將反應物攪拌1h，然后在真空瓶(dewar)中，讓其緩慢升溫至室溫。在室溫下攪拌過夜。將反應物傾入水/乙醚中。將混合物用乙醚萃取(2×)，將其依次用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮。柱層析(12％-25％乙酸乙酯/己烷)得到825mg(59％)Z-和E-異構體的混合物，為無色油狀物。主要(Z異構體)1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ-0.02(s，9H)，0.95(t，J＝8.5，2H)，2.25(s，3H)，2.62(s，3H)，3.66(m，2H)，3.71(s，3H)，5.75(s，2H)，6.88(s，1H)，7.09(s；1H)，7.73(s，1H)，8.11(s，1H).
質譜405.17(MH)+。次要(E異構體)1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ-0.02(s，9H)，0.95(t，J＝8.5，2H)，2.36(s，3H)，2.62(s，3H)，3.66(m，2H)，3.85(s，3H)，5.74(s，2H)，7.32(s，1H)，7.38(s，1H)，7.78(s，1H)，8.14(s，1H).
質譜405.17(MH)+。
(R)-2-乙酰氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 在氮氣氛下，向2-乙酰氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯(825mg，2.04mmol)的脫氣(通過鼓泡通入氮氣)二氯甲烷(20.00mL)溶液中一次性加入固體(-)-1，2-二-((2R，5R)-2，5-二乙基磷雜環戊烷基)苯-(環辛二烯)四氟硼酸銠(I)(100.00mg)。將反應物置于氫氣氛(55psi)下，振動6h。將反應物濃縮，通過柱層析(25％乙酸乙酯/己烷)純化，得到700mg(84％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ-0.03(s，9H)，0.94(t， J＝8.2，2H)，2.07(s，3H)，2.61(s，3H)，3.11(dd，J＝14.3，8.9，1H)，3.20(dd，J＝14.3，4.6，1H)，3.64(t，J＝8.5，2H)，3.72(s，3H)，5.26(dd，J＝8.5，4.6，1H)，5.72(s，2H)，6.93(s，1H)，7.33(s，1H)，8.02(s，1H).
(R)-2-羥基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸 在0℃下，向(R)-2-乙酰氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(700mg，1.72mmol)的四氫呋喃(6mL)和甲醇(6mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(289mg，6.89mmol)的水(6mL)溶液。在0℃下，將反應物攪拌1h。將反應物濃縮，溶于5mL水中，冷卻至0℃，用1M鹽酸處理直至適度酸性。形成非固體ppt。將懸浮液用乙酸乙酯萃取(2×)，將其用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮，得到620mg(定量)，經LC/MS確認為純化合物，使用時無需純化。質譜351.13(MH)+。
2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛 在0℃下，向7-甲基吲唑-5-甲醛(8.80g，54.9mmol)和N-甲基-二環己胺(23.6mL，110mmo1)的四氫呋喃(200mL)溶液中加入氯甲基甲基醚(7.50mL，1.8當量)。讓反應物逐漸升溫至室溫過夜。將反應物濃縮，溶于乙醚，依次用水、1M鹽酸、水、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮，得到油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯，用己烷處理直至持續混濁。將懸浮液加熱直至得到澄清溶液，將該燒瓶置于冰箱。用刮刀將得到的結晶固體壓碎，再加熱溶解某些固體，放入冰箱。將固體過濾，用極冷乙醚(-78℃)洗滌，晾干，得到5.43g。將母液濃縮，再溶于乙醚(約20mL)，冷卻至-78℃，用產物晶種處理。1h后，將得到的固體過濾，用冷乙醚(-78℃)洗滌，晾干，得到另外1.05g(總收率＝58％)。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ2.66(s，3H)，3.44(s，3H)，5.73(s，2H)，7.59(s，1H)，8.09(s，1H)，8.32(s，1H)，9.97(s，1H).
質譜205.19(MH)+。
2-乙酰氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯 向2-乙酰氧基-2-(二乙基磷酰基)乙酸甲酯(4.89g，18.2mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液中加入氯化鋰(0.74g，17.5mmol)。將反應物攪拌直至溶解完全。將反應物冷卻至-78℃，用四甲基胍(2.20mL，17.5mmol)處理，得到白色懸浮液，將其攪拌10min。一次性向該懸浮液中加入2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛(3.10g，15.2mmol)。10min后，將冰浴濃縮(concentrated)，將反應物攪拌過夜。將反應物傾入水/乙醚中，將各層分離。將該醚溶液依次用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮。柱層析得到回收的2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛(0.57g，18％)和標題化合物(2.86g，59％)，為Z-和E-異構體的混合物，為無色油狀物。主要(Z異構體)1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ2.25(s，3H)，2.62(s，3H)，3.40(s，3H)，3.71(s，3H)，5.69(s，2H)，6.88(s，1H)，7.09(s，1H)，7.72(s，1H)，8.10(s，1H).
質譜319.18(MH)+。次要(E異構體)1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ2.35(s，3H)，2.62(s，3H)，3.40(s，3H)，3.85(s，3H)，5.69(s，2H)，7.32(s，1H)，7.38(s，1H)，7.78(s，1H)，8.14(s，1H).
質譜319.18(MH)+。
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 通過使氮氣流通過溶液，使2-乙酰氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯(2.80g，8.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液脫氣。向該溶液中迅速加入(-)-1，2-二((2R，5R)-2，5-二乙基磷雜環戊烷基)苯(環辛二烯)三氟甲基磺酸銠(I)(100mg，0.016當量)固體。將反應物置于氫氣氛(55psi)下，振動過夜。將反應物濃縮，通過柱層析(50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到2.74g(97％)無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.08(s，3H)，2.61(s，3H)，3.11(dd，J＝14.3，8.9，1H)，3.20(dd，J＝14.3，4.6，1H)，3.39(s，3H)，3.72(s，3H)，5.26(dd，J＝8.9，4.6，1H)，5.68(s，2H)，6.93(s，1H)，7.33(s，1H)，8.02(s，1H).
(R)-2-羥基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸 在0℃下，向(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(2.70g，8.4mmol)的四氫呋喃(20mL)和甲醇(20mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(1.41g，4.0當量)的水(20mL)溶液。將反應物在0℃下攪拌1h。將反應物濃縮，溶于水(5mL)，冷卻至0℃，用1M鹽酸處理直至輕微酸性。將溶液依次用乙酸乙酯和二氯甲烷充分萃取。將有機液合并，經硫酸鎂干燥，濃縮，得到1.40g(63％)油狀物，靜置后，它固化為結晶固體。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.40(s，3H)，2.78(dd，J＝14.0，7.9，1H)，3.00(dd，J＝14.0，4.0，1H)，3.18(s，3H)，4.24(dd，J＝7.9，4.3，1H)，5.47(s，2H)，6.85(s，1H)，7.22(s，1H)，7.90(s，1H).
質譜265.08(MH)+。
(R)-2-羥基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 在0℃下，渦旋(無攪拌棒)下，向經火琢的錐形瓶中5M氫氧化鈉(20mL)和乙醚(60mL)的多相混合物中少量分次加入N-甲基-N′-硝基-N-亞硝基胍(1.17g，7.95mmol)。加入結束后，將混合物在0℃下放置15min，偶爾渦旋。將該醚溶液分批轉移到(R)-2-羥基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸(1.40g，5.30mmol)的二氯甲烷(20mL)懸浮液中，直至固體全部溶解且生成持久黃色。將反應物在室溫下靜置約5min，然后向溶液中鼓泡通入氮氣，除去未反應的重氮甲烷。將反應物濃縮，通過柱層析(50％-75％乙酸乙酯/己烷)純化，得到1.47g(100％)無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.60(bs，1H)，2.58(s，3H)，2.95(dd，J＝13.9，7.0，1H)，3.14(dd，J＝13.9，4.0，1H)，3.36(s，3H)，3.76(s，3H)，4.46(bm，1H)，5.65(s，2H)，6.90(s，1H)，7.31(s，1H)，7.99(s，1H).
質譜279.11(MH)+。
2-(苯甲酰氧基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸 將乙醛酸一水合物(20.10g，218mmol)懸浮于亞磷酸二乙酯(28.1mL，1.0當量)，升溫至60℃，在此溫度下保持5h。將反應物冷卻至0℃，用二氯甲烷(200mL)稀釋，用吡啶(17.7mL，1.0當量)和苯甲酰氯(25.3mL，1.0當量)處理。撤去冰浴，繼續攪拌過夜。將反應物濃縮，用乙酸乙酯稀釋，依次用水、1M硫酸氫鉀、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮，得到油狀物。將該油狀物用乙醚研磨，得到白色粉末，將其過濾，用乙醚洗滌，晾干，得到29.0g(42％)。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ1.35(m，6H)，4.31(m，4H)，5.82(d，J＝17.7，1H)，7.46(m，2H)，7.60(m，1H)，7.94(bs，1H)，8.12(m，2H).
