專利名稱：可吸收的陶瓷組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及陶瓷前體組合物和化學結合的陶瓷(CBC)材料，特別是Ca基、和適于矯形(orthopaedic)應用的復合生物材料。該CBC體系包括粘合相(化學粘合劑(cement))和具有特定化學組成(chemistry)的附加相，賦予生物材料具有初始強度的能力并隨后與包括體液的體組織相互作用，以形成可吸收或部分可吸收的生物材料。本發明還涉及固化的陶瓷材料、植入體和表面涂覆的裝置。
背景對于有待用作骨骼空隙填料的不得不與人體組織相互作用的材料，使該生物材料盡可能具有生物相容性和生物活性是有利的。原則上這可以通過至少兩種途徑實現——開發穩定的生物相容性材料或允許新骨骼組織替代生物材料的可吸收材料。制造較穩定的材料例如PMMA基材料或Ca-鋁酸鹽基材料的第一種途徑特別適合于骨質疏松臨床情形。對于活躍或年輕的患者，可吸收材料例如可溶性玻璃和磷酸鹽基材料可能是最吸引人的途徑，其中與活組織的相互作用更為顯著。眾所周知鈣鋁酸鹽和鈣硅酸鹽可具有比目前的可吸收材料高很多的抗壓強度(100MPa量級)。
傳統的可吸收相含有Ca和P(或S)的氧化物。Ca-磷酸鹽和或Ca-硫酸鹽以及含有CaO、P2O5、SiO2和Na2O的玻璃是該低機械強度類別的生物元件的典型代表。
在EP1123081B1和EP0555807中提出Ca-硅酸鹽作為藥物用途的附加相(少于10％)以及作為附加的二價化合物用于骨骼替代產品。關于Ca-硅酸鹽材料的生物相容性，已經對牙髓處理材料Proroot或MTA和對硅灰石材料進行了研究。參見J.Saidon等人的“Cells andtissue reactions to mineral trioxide agg regate and Portlandcement”，Oral Surgery medicine pathology，4月(2003)，483-489。硅灰石是燒結陶瓷塊形式的既定生物材料。S.M.Kenny和M.Buggy在“Bone cements and fillersA Review”，Journal of MaterialsScienceMaterialsin Mediine，14(2003)923-938中對骨骼粘合劑進行了綜述。
考慮到特別用于骨骼空隙填充的現有技術材料，需要表現出可吸收性和足夠高強度、并因此在應用后不久和以后具有載荷承受能力的生物相容性材料。
發明簡述為了滿足上述需求，本發明提供了表現出上述特性的陶瓷前體組合物和固化的產品。
本發明的目的是提供基于作為(一個或多個)主相的化學結合陶瓷的陶瓷前體組合物，該組合物固化時，可提供足夠高強度(抗壓強度100-150MPa)的陶瓷產品。在損傷位置應用該陶瓷前體組合物的漿料、糊料或半硬化混合物之后不久可獲得所述強度。在新骨組織獲得載荷承受能力的吸收階段期間，初始的高強度使得損傷位置能夠承受載荷。
在固化過程中，根據本發明的(一個或多個)粘合相消耗或吸收大量水，因此固化的陶瓷產品表現出低的殘余孔隙率，這有助于高強度。
根據第一方面，提供了陶瓷前體組合物，其包括至少一種顆粒狀的Ca-硅酸鹽，并可能包括選自磷酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽及其組合的以鈣為主要陽離子的其它顆粒狀Ca-化合物。所述(一種或多種)化合物將形成固化材料中的(一個或多個)主粘合相。權利要求1中限定了該陶瓷前體組合物。
在另一個實施方案中，所述陶瓷前體組合物還包含有助于初始和以后的高抗壓強度的第二粘合相(例如高強度Ca-鋁酸鹽)。
該陶瓷前體組合物的組分是顆粒狀物質，除非另外說明。對前體組合物和固化陶瓷材料給出的百分比表示重量％，除非另外說明。
根據第二方面，提供了固化的陶瓷材料，通過混合前體組合物和固化液例如水獲得該固化的陶瓷材料。權利要求11中限定了該固化的陶瓷材料。