苯甲酸1-(二乙氧基磷酰基)-2-甲氧基-2-氧代乙基酯 在0℃下，在3個火琢的錐形瓶中，通過將胍在渦旋下少量分批加入其它兩種物質中，各自用1/3 N-甲基-N′-硝基-N-亞硝基胍(17.1g116.mmol)、5M氫氧化鈉(200mL)和乙醚(450mL)制備重氮甲烷。加入結束后，將混合物在0℃靜置10min，偶爾渦旋。將該醚溶液分批轉移至2-(苯甲酰氧基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(21.0g，66.4mmol)的二氯甲烷(約20mL)懸浮液中，直至固體全部溶解和產生持久黃色。將反應物在0℃下靜置15min，然后向溶液中鼓泡通入氮氣，除去大部分未反應的重氮甲烷(反應進行至幾乎無色)。將反應物濃縮，得到22.0g(定量)淡黃色油狀物，使用時無需純化。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ1.37(m，6H)，3.85(s，3H)，4.28(m，4H)，5.71(d，J＝16.8，1H)，7.47(m，2H)，7.61(m，1H)，8.11(m，2H).
苯甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-烯-2-基酯 向苯甲酸1-(二乙氧基磷酰基)-2-甲氧基-2-氧代乙基酯(13.7g，41.3mmol)的四氫呋喃(70mL)溶液中加入氯化鋰(1.75g，41.3mmol)。將反應物攪拌直至溶解完全。將反應物冷卻至-78℃，用N，N，N′，N′-四甲基胍(5.20mL，41.3mmol)處理，得到白色懸浮液，將其攪拌10min。向該懸浮液中一次性加入7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2-H-吲唑-5-甲醛(100g，34.4mmol)。在-78℃下，將反應物攪拌10min，置于0℃浴中，讓其緩慢升溫至室溫過夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋，依次用水、1M硫酸氫鉀、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮。柱層析(25％乙酸乙酯/己烷)得到15.10g(94％)，為Z-和E-異構體的混合物，為粘性無色油狀物。主要(Z異構體)1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ0.02(s，9H)，0.95(m，2H)，2.63(s，3H)，3.66(m，2H)，3.73(s，3H)，5.74(s，2H)，7.02(s，1H)，7.15(s，1H)，7.51(m，2H)，7.64(m，1H)，7.80(s，1H)，8.12(s，1H)，8.17(m，2H).
質譜467.18(MH)+。次要(E異構體)
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ 0.04(s，9H)，0.92(m，2H)，2.50(s，3H)，3.62(m，2H)，3.85(s，3H)，5.69(s，2H)，7.37(s，1H)，7.49(s，1H)，7.54(m，2H)，7.67(m，1H)，7.82(s，1H)，8.07(s，1H)，8.25(m，2H).
質譜467.18(MH)+。
(R)-苯甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯 向帕爾震動器中通入氮氣。向含苯甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-烯-2-基酯(15.7g，33.7mmol)的燒瓶通入氮氣。將底物溶于二氯甲烷(100mL)。將溶液通過導管轉移到帕爾震動器中，通過向溶液通入氮氣流30min脫氣。將(-)-1，2-二-((2R，5R)-2，5-二乙基磷雜環戊烷基)苯(環辛二烯)四氟硼酸銠(I)(300mg)迅速倒入燒瓶中，將其再密封，并再通入氮氣5min。將帕爾震動器加壓至60psi氫氣，振搖過夜。將反應物濃縮，通過柱層析純化，得到15.5g(98％)，為無色油狀物。質譜469.24(MH)+。
(R)-2-羥基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 在0℃下，向(R)-苯甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯(14.2g，30.3mmol)的四氫呋喃(80mL)和甲醇(80mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(5.09g，121mmol)的水(80mL)溶液。在0℃下，將反應物攪拌1h。撤去冰浴，在室溫下繼續攪拌2h。將反應物濃縮，溶于水(5mL)，冷卻至0℃，用1M鹽酸處理直至輕微酸性。形成非固體ppt。將懸浮液用乙酸乙酯萃取(3×)，用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮，得到粗羥基酸，為其中形成白色固體(可能是殘留苯甲酸)的油狀物，使用時無需純化。質譜349.34(M-H)-。
在0℃下，渦旋(無攪拌棒)下，向火琢的錐形瓶中5M氫氧化鈉(150mL)和乙醚(450mL)的多相溶液中少量分次加入N-甲基-N′-硝基-N-亞硝基胍(13.4g，90.9mmol)。加入結束后，將混合物在0℃下靜置15min，偶爾渦旋。將該醚溶液分批轉移到以上制備的粗羥基酸的極少量乙醚溶液中，直至產生持久黃色。將反應物在室溫下靜置5min，然后向溶液中鼓泡通入氮氣，除去大部分未反應的重氮甲烷(反應進行至幾乎無色)。將反應物濃縮，通過柱層析(25-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到10.5g(95％)標題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ-0.03(s，9H)，0.94(m，2H)，2.60(s，3H)，2.69(d，J＝6.1，1H)，2.98(dd，J＝14.0，7.0，1H)，3.16(dd，J＝13.7，4.3，1H)，3.63(m，2H)，3.78(s，3H)，4.49(m，1H)，5.71(s，2H)，6.92(s，1H)，7.33(s，1H)，8.01(s，1H).
質譜365.02(MH)+。
(R)-2-羥基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮 在0℃下，向(R)-2-羥基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸(610mg，1.74mmol)、二異丙基乙胺(0.61mL，3.48mmol)和4-哌啶子基哌啶(585.76mg，2.0當量)的二甲基甲酰胺(20mL)和二氯甲烷(20mL)溶液中加入PyBOP(951mg，1.83mmol)。在0℃下，將反應物攪拌2h。將反應物濃縮，用乙酸乙酯稀釋，依次用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮。使產物通過柱層析(4∶96∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)純化，得到795mg(91％)。質譜501.40(MH)+。
(R)-碳酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯4-硝基苯基酯 在0℃下，向(R)-2-羥基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(795mg，1.59mmol)和二異丙基乙胺(0.55mL，3.18mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(352mg，1.10當量)，隨后加入二甲基氨基吡啶(10mg)。撤去冰浴，繼續攪拌7h。將反應物用另外一部分二異丙基乙胺(0.25mL，1.45mmol)、氯甲酸4-硝基苯基酯(352mg，1.10當量)和二甲基氨基吡啶(10mg)處理，在室溫下攪拌過夜。將反應物濃縮，溶于乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉(3×)、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮，得到1.06g(定量)，為淺棕色油狀物，使用時無需純化。質譜666.31(MH)+。
(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 向(R)-碳酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯4-硝基苯基酯(150mg，0.23mmol)和3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(78.2mg，1.50當量)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入二異丙基乙胺(79μL)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物濃縮，通過柱層析純化，得到90mg(53％)無色薄膜狀物。質譜758.56(MH)+。
實施例2(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 將(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(90mg，0.12mmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)，在室溫下攪拌2h。將反應物濃縮，通過柱層析(5∶95∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)純化。然后將化合物溶于10％甲醇/二氯甲烷，使其通過堿性氧化鋁短柱，得到23mg(31％)白色固體。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ-0.21(m，0.7H)，0.74(m，1H)，1.10-2.05(m，17H)，2.15-2.60(m，7H)，2.83(m，3H)，3.07(m，1.5H)，3.16(dd，J＝12.8，5.8，0.7H)，3.70-4.55(m，7H)，5.42(m，0.3H)，5.50(dd，J＝9.5，6.1，0.7H)，6.70(m，1H)，6.85(m，1H)，6.90-7.15(m，3H)，7.40(bs，1H)，7.93(bs，1H).
質譜628.34(MH)+。
(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 向(R)-碳酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯4-硝基苯基酯(150mg，0.23mmol)和8-氟-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(84.2mg，1.50當量)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入二異丙基乙胺(79μL，0.45mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物濃縮，通過柱層析純化，得到78mg(45％)無色薄膜狀物。質譜776.58(MH)+。
實施例3(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 將(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(78mg，0.10mmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)，在室溫下攪拌2h。將反應物濃縮，通過柱層析(5∶95∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)純化。將殘渣溶于10％甲醇/二氯甲烷，使其通過堿性氧化鋁短柱，得到40.1mg(62％)白色固體。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ-0.20-0.30(m，0.6H)，0.80-1.20(m，0.7H)，1.40-2.35(m，16H)，2.45-2.83(m，6H)，2.90-3.48(m，5H)，4.00-4.83(m，7H)，5.71(m，0.3H)，5.79(dd，J＝9.5，6.1，0.7H)，7.00-7.25(m，3H)，7.25-7.41(m，1H)，7.69(bs，1H)，8.22(bs，1H).
質譜646.50(MH)+。
(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 向(R)-碳酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯4-硝基苯基酯(150mg，0.23mmo1)和3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(89.5mg，1.50當量)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入二異丙基乙胺(0.16mL，0.90mmol)，在室溫下攪拌過夜。將反應物濃縮，通過柱層析純化，得到102mg(60％)無色薄膜狀物。質譜755.53(MH)+。
實施例4(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 將(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(102mg，0.14mmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)，在室溫下攪拌2h。將反應物濃縮，通過柱層析(5∶95∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)純化。將殘渣溶于10％甲醇/二氯甲烷，使其通過堿性氧化鋁短柱，得到56.4mg(67％)白色固體。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ-0.50-0.01(m，0.7H)，0.50-0.85(m，0.8H)，1.00-2.05(m，16H)，2.05-2.55(m，7H)，2.55-3.00(m，4H)，3.00-3.15(m，2H)，3.70-4.50(m，4H)，5.41(m，0.3H)，5.48(dd，J＝9.5，6.1，0.6H)，7.01(m，1H)，7.11(m，1H)，7.21(m，1H)，7.36(m，2H)，7.44-7.65(m，2H)，7.90(m，1H).
質譜625.33(MH)+。
(R)-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氫咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 向(R)-碳酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯4-硝基苯基酯(150mg，0.23mmol)和4-苯基-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(PCTInt.App1 1998，WO 9811128 A1)(82.2mg，1.50當量)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入二異丙基乙胺(79μL，0.45mmol)，在室溫下攪拌過夜。將反應物濃縮，通過柱層析純化，得到74mg(43％)無色薄膜狀物。質譜770.57(MH)+。
實施例5(R)-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氫咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 將(R)-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氫咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(74mg，96.1μmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)，在室溫下攪拌2h。將反應物濃縮，通過柱層析(5∶95∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)純化。將殘渣溶于10％甲醇/二氯甲烷，使其通過堿性氧化鋁短柱，得到31.7(52％)白色固體。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ-0.50--0.10(m，0.7H)，0.50-0.90(m，1H)，1.05-1.55(m，12H)，1.55-2.60(m，16H)，2.73(m，0.8H)，2.85-3.19(m，2.6H)，3.30-3.60(m，1H)，3.65-4.18(m，3.4H)，4.26(m，1H)，4.40(m，1H)，5.25-5.57(m，1H)，6.90-7.10(m，1H)，7.10-7.60(m，7H)，7.84-7.97(bs，1H).
質譜638.46(M-H)-。
4-羥基-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 向燒瓶中加入3-溴喹啉-2(1H)-酮(U.S.Pat.Appl.Publ.2002，US2002099208 A1；Payack，J.F.等.J. Org.Chem.2005，70，1，175.)(1.0g，4.46mmol)和氫化鈉(118mg，4.91mmol)。將固體溶于四氫呋喃(30mL)，攪拌15min，冷卻至-78℃。將溶液用叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，5.25mL，8.93mmol)處理，攪拌1h。向該溶液加入N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(889mg，1.0當量)。撤去冰浴，繼續攪拌1h。通過加入飽和氯化銨猝滅反應。將反應物用乙醚稀釋，依次用水(2×)、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮。將得到的油狀物用乙醚研磨，得到白色固體，將其過濾，用乙醚洗滌，晾干，得到430mg(28％)白色粉末。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.48(s，9H)，1.57(bs，2H)，1.87(m，2H)，2.13(m，2H)，3.37(m，2H)，4.06(m，2H)，7.28(m，2H)，7.53(m，2H)，7.60(m，1H)，7.69(s，1H).
質譜367.35(MNa)+。
3-(4-羥基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮 將4-羥基-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.87mmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)。將反應物攪拌30min，濃縮。將殘渣溶于水，用二氯甲烷萃取(2×)，棄去二氯甲烷萃取液。將水層用固體碳酸鉀調成堿性。將得到的固體過濾，得到145mg(68％)白色粉末。質譜245.35(MH)+。
(R)-4-羥基-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 向(R)-碳酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯4-硝基苯基酯(150mg，0.23mmol)和3-(4-羥基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮(55mg，1.0當量)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入二異丙基乙胺(79μL，0.45mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物濃縮，通過柱層析(3∶97∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)純化，得到90mg(52％)泡沫狀固體。質譜771.48(MH)+。
實施例6(R)-4-羥基-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 將(R)-4-羥基-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(90mg，0.12mmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)，在室溫下攪拌2h。將反應物濃縮，通過柱層析(5∶95∶1-10∶90∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)純化。將殘渣溶于10％甲醇/二氯甲烷，使其通過堿性氧化鋁短柱，得到41mg(55％)白色固體。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ-0.40-0.00(m，0.6H)，0.50-0.95(m，0.7H)，1.10-2.75(m，21H)，2.83(m，0.7H)，3.02-3.65(m，6H)，3.68-4.35(m，3H)，4.37-4.57(m，1H)，5.40-5.65(m，1H)，7.00-7.15(m，1H)，7.15-7.25(m，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.57-7.70(m，1H)，7.87-8.03(m，1H).
質譜641.61(MH)+。
(R)-4-(7-氟-2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 向(R)-碳酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯4-硝基苯基酯(150mg，0.23mmol)和7-氟-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(56.2mg，1.0當量)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入二異丙基乙胺(79μL，0.45mmol)，將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物濃縮，通過柱層析(3∶97∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)純化，得到93mg(53％)褐色泡沫狀固體。質譜776.48(MH)+。
實施例7(R)-4-(7-氟-2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯
將(R)-4-(7-氟-2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(93mg，0.12mmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)，在室溫下攪拌2h。將反應物濃縮，通過柱層析(5∶95∶1-10∶90∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)純化。將殘渣溶于10％甲醇/二氯甲烷，使其通過堿性氧化鋁短柱，得到41mg(53％)白色粉末。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ-0.38-0.15(m，0.7H)，0.60-0.95(m，1H)，1.18-2.18(m，17H)，2.29(m，0.7H)，2.35-2.50(m，3H)，2.58-3.01(m，3.4H)，3.01-3.25(m，2.4H)，3.65-4.60(m，7H)，5.47(m，0.4H)，5.55(dd，J＝9.5，6.1，0.7H)，6.51(m，0.8H)，6.62(m，0.8H)，6.90-7.20(m，2.2H)，7.45(bs，1.1H)，7.98(bs，1H).
質譜648.64(MH)+。
(R)-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)丙酸甲酯 在0℃下，向(R)-2-羥基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(1.45 g，5.21mmol)和二異丙基乙胺(2.73mL，3.0當量)的二氯甲烷(27mL)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(1.58g，1.5當量)和N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)。撤去冰浴，繼續攪拌7h。將反應物用另外一部分二異丙基乙胺(1.5mL，1.65當量)、氯甲酸4-硝基苯基酯(1.6g，1.5當量)和N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)處理，攪拌過夜。將反應物濃縮，溶于乙酸乙酯，依次用水、1M硫酸氫鉀、飽和碳酸氫鈉(5×)、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮，得到6.0g(定量)淺棕色油狀物，無需純化，立即使用。質譜444.10(Mh)+。
(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-甲氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯 向燒瓶中加入(R)-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)丙酸甲酯(2.31g，5.20mmol)、3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮(1.78g，1.5當量)、二異丙基乙胺(1.82mL，2.0當量)和二甲基甲酰胺(20mL)。將反應物在室溫下攪拌8h，真空濃縮。將得到的殘渣溶于乙酸乙酯，用水洗滌，得到懸浮液，將其依次用乙酸乙酯、二氯甲烷充分萃取。有機液經硫酸鎂干燥，濃縮。柱層析(25％乙酸乙酯/己烷-10％甲醇/乙酸乙酯)得到2.40g(86％)淺黃色泡沫狀固體。質譜533.30(MH)+。
(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯 向(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-甲氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯(1.20g，2.25mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入乙酰氯(0.40mL，5.62mmol)。將反應物升溫至回流，保持回流1h。通過在高真空下旋轉蒸發將反應物濃縮，通過柱層析(5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到1.09g(99％)白色泡沫狀固體。質譜489.29(MH)+。
(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸 在0℃下，向(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯(1.20g，2.46mmol)的甲醇(10mL)和四氫呋喃(10mL)溶液中加入預冷氫氧化鋰一水合物(309mg，3.0當量)的水(10mL)溶液。2h后，將反應物在高真空下濃縮(＜25℃)。將得到的殘渣溶于水(20mL)，冷卻至0℃，用1N鹽酸酸化至約pH2。在0℃下，將懸浮液保持1h，過濾，將固體用冷水洗滌。將得到的白色固體晾干，然后在高真空下干燥過夜，得到1.04g(89％)白色固體。質譜475.30(MH)+。
實施例4(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 在0℃下，向(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸(500mg，1.05mmol)、二異丙基乙胺(0.37mL，2.11mmol)和4-哌啶子基哌啶(355mg，2.0當量)的二甲基甲酰胺(4mL)和二氯甲烷(4mL)溶液中加入PyBOP(576mg，1.11mmol)。將反應物在0℃下攪拌4h，濃縮，通過柱層析(95∶5∶1-93∶7∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)純化。將得到的殘渣溶于5％甲醇/二氯甲烷，使其通過堿性氧化鋁柱，得到600mg(88％)白色粉末。質譜625.56(MH)+。
4-(5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(797mg，4mmol)、1，2，3，6-四氫吡啶(349mg，4.2mmol)、氰基硼氫化鈉(126mg，2mmol)、氯化鋅(410mg，3.2mmol)和無水甲醇(20mL)混合在一起，將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物中的溶劑蒸發，將殘渣在1N氫氧化鈉和二氯甲烷之間分配。將各相分離，將水層用二氯甲烷萃取。將有機萃取液合并，經硫酸鎂干燥，將溶劑蒸發。殘渣經閃式柱層析(1∶1己烷/乙酸乙酯-乙酸乙酯-1∶3甲醇/乙酸乙酯)純化，得到800mg(75％)無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，400 MHz)δ5.75-5.70(m，1H)，5.68-5.64(m，1H)，4.13-4.07(m，2H)，3.08(m，2H)，2.71-2.60(m，4H)，2.48-2.41(m，1H)，2.15(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.49-1.38(m，11H).
1-(哌啶-4-基)-1，2，3，6-四氫吡啶 將4-(5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，3mmol)溶于二氯甲烷(54ml)。向該溶液中加入三氟乙酸(7.9ml)和三乙基硅烷(1.2ml)。將混合物在室溫下攪拌3h。將混合物中的溶劑真空除去。將殘渣溶于飽和碳酸氫鈉(50ml)，攪拌30min。將氫氧化鈉(50ml，50％的水溶液)加入溶液中，然后用二氯甲烷(3×100ml)萃取。有機萃取液經硫酸鈉干燥，將溶劑蒸發，得到370mg(74％)無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，400 MHz)δ5.74-5.70(m，1H)，5.68-5.64(m，1H)，3.14-3.07(m，4H)，2.64-2.53(m，4H)，2.43-2.37(m，1H)，2.15(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.73(s，1H)，1.47-1.38(m，2H).
實施例8(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-(4-(5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯 在0℃下，向(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸(50mg，0.11mmol)、二異丙基乙胺(37μL，0.21mmol)和1-(哌啶-4-基)-1，2，3，6-四氫吡啶(75.7mg，2.0當量)的二甲基甲酰胺(0.50mL)和二氯甲烷(0.50mL)溶液中加入PyBOP(57.6mg，0.11mmol)。在0℃下，將反應物攪拌4h。將反應物濃縮，通過柱層析(95∶5∶1-90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)純化。將得到的殘渣溶于5％甲醇/二氯甲烷，使其通過堿性氧化鋁柱，得到35.9mg(53％)白色粉末。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ-0.35-0.15(m，0.7H)，0.60-0.93(m，1H)，1.15-2.20(m，11H)，2.30-3.25(m，11H)，3.75-4.58(m，4H)，5.35-5.75(m，3H)，7.01-7.14(m，1H)，7.18(m，1H)，7.28(m，1H)，7.36-7.50(m，2H)，7.53-7.73(m，2H)，7.90-8.01(m，1H).
質譜623.33(MH)+。
3-甲基-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽 將3-芐基-9-甲基-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷(Rice，L.M.等J.Heterocyclic Chem.1964，1，3，125)(1.2g，4.65mmol)溶于乙醇(20mL)。向該溶液中加入鹽酸(4N的二烷溶液，3mL)和鈀(10％在碳上，500mg)。在60psi氫氣下，將反應物在帕爾震動器上振動過夜。使反應混合物通過硅藻土墊過濾，濃縮，將殘渣用乙酸乙酯和己烷的混合物處理，得到670mg(60％)白色粉末。1H-NMR(CD3OD)δ1.68-1.72(m，4H)，2.88(s，3H)，3.16-3.22(m，6H)，3.38(m，2H)。質譜169.12(MH)+。
實施例9(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(9-甲基-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-基)丙-2-基酯 在0℃下，向(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸(50mg，0.11mmol)、二異丙基乙胺(37μL，0.21mmol)和3-甲基-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽(65.2mg，2.0當量)的二甲基甲酰胺(0.50mL)和二氯甲烷(0.50mL)溶液中加入PyBOP(57.6mg，0.11mmol)。將反應物在0℃下攪拌4h。將反應物濃縮，通過柱層析(95∶5∶1-90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)純化。將得到的殘渣溶于5％甲醇/二氯甲烷，使其通過堿性氧化鋁柱，得到52mg(77％)白色粉末。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ0.12-0.55(m，1H)，0.85-1.70(m，11H)，1.85(m，2H)，2.05-2.42(m，8H)，2.50(s，3H)，2.73-3.30(m，8H)，3.65(bs，1H)，4.00-4.43(m，2H)，5.46(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.07(s，1H)，7.17(m，1H)，7.27(m，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.50(bs，0.5H)，7.58(m，1H)，7.65 (bs，0.5H)，7.96(s，1H).
質譜625.33(MH)+。
實施例10(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(哌啶-1-基)丙-2-基酯 在0℃下，向(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸(50mg，0.11mmol)、二異丙基乙胺(37μL，0.21mmol)和哌啶(21μL，2.0當量)的二甲基甲酰胺(0.5mL)和二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入PyBOP(57.6mg，0.11mmol)。在0℃下，將反應物攪拌4h。將反應物濃縮，通過柱層析(95∶5∶1-90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)純化。將得到的殘渣溶于5％甲醇/二氯甲烷，使其通過堿性氧化鋁柱，得到55mg(93％)白色粉末。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ0.75-1.70(m，9H)，1.70-1.95(m，4H)，2.51(s，3H)，2.72-3.04(m，3H)，3.11(m，4H)，3.19-3.58(m，4H)，3.98-4.49(m，2H)，5.47(dd，J＝7.3，7.3，1H)，7.07(s，1H)，7.17(m，1H)，7.27(m，1H)，7.43(m，2.5H)，7.58(d，J＝7.3，1H)，7.65(bs，0.5H)，7.96(s，1H).
質譜542.29(MH)+。
實施例11(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-(4-環己基哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯 在0℃下，向(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸(50mg，0.11mmol)、二異丙基乙胺(37μL，0.21mmol)和1-環己基哌嗪(35.5mg，2.0當量)的二甲基甲酰胺(0.50mL)和二氯甲烷(0.50mL)溶液中加入PyBOP(57.6mg，0.11mmol)。將反應物在0℃下攪拌4h。將反應物濃縮，通過柱層析(95∶5∶1-90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)純化。將得到的殘渣溶于5％甲醇/二氯甲烷，使其通過堿性氧化鋁柱，得到62.3mg(92％)白色粉末。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ0.75-2.10(m，20H)，2.29(m，1H)，2.47(m，1H)，2.56(s，3H)，2.77-3.41(m，9H)，3.73(m，1H)，4.04-4.49(m，2H)，5.52(dd，J＝8.2，7.3，1H)，7.11(s，1H)，7.22(dd，J＝7.0，7.0，1H)，7.33(d，J＝7.9，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.53-7.76(m，2H)，8.01(s，1H).
質譜625.33(MH)+。
實施例12(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯 在0℃下，向(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸(50mg，0.11mmol)、二異丙基乙胺(37μL，0.21mmol)和N-(4-氟苯基)哌嗪(38.0mg，2.0當量)的二甲基甲酰胺(0.50mL)和二氯甲烷(0.50mL)溶液中加入PyBOP(57.6mg，0.11mmol)。在0℃下，將反應物攪拌4h。將反應物濃縮，通過柱層析(95∶5∶1-90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)純化。將得到的殘渣溶于5％甲醇/二氯甲烷，使其通過堿性氧化鋁柱，得到71.2mg(定量)白色粉末。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ1.25-1.75(m，2H)，1.75-2.25(m，9H)，2.51(s，3H)，2.75(m，1H)，2.75-3.30(m，13H)，3.48(m，3H)，3.80 (m，1H)，4.05-4.50 (m，2H)，5.55(dd，J＝7.6，7.3，1H)，6.68(m，2H)，6.91(m，1H)，7.11(s，1H)，7.21(dd，J＝7.9，7.3，1H)，7.32(d，J＝8.2，1H)，7.47(dd，J＝7.9，7.3，1H)，7.51(m，1.5H)，7.61(d，J＝7.6，1H)，7.67(bs，0.5H)，8.00(s，1H).
質譜637.28(MH)+。
實施例13(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-基酯 在0℃下，向(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸(50mg，0.11mmol)、二異丙基乙胺(37μL，0.21mmol)和1-(4-吡啶基)哌嗪(34.4mg，2.0當量)的二甲基甲酰胺(0.50mL)和二氯甲烷(0.50mL)溶液中加入PyBOP(57.6mg，0.11mmol)。在0℃下，將反應物攪拌4h，濃縮，通過柱層析(95∶5∶1-90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)純化。將得到的殘渣溶于5％甲醇/二氯甲烷，使其通過堿性氧化鋁柱，得到53.8mg(80％)白色粉末。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ1.25-2.00 (m，4H)，2.51(s，3H)，2.67(bs，1H)，2.80-3.31(m，7H)，3.35-3.83(m，5H)，4.05-4.49(m，2H)，5.52(dd，J＝7.6，7.3，1H)，6.64(bs，2H)，7.12(s，1H)，7.22(dd，J＝7.0，7.0，1H)，7.32(d，J＝8.2，1H)，7.47(m，1H)，7.52(m，1.5H)，7.62(d，J＝7.0，1H)，7.69(bs，0.5H)，7.99(s，1H)，8.10(m，2H).
質譜620.28(MH)+。
(±)-2-羥基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸 向帕爾瓶中加入苯甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-烯-2-基酯(1.0g，2.14mmol)、甲醇(15mL)和鈀(10％在碳上，100mg)。將帕爾震動器加壓至60psi氫氣，振動6h。使反應物通過硅藻土過濾，濃縮。將得到的殘渣溶于四氫呋喃(8mL)和甲醇(8mL)，冷卻至0℃。向該溶液中加入氫氧化鋰一水合物(358mg，8.54mmol)的水(8mL)溶液。將反應物在0℃下攪拌1h，然后在室溫下攪拌2h。將反應物濃縮，溶于水，冷卻至0℃，用1M鹽酸酸化。將得到的混合物用乙酸乙酯(2×)萃取。將有機液用極少量鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮。柱層析(5％-10％甲醇/二氯甲烷)得到340mg(45％)無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ-0.04(s，9H)，0.93(m，2H)，2.53(s，3H)，2.92(m，1H)，3.19(m，1H)，3.61(m，2H)，4.46(bs，1H)，5.68(s，2H)，6.93(s，1H)，7.31(bs，1H)，7.94(bs，1H).
質譜351.36(MH)+。
(±)-2-羥基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮
在0℃下，向(±)-2-羥基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸(100mg，0.29mmol)、4-哌啶子基哌啶(96.0mg，2.0當量)和二異丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)的二氯甲烷(3.6mL)溶液中分兩批加入PyBOP(156mg，0.30mmol)。在0℃下，將反應物攪拌15分鐘，在室溫下攪拌過夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋，依次用水(2×)、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮。柱層析(4％-10％甲醇/二氯甲烷)得到130mg(91％)油狀物。質譜501.36(MH)+。
(±)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 在0℃下，向(±)-2-羥基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(130mg，0.26mmol)和二異丙基乙胺(91μL，0.52mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(57.6mg，1.10當量)。撤去冰浴，繼續攪拌4h。將反應物用3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮(88.9mg，1.50當量)和二異丙基乙胺(91μL，0.52mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液處理。將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物傾入水/二氯甲烷中。將混合物用二氯甲烷萃取(2×)，依次用飽和碳酸氫鈉、水(2×)、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮。柱層析(5％-20％甲醇/二氯甲烷)得到112mg(57％)油狀物。
實施例14(±)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 將(±)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(112mg，0.15mmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)，在室溫下攪拌2h。將反應物濃縮。通過柱層析(5％甲醇/二氯甲烷-7∶93∶1甲醇/二氯甲烷/33％三甲胺的乙醇溶液)純化，得到89.6mg(97％)白色固體。質譜755.37(MH)+。
(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯 將(R)-3-(4-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)丙酸甲酯(75mg，0.24mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)。將N，N-二異丙基乙胺(1.5mL，8.6mmol)加入混合物中，隨后加入8-氟-3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(75mg，0.27mmol)。將反應物在室溫下攪拌3h。將混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，依次用水(2×)、1N鹽酸和鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。得到標題化合物，為白色固體，收率82％，使用時無需進一步純化。質譜637.2(MH)+。
(R)-2-(4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸 將(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-甲氧基-3-(4-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-6-基)-1-氧代丙-2-基酯(120mg，0.19mmol)溶于四氫呋喃(3mL)。將水(2mL)加入混合物中，隨后加入氫氧化鋰一水合物(25mg，0.60mmol)。將反應物在室溫下攪拌3h，并加入1N鹽酸猝滅。將混合物用乙酸乙酯萃取(2×)。將合并的有機液干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。得到標題化合物，無需進一步純化，為白色固體，收率95％。質譜621.1(M-H)-。
(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 將(R)-2-(4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸(105mg，0.17mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)。將N，N-二異丙基乙胺(100μL，0.57mmol)加入混合物中，隨后加入四氟硼酸o-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲(65mg，0.20mmol)。將反應物在室溫下攪拌5min。將4-哌啶子基哌啶(41mg，0.22mmol)加入混合物中。將反應物在室溫下攪拌2h。將混合物用乙酸乙酯(25mL)稀釋，依次用水(3×)和鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。得到標題化合物，無需進一步純化，為白色固體，收率96％。質譜773.3(MH)+。
實施例15(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 將(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(122mg，0.16mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)。將鹽酸(4N的二烷溶液，3.0mL)加入混合物中。將反應物在室溫下攪拌18h。將反應混合物真空濃縮，通過制備HPLC純化。將產物組分中的有機溶劑除去。將剩下的水溶液用碳酸氫鈉水溶液調為堿性，用乙酸乙酯萃取(2×)。將合并的有機萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。得到標題化合物，為灰白色固體，收率59％。
1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)δ13.03(s，1H)，11.78(s，1H)，7.99(s，1H)，7.70(m，1H)，7.46(m，3H)，7.34(dd，J＝10.81，8.09，1H)，7.15(m，1H)，7.06(s，1H)，5.43(m，1H)，4.34(m，1H)，4.17(m，1H)，3.88(m，1H)，3.06(m，2H)，2.97(m，2H)，2.83(m，3H)2.50(m，3H)，2.36(m，2H)，2.27(m，1H)，2.05(m，2H)，1.82(d，J＝12.51，2H)，1.68(m，1H)，1.39(m，10H)，0.78-0.26(m，1H).
質譜643.3425(MH)+。
2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯 向二碳酸二叔丁酯(90.4g，414mmol)的四氫呋喃(414mL)溶液中加入2-氟苯胺(40.0mL，414mmol)。將反應物加熱回流過夜。將反應物冷卻，濃縮，溶于戊烷，依次用1N硫酸氫鉀(2×)、水、20％氫氧化鉀和鹽水洗滌，然后經硫酸鎂干燥，濃縮，得到淺棕色油狀物，在高真空下干燥，得到83.7g(96％)，為淺棕色油狀物，使用時無需進一步純化。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.52(s，9H)，6.68(bs，1H)，6.85-7.20(m，3H)，8.07(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)。質譜234.18(MNa)+。
2-氟-6-甲酰基苯基氨基甲酸叔丁酯 將2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(42.7g，202mmol)的甲苯溶液真空濃縮(3×)，除去任何痕量水。將得到的殘渣溶于四氫呋喃(600mL)中，冷卻至-78℃。向該溶液中滴加入叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，285mL，485mmol)。加入結束后，在-78℃下，將反應物攪拌30分鐘。讓溶液逐漸升溫至-20℃，然后再冷卻至-78℃。向該溶液中加入二甲基甲酰胺(46.9mL，606mmol)。讓反應物逐漸升溫至室溫過夜。將反應物傾入含乙醚和水的分液漏斗中。將有機液用水(3×)洗滌，濃縮。將合并的水洗滌液用1M硫酸氫鉀中和，用乙醚萃取。將醚層與其它有機液合并，依次用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮，得到48.1g(100％)黃色油狀物，使用時無需進一步純化。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ1.50(s，9H)，7.27 (m，1H)，7.35 (m，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(bs，1H)，9.99(d，J＝1.2Hz，1H).
質譜262.16(MNa)+。
2-((1-芐基哌啶-4-基氨基)甲基)-6-氟苯基氨基甲酸叔丁酯 向2-氟-6-甲酰基苯基氨基甲酸叔丁酯(48.0g，201mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入4-氨基-1-芐基哌啶(41.0mL，201mmol)。將溶液真空濃縮，然后通過兩次將殘渣溶于甲苯，真空濃縮溶液來除去水。將得到的油狀物溶于四氫呋喃(250mL)，冷卻至0℃，用硼氫化鈉(3.80g，100mmol)處理。撤去冰浴，繼續攪拌過夜。將反應物用乙醇(250mL)、另一部分硼氫化鈉(2.00g，53mmol)和另一部分4-氨基-1-芐基哌啶(2.0mL，9.8mmol)處理。將得到的溶液在室溫下攪拌4h。將反應物冷卻至0℃，通過加入飽和氯化銨猝滅，過濾，除去固體，濃縮除去大部分(但非全部)四氫呋喃。將反應物用乙醚(2×)萃取。將醚層依次用水(3×)、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮，得到83g(100％)粘性黃色油狀物，純度足以用于下一步驟。質譜414.51(MH)+。
3-(1-芐基哌啶-4-基)-8-氟-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮 將2-((1-芐基哌啶-4-基氨基)甲基)-6-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(83.0g，201mmol)溶于吡啶(600mL)，加熱回流12h。將反應物濃縮，用熱乙醚研磨，置于冰箱過夜。將得到的固體過濾，得到68.1g(64％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.68(m，2H)，1.86(dddd，J＝11.9，11.9，11.9，3.4Hz，2H)，2.14(dd，J＝11.6，10.1Hz，2H)，2.98(d，J＝11.6Hz，2H)，3.51(s，2H)，4.34-4.44(m，3H)，6.71(bs，1H)，6.79-6.89(m，2H)，6.94(dd，J＝9.2，9.2Hz，1H)，7.21-7.34(m，5H).
質譜340.30(MH)+。
8-氟-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮 在氮氣下，向3-(1-芐基哌啶-4-基)-8-氟-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(2.50g，7.37mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入鈀(10％在碳上，300mg)。將帕爾震動器加壓至50psi，振動2天。向燒瓶中通入氮氣，過濾，濃縮。將殘渣溶于甲醇，再濃縮，得到淺棕色油狀物，靜置后固化。將殘渣溶于1N鹽酸，真空濃縮，將溫度保持在40℃。將得到的油狀物溶于甲醇，濃縮，高真空下干燥，得到2.19g(定量)鹽酸鹽，為灰白色固體。
制備游離堿將鹽酸鹽(15.1g，52.8mmol)懸浮于2N氫氧化鈉(40mL)，在室溫下攪拌2.5h。將得到的固體過濾，依次用水(0℃，2×50mL)、無水乙醚(100mL)洗滌。將得到的固體在高真空下干燥過夜，得到12.5g(95％)。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ1.71(m，4H)，2.75(m，2H)，3.16(m，2H)，4.38(s，2H)，4.46(m，1H)，6.77(bs，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.95(m，1H).
質譜250 22(MH)+。
2-(1-芐基哌啶-4-基)乙酸甲酯 將氫化鈉(60％的礦物油溶液，10.55g，264mmol)用己烷洗滌，然后懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)。將混合物冷卻至0℃。將三甲基膦酰基乙酸酯(38.0mL，249mmol)滴加到混合物中。將反應物在0℃下攪拌30分鐘。將1-芐基-4-哌啶酮(40.0mL，220mmol)滴加到反應混合物中。將反應物升溫至環境溫度，保持攪拌1h。將反應物用乙醚(500mL)稀釋，依次用水(2×)、鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。將殘渣溶于甲醇(220mL)。將氧化鉑(IV)(600mg，2.64mmol)加入混合物中。將反應容器置于帕爾裝置上，通入40psi氫氣，在室溫下振動5h。將反應混合物從裝置取出，通過硅藻土過濾，濃縮。使殘渣通過硅膠短柱，用乙酸乙酯洗脫。將各組分真空濃縮。得到標題化合物，為琥珀色油狀物，收率90％。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.31-7.16(m，5H)，3.62(s，3H)，3.45(s，2H)，2.83(d，J＝11.71，2H)，2.20(d， J＝6.95，2H)，2.00-1.88(m，1H)，1.82-1.69(m，1H)，1.69-1.59(m，2H)，1.38-1.25(m，2H).
質譜249.3(MH)+。
2-(1-芐基哌啶-4-基)-3-羥基-3-(2-硝基苯基)丙酸甲酯 將二異丙胺(3.50mL，24.9mmol)溶于四氫呋喃(30mL)。將混合物冷卻至-78℃。將丁基鋰(2.5M的戊烷溶液，9.8mL，24.5mmol)滴加到混合物中，在-78℃下，將反應物攪拌15min。然后在20分鐘內，將2-(1-芐基哌啶-4-基)乙酸甲酯(5.50g，22.2mmol)的THF(8mL)溶液滴加到混合物中。在-78℃下，將反應物攪拌45分鐘。然后在15分鐘內，將2-硝基苯甲醛(3.70g，24.5mmol)的THF(5mL)溶液滴加到混合物中。在-78℃下，將反應物攪拌30分鐘，通過加入飽和氯化銨水溶液猝滅。將得到的混合物升溫至室溫，用乙酸乙酯(2×)萃取。將合并的有機液干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮。硅膠層析得到需要的產物，收率89％，為淺黃色泡沫狀物。質譜399.3(MH)+。
3-(1-芐基哌啶-4-基)-4-羥基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮 將2-(1-芐基哌啶-4-基)-3-羥基-3-(2-硝基苯基)丙酸甲酯(950mg，2.4mmol)溶于乙酸(20mL)。將鐵(0)(1.0g，17.7mmol)加入混合物中。將反應物在85℃下加熱，保持攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫，用水(30mL)稀釋。將固體中的液體傾出。將水溶液真空濃縮。將殘渣用乙酸乙酯(50mL)處理。將混合物用氫氧化鈉水溶液調至堿性。將硅藻土加入得到的懸浮液中，得到漿狀物，隨后再過濾。將濾液層分離。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。得到標題化合物，無需進一步純化，為黃色油狀物，收率69％。質譜335.3(MH)+。
3-(1-芐基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮 將3-(1-芐基哌啶-4-基)-4-羥基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮(550mg，1.6mmol)懸浮于苯(10mL)。將對甲苯磺酸一水合物(370mg，1.9mmol)加入混合物中。將反應物加熱回流，保持回流1h。將反應混合物真空濃縮。將得到的殘渣溶于10％乙醇/二氯甲烷(50mL)中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×)。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。將殘渣用乙醚研磨，得到固體，過濾，用乙醚洗滌，真空干燥。得到標題化合物，為灰白色固體，收率63％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝6.95，1H)，7.47-7.38(m，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.29-7.20(m，2H)，7.14(t，J＝7.50，1H)，3.49(s，3H)，2.92(d，J＝11.34，2H)，2.83-2.69(m，1H)，2.04(t，j＝10.61，2H)，1.78(d，J＝12.08，2H)，1.71-1.47(m，2H).
質譜319.3(MH)+。
3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮 將3-(1-芐基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮(1.72g，5.40mmol)懸浮于甲醇(70mL)。將催化量氫氧化鈀(20％，在碳上)加入混合物中。將反應容器置于帕爾裝置上，通入55psi氫氣。將反應物在室溫下振動5h。將混合物從裝置取出，過濾。將濾液濃縮，得到標題化合物，為白色固體，收率90％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65(s，1H)，7.64(d，J＝10.61，1H)，7.41(t，J＝7.50，1H)，7.26(d，j＝8.05，1H)，7.13(t，J＝7.32，1H)，3.02(d，J＝11.71，2H)，2.82(t，J＝11.89，2H)，2.58(t，J＝11.71，2H)，1.73(t，J＝11.71，2H)，1.42(m，2H).
質譜229.4(MH)+。
N-(2-溴-6-氟苯基)新戊酰胺
將2-溴-6-氟苯胺(8.2g，43.2mmol)溶于吡啶(10mL)，用新戊酰氯(7.0mL，57.2mmol)處理。將反應物在室溫下攪拌3h。將反應混合物真空濃縮，用乙酸乙酯(50mL)處理。將混合物依次用1N鹽酸(2×)、鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。將殘渣用己烷研磨，得到固體，過濾，用己烷洗滌，真空干燥。得到標題化合物，為白色固體，收率76％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.31(m，1H)，7.14-7.03(m，2H)，6.98(bs，1H)，1.34(s，9H)。質譜274.1(MH)+，276.1(MNa)+。
N-(2-氟-6-甲酰基苯基)新戊酰胺 將N-(2-溴-6-氟苯基)新戊酰胺(7.0g，25.5mmol)溶于四氫呋喃(200mL)。將混合物冷卻至-78℃，滴加入丁基鋰(2M的環己烷溶液，31.0mL，62.0mmol)處理。將反應混合物在-78℃下，保持30分鐘。將N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL，129mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液滴加到反應混合物中。將反應物在-78℃下保持30分鐘，通過加入氯化銨水溶液猝滅。讓混合物升溫至室溫，用乙酸乙酯萃取(2×)。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，硅膠層析得到需要的產物，為白色固體，收率80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.93(d，J＝1.83，1H)，9.14(bs，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.42-7.25(m，2H)，1.34(s，9H)。質譜224.2(MN)+。
4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
將氫化鈉(60％的礦物油溶液，4.8g，120mmol)用己烷洗滌，然后懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)。將混合物冷卻至0℃。將三甲基膦酰基乙酸酯(17.0mL，111mmol)滴加到混合物中。將反應物在0℃下保持45分鐘。將N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(18.5g，92.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液滴加到反應混合物中。將混合物在0℃下保持1h，然后升溫至室溫，在室溫下保持1h。用1N鹽酸將反應猝滅。將混合物用乙醚萃取(2×)。將合并的有機層依次用水(2×)、鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。將殘渣溶于1∶1的乙酸乙酯/甲醇(60mL)。將催化量的鈀(10％，在碳上)加入混合物中。將反應容器置于帕爾裝置上，通入55psi氫氣，在室溫下振動18h。將反應混合物從帕爾裝置上取出，過濾。將濾液真空濃縮，得到標題化合物，為淺色油狀物，收率94％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.04(d，J＝10.25，2H)，3.64(s，3H)，2.68(t，J＝14.44，2H)，2.21(d，J＝6.95，2H)，1.99-1.80(m，1H)，1.64(d，J＝13.54，2H)，1.41(s，9H)，1.25-1.03(m，2H).
4-(1-(3-氟-2-新戊酰氨基苯基)-1-羥基-3-甲氧基-3-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將二異丙胺(3.40mL，24.2mmol)溶于四氫呋喃(70mL)。將混合物冷卻至-78℃。將丁基鋰(2M的環己烷溶液，12.2mL，24.4mmol)滴加到反應物中。在-78℃下，將混合物攪拌下保持20分鐘。將4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.20g，20.2mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液滴加到混合物中。在-78℃下，將混合物攪拌下保持45分鐘。在另一個燒瓶中，將氫化鈉(60％的礦物油溶液，970mg，24.3mmol)用己烷洗滌，然后懸浮于四氫呋喃(50mL)。將混合物冷卻至0℃。將N-(2-氟-6-甲酰基苯基)新戊酰胺(4.50g，20.2mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液滴加到混合物中。在0℃下，將混合物攪拌下保持1h。在1.25h內，將以上制備的醛混合物滴加到酯混合物中。在-78℃下，將混合物攪拌下保持1h。用氯化銨水溶液將反應猝滅，升溫至室溫，用水稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取(2×)，棄去水相。將物質干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮至干。硅膠層析得到標題化合物，為白色泡沫狀物，收率81％。質譜381.2(M-C4H8O2+H)+。
8-氟-3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽 將4-(1-(3-氟-2-新戊酰氨基苯基)-1-羥基-3-甲氧基-3-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.86g，16.4mmol)溶于甲醇(20mL)。將水(45mL)加入混合物中，隨后加入濃鹽酸(15mL，183mmol)。將反應物加熱至回流，保持2.5h。將反應混合物真空濃縮，再溶于乙醇(50mL)，真空濃縮。殘渣在乙醇中結晶。將得到的固體過濾，用冷乙醇洗滌，真空干燥。得到標題化合物，為白色固體，收率83％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，8.98(m，1H)，8.85(m，1H)，7.75(s，1H)，7.54(d，J＝7.63，1H)，7.36(dd，J＝10.22，8.09，1H)，7.21-7.11(m，1H)，3.41-3.29(m，2H)，3.14-2.94(m，3H)，2.02(d，J＝13.43，2H)，1.88-1.71(m，2H).
質譜247.2(MH)+。
N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-氟-2-硝基苯甲酰胺 向經烘箱干燥的燒瓶中加入4-氟-2-硝基苯甲酸(7.87g，42.5mmol)、1-羥基苯并三唑(6.32g，46.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(8.96g，46.7mmol)和乙酸乙酯(150mL)，隨后在室溫下快速滴加入三乙胺(11.8mL，84.7mmol)。將得到的白色懸浮液攪拌3h。將反應物傾入1∶1的水/乙酸乙酯(400mL)中。分離后，將水層用乙酸乙酯(200mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，真空濃縮，靜置過夜后得到固體。用乙酸乙酯(2×6mL)研磨和洗滌，得到標題化合物，為淺黃色固體(9.87g，71％收率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74(dd，J＝6.4，2.0，1H)，7.50(dd，J＝6.8，4.0，1H)，7.43-7.22(m，6H)，5.71(d，J＝6.4，1H)，4.05-3.93(m，1H)，3.50(s，2H)，2.85-2.79(m，2H)，2.20-2.14(m，2H)，2.05-2.02(m，2H)，1.58-1.49(m，2H).
質譜358.49(MH+)。
N-(2-氨基-4-氟芐基)-1-芐基哌啶-4-胺 回流下，在氮氣下，在30分鐘內，向氫化鋁鋰(4.01g，105.7mmol)的無水1，4-二烷(40mL)溶液中滴加入N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-氟-2-硝基苯甲酰胺(9.87g，30.2mmol)的無水1，4-二烷(125 mL)溶液。在氮氣下，將得到的混合物加熱回流3h。冷卻至室溫后，小心用冰水(10mL)、氫氧化鈉(50％水溶液，50mL)將反應猝滅，用乙醚(2×500mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到標題化合物(8.64g，100％收率)，為黃色油狀物，純度足以用于下一步驟。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.52-7.40(m，5H)，7.28-7.18(m，1H)，6.53(dd，J＝11.2，2.4，1H)，6.48-6.38(m，1H)，4.33(s，2H)，4.18(s，2H)，3.68-3.46(m，3H)，3.25-3.10(m，2H)，2.50-2.42(m，2H)，2.16-1.93(m，2H).
質譜314.21(MH+)。
3-(1-芐基哌啶-4-基)-7-氟-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮 在0℃下，將1，1′-羰基二咪唑(6.92g，42.7mmol)一次性加入N-(2-氨基-4-氟芐基)-1-芐基哌啶-4-胺(8.64g，30.2mmol)的無水四氫呋喃(150mL)溶液中。5min后，讓混合物升溫至室溫，攪拌3h。使反應物在水/乙醚(200mL/200mL)之間分配。分離后，將水溶液用乙醚(200mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到淺黃色固體，將其用乙醚(3×10mL)研磨，得到標題化合物，為白色固體(3.41g，36％收率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40-7.18(m，5H)，6.92-6.82(m，1H)，6.75(dd，J＝8.2，2.6，1H)，6.66(dd，J＝8.8，4.8，1H)，4.48-4.34(m，1H)，4.03(s，2H)，3.53(s，2H)，2.98(d，J＝11.2，2H)，2.37-2.12(m，2H)，1.99-1.82(m，2H)，1.67(d，J＝11.2，2H)；質譜340.03(MH+)。
7-氟-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮
在室溫下，將3-(1-芐基哌啶-4-基)-7-氟-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(1.32g，3.89mmol)溶于乙醇(100mL)。向該溶液中加入鈀(10％在碳上，130mg)。在氫氣球下，將得到的混合物攪拌4天。使反應物通過硅藻土墊過濾，用乙醇(50mL)洗脫，真空濃縮，得到黃色殘渣。加入乙醚(20mL)后，溶液中產生固體沉淀。用乙醚(2×5mL)研磨并過濾，得到標題化合物，為黃色固體(0.842g，87％收率)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ6.94-6.88(m，2H)，6.78(dd，J＝6.2，4.0，1H)，4.42(s，2H)，4.41-4.35(m，1H)，3.53-3.47(m，2H)，3.21-3.13(m，2H)，2.25-2.14(m，2H)，1.98-1.92(m，2H).
質譜250.10(MH+)。
另外，也預期以下化合物為本發明化合物(由結構代表)







CGRP結合測定組織培養 使SK-N-MC細胞在37℃下，在5％CO2中，在由含Earle氏鹽的MEM和補充10％胎牛血清(Gibco)的L-谷氨酰胺(Gibco)組成的培養基中按單層生長。
細胞沉淀 用磷酸緩沖鹽溶液(155mM NaCl，3.3mM Na2HPO4，1.1mM KH2PO4，pH7.4)沖洗細胞，在4℃下，在由10mM Tris(pH7.4)和5mM EDTA組成的低滲溶胞緩沖液中溫育5-10min。將板中的細胞轉移到聚丙烯管(16×100mm)中，用polytron勻化。將勻漿在32,000×g下離心30min。將沉淀再懸浮于含0.1％哺乳動物蛋白酶抑制劑混合物(cocktail)(Sigma)的冷低滲溶胞緩沖液中，測定蛋白濃度。然后取SK-N-MC勻漿試樣并保存在-80℃，備用。
放射性配體結合測定 將本發明化合物溶解，用100％DMSO制備系列稀釋度。從系列稀釋度的化合物中取樣，加入測定緩沖液(50mM Tris-ClpH 7.5，5mM MgCl2，0.005％Triton X-100)中，進一步稀釋25倍，轉移(體積50μl)到96孔測定板中。將[125I]-CGRP(AmershamBiosciences)用測定緩沖液稀釋至60pM，向各孔中加入50μl。將SK-N-MC沉淀解凍，周含新鮮的0.1％哺乳動物蛋白酶抑制劑混合物(Sigma)的測定緩沖液稀釋，再次勻化。加入100μl SK-N-MC勻漿(5μ/g孔)。然后在室溫下溫育測定板2h。通過加入過量冷洗滌緩沖液(20mMTris-Cl pH7.5，0.1％BSA)終止測定，隨后立即經預先浸在0.5％PEL的玻璃纖維濾器(Whatman GF/B)過濾。非特異性結合用1μM β-CGRP定義。用γ或閃爍計數器測定蛋白結合放射性。IC50定義為置換50％的所結合放射性配體所需的本發明化合物濃度。
實施例1-15化合物的人CGRP受體結合親和力各自小于1nM。
權利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物 其中V為-N(R1)(R2)或OR4；R4為H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基或(C1-4亞烷基)0-1R4′；R4′為C3-7環烷基、苯基、金剛烷基、奎寧環基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、呋喃基、二氧戊環基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代或二氧戊環基；且R4′任選被選自以下的1或2個相同或不同取代基取代鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、C3-7環烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和芐基；且R4′任選含有1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子為R4′環結構的成員；R1和R2各自獨立為L1，其中L1選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亞烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7環烷基、苯基、氮雜環丁烷基、金剛烷基、四氫呋喃基、呋喃基、二氧戊環基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代和二氧戊環基；且R1和R2各自任選并獨立被選自以下的1或2個相同或不同取代基取代鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、C3-7環烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和芐基；R1和R2任選并獨立含有1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子為包含R1和R2雜環的成員；其中L1任選并獨立自所述氮至其與L2連接處斷開，其中L2獨立為C1-3亞烷基或C1-3烷叉基；或R1和R2與它們連接的氮一起形成X，其中X為氮雜環丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮雜基、二氮雜基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代或硫代嗎啉代；其中X任選被Y取代，其中Y為二氧戊環基、C1-9烷基、C2-9烯基、C2-9炔基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基、C3-7環烷基、苯基、氮雜環丁烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮雜基、二氮雜基、吡啶基、嘧啶基、二氫苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代、苯并噻唑基、苯并異噻唑基或硫代嗎啉代；且其中X和Y任選插入Z，其中Z為-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、NC(O)NH2、-NH-、-C1-3亞烷基-、-C1-3亞烷基-、-C1-3亞烯基-NHC(O)O-C1-3亞烷基-；和任選并獨立被選自以下的1或2個相同或不同取代基取代鹵素、C1-4烷基、氨基、C1-3烷基氨基、-C1-6亞烷基-氨基(C1-3烷基)2、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和芐基；X和Y任選并獨立含有1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子為包含X和Y雜環的成員；條件是如果X被Y取代，和如果X和Y未插入Z，則X和Y任選共用1個碳原子，且一起形成螺環部分；Q為Q′或Q″；其中Q′為(Sy)sR3；和Q"為NH(Sy)sR3、NHC(O)(Sy)sR3、NHC(O)O(Sy)sR3、NHC(O)NH(Sy)sR3、O(Sy)sR3、(Sy)sNHR3、(Sy)sNHC(O)R3、(Sy)sNHC(O)OR3、(Sy)sNHC(O)NHR3或(Sy)sOR3；其中Sy為C1-3亞烷基或C1-3烷叉基，且s為0或1；R3為R3a或R3b，其中R3a為(vi)具有兩個稠環的雜環，所述環每一個含有5-7個成員，所述雜環含有選自O、N和S的1-5個相同或不同的雜原子，且所述雜環任選含有1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述稠環的成員；(vii)含有選自O、N和S的1-3個相同或不同雜原子的4元-6元雜環，任選含1-2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述4元-6元雜環的成員；(viii)C3-7環烷基；(ix)咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4亞烷基-苯基或萘基；或(v)C1-8烷基、C2-7烯基、-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′、-C(O)O-R3′或C2-7炔基；且其中R3a任選被選自以下的1-3個相同或不同取代基取代芐基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3亞烷基苯基、-C1-3亞烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、鹵素、C1-6烷基、C1-3一-二-三-鹵代烷基、C1-3一-二-三-鹵代烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′為H或-C1-6烷基；條件是如果R3a為-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′，則所述-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′未被取代；R3b為R3a，但不為以下基團苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-1-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；任選在碳骨架上被氟、氯或溴原子或被以下基團一-、二-或三取代支鏈或無支鏈烷基、C3-8-環烷基、苯基烷基、烯基、烷氧基、苯基、苯基烷氧基、三氟甲基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、羥基、硝基、氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰基、苯甲酰氨基、苯甲酰基甲基氨基、甲基磺酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺酰基或三氟甲基磺酰基；其中所述取代基可以相同或不同，且上述苯甲酰基、苯甲酰氨基和苯甲酰基甲基氨基的苯基部分還可另外被氟、氯或溴原子取代或被以下基團取代烷基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基；D為O、NCN或NSO2C1-3烷基；A為C、N、CH或COH；m和n獨立為0、1或2；條件是如果m和n為0，則A不為N；如果m為2，則n不為2；或如果n為2，則m不為2；E為N，CH或C；p為0或1；如果p為1，則G、J和E一起形成Ax或Ay；Ax為具有兩個稠環的稠合雜環，在每個所述環中含有5-7個成員，所述雜環含有選自O、N和S的1-4個相同或不同的雜原子；且任選含有1或2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述稠合雜環的成員；Ay為含有選自O、N和S的1-3個雜原子的4元-6元雜環；且任選含有1-2個羰基，其中所述羰基的碳原子為所述4元-6元雜環的成員；其中Ax和Ay任選被以下基團取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、氰基、C3-7環烷基、苯基、鹵代苯基、鹵素、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代；或如果p為0，以使G和J各自與A連接，則A為C，且G、J和A一起形成螺環環系統，所述系統中的所述環含有A，且其中G、J和A一起為GJA′或GJA″；其中GJA′為Ax或Ay；且GJA″為Ax或Ay；條件是Ax不為1，3-二氮雜-稠合雜環；且Ay不為1，3-二氮雜-雜環；和進一步條件是如果Q為Q″，則R3為R3a；和如果Q為Q′，則R3為R3b；或R3為R3a，p為0，且G、J和A一起形成GJA″。
2.權利要求1的化合物，其中Q為Q′，且R3為R3b。
3.權利要求1的化合物，其中Q為Q′，R3為R3a，且p為0，以使G、J和A一起形成GJA″。
4.權利要求1的化合物，其中Q為Q′，且Q′為(Sy)sR3，且s為0。
5.權利要求1的化合物，其中Q為Q′，且Q′為(Sy)sR3，Sy為C1-3亞烷基，且s為1。
6.權利要求1的化合物，其中Q為Q′，且Q′為(Sy)sR3，Sy為亞甲基，且s為1。
7.權利要求1的化合物，其中V為-N(R1)(R2)，其中R1和R2與它們連接的氮一起形成X，其中X為哌啶基、哌嗪基或嗎啉代；其中X被Y取代，其中Y為二氧戊環基、苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基或C1-4烷基；和其中X和Y任選共用一個碳原子，且一起形成螺環部分。
8.權利要求1的化合物，其中V為-N(R1)(R2)，且其中R1和R2與它們連接的氮一起形成X，其中X為哌啶基、哌嗪基或嗎啉代；其中X被Y取代，其中Y為二氧戊環基、苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基或C1-4烷基。
9.權利要求1的化合物，其中X和Y未插入Z。
10.權利要求1的化合物，其中R3為R3a，且R3a為苯基、羥基苯基、氮雜環丁烷基、萘基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、二氫喹啉酮基、氫化喹啉酮基、喹啉基、二氫異喹啉酮基、氫化異喹啉酮基、異喹啉基、二氫喹唑啉酮基、氫化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氫喹喔啉酮基、氫化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、二氫苯并咪唑啉酮基、氫化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氫-苯并噻唑酮基、氫化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氫苯并唑基、苯并三唑基、二氫苯并噻吩酮基、氫化苯并噻吩酮基、苯并噻吩基、二氫苯并呋喃酮基、氫化苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并二氧戊環基、二氫吲哚酮基、氫化吲哚酮基、吲哚基、吲嗪基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、呲咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、三唑并嘧啶基、四氫吡唑并吡啶基、哌嗪基或嗎啉代；任選如第一方面的第一個實施方案提供的那樣取代。
11.權利要求1的化合物，其中R3為R3b，且R3b為二氫苯并咪唑啉酮基、氫化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氫-苯并噻唑酮基、氫化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氫苯并噻吩酮基、氫化苯并噻吩酮基、二氫苯并呋喃酮基、氫化苯并呋喃酮基、1H-吲唑-5-基、苯并二氧戊環基、二氫苯并唑基、苯并三唑基、二氫吲哚酮基、氫化吲哚酮基、吲嗪基、異吲哚基、二氫吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代；任選如第一方面的第一個實施方案提供的那樣取代。
12.權利要求1的化合物，其中m和n各自為1。
13.權利要求1的化合物，其中D為O。
14.權利要求1的化合物，其中p為0，以使G和J各自與A連接，則G、J和A一起形成螺環環系統，并且所述系統的所述環含有A，其中G、J和A一起形成選自以下的雜環咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫喹喔啉酮基、二氫苯并嗪基、氫化苯并嗪基、二氫苯并嗪酮基、二氫苯并咪唑啉酮基、二氫苯并咪唑基、二氫-苯并噻唑酮基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并噻吩酮基、二氫苯并呋喃酮基、二氫吲哚酮基、二氫吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉代；其中所述雜環任選被以下基團取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、氰基、C3-7環烷基、苯基、鹵代苯基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代。
15.1)4-(1，2-二氫-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；2)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；3)(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；4)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；5)(R)-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氫咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；6)(R)-4-羥基-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；7)(R)-4-(7-氟-2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；8)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-(4-(5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯；9)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(9-甲基-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-基)丙-2-基酯；10)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(哌啶-1-基)丙-2-基酯；11)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-(4-環己基哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯；12)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯；13)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-基酯；14)(±)-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；或15)(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
16.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物。
17.一種治療偏頭痛的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物抗偏頭痛有效量的權利要求16的藥用組合物。
全文摘要
本發明涉及作為降鈣素基因相關肽受體(“CGRP－受體”)拮抗劑的式(I)化合物、包含它們的藥用組合物、鑒別它們的方法、應用它們的治療方法和它們在治療以下疾病療法中的用途神經原性血管擴張、神經原性炎癥、偏頭痛和其它頭痛、熱損傷、循環性休克、與絕經有關的潮紅、例如哮喘的氣道炎性疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)以及可通過拮抗CGRP－受體實現治療的其它病癥。
文檔編號A61K31/517GK1972929SQ200580016986
公開日2007年5月30日 申請日期2005年3月28日 優先權日2004年3月29日
發明者A·P·德格南, X·韓, G·M·杜博奇克, J·E·馬科 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司