根據第三方面，提供了醫用植入體，該植入體包括根據本發明的非固化的陶瓷前體組合物和/或固化的陶瓷材料。權利要求27中限定了該醫用植入體。可使用所述醫用植入體作為藥物供應的載體材料。權利要求28中限定了所述使用。
根據第四方面，提供了選自人造矯形裝置、脊柱植入體、關節植入體、固位元件(attachment element)、骨釘、骨螺釘和骨加強板的表面涂覆裝置，使用根據本發明的非固化的陶瓷前體和/或固化的陶瓷材料涂覆該裝置或基材。權利要求29限定了該涂覆裝置或表面。
當嵌入或注入身體時，本發明的前體組合物、固化材料和產品的主要優點是它們具有高的可吸收性，從而實現高的骨骼向內生長速率。吸收速率小于或等于骨骼向內生長速率。這對在整個康復期間保持載荷能力是重要的。
使用根據本發明的固化材料獲得的抗壓強度水平在區間100-150MPa之內——相比之下其它可吸收生物材料具有區間20-60MPa內的抗壓強度。
根據本發明的生物材料的強度水平至少與用于骨骼空隙填料應用的穩定生物材料例如PMMA基材料的強度水平相等，但該PMMA基材料不能表現出相同程度的可吸收性。
根據本發明的陶瓷材料與現有技術的體系/材料例如生物玻璃、玻璃離子交聯聚合物粘合劑和純Ca-磷酸鹽基體系或單體基填充材料相比具有優勢，即它維持了其生物活性，它具有提高的初始強度并且它是尺寸穩定的——即表現出有限的膨脹而不是已知可吸收材料的收縮，這有益于與組織的接觸。
已經特別開發根據本發明的陶瓷材料用作矯形應用的骨骼空隙填充材料的生物材料，但也可用作牙科(包括牙髓)中的可吸收填充材料。
發明詳述本發明涉及基于可吸收陶瓷的生物活性陶瓷。然而，除此之外，本發明還詳細涉及強度發展的時間特征和獲得的強度水平。因此，本發明的目的在于提供具有早期和持續強度的材料，優選生物材料，該材料隨時間溶解并與身體系統相互作用產生新的組織。
在基本形式中，根據本發明的陶瓷前體組合物包含化學結合陶瓷的(一個或多個)主粘合相，優選Ca-硅酸鹽，并以Ca為主要陽離子。這一個或多個粘合相優選包括一個或多個下列相C3S＝3(CaO)(SiO2)，C2S＝2(CaO)(SiO2)和CS＝(CaO)(SiO2)。陶瓷前體組合物的(一個或多個)主粘合相包含多于50重量％的至少一種Ca硅酸鹽。另一個優選實施方案中，主粘合相包含3CaOxSiO2。在一個優選實施方案中，固化陶瓷材料的(一個或多個)主粘合相包含3CaOxSiO2的水合物。所述(一個或多個)主粘合相還可包含鈣的磷酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽及其組合。余量(如果存在)由諸如惰性相的添加劑和/或使得材料不透輻射的添加劑構成。
優選使用基于3CaOxSiO2的可溶化學結合陶瓷，因為其既提供可吸收性，又提供了可減小孔隙率的高的初始水消耗或吸收，從而在應用與固化液混合的陶瓷前體組合物后早期可獲得高的強度。
作為(一個或多個)第二粘合相，該陶瓷前體組合物還可包含基于磷酸鹽和/或硫酸鹽的Ca-化合物，其量少于(一個或多個)主粘合相的20重量％、優選5-10重量％。所述第二粘合相可包含可溶性玻璃，例如含磷玻璃、磷灰石基材料，優選可溶CaH-磷酸鹽。
該陶瓷前體組合物可包含提供高的輻射不透性的添加劑，例如硫酸鹽如Ba-硫酸鹽，和其它溶解非常緩慢的無機或惰性礦物相。優選具有高的輻射不透性的氧化物例如氧化鋯。這些惰性相優選包含Ca-硅酸鹽基礦物或Ca-硅酸鹽玻璃。這些玻璃可優選包含氟和磷以產生氟化物和磷酸根離子，這有助于氟磷灰石(fluoroapatite)的形成。可以以玻璃顆粒、纖維、須狀物和/或薄片形式，以低于全部組合物的20重量％、更優選5-15重量％且最優選8-12重量％的濃度，將所述添加劑加入到組合物中。
該陶瓷前體組合物還可包含與所述(一個或多個)主粘合相相同或相似組成的水合化學結合陶瓷的顆粒，其量少于40重量％、優選10-30重量％。這提高了顯微組織的均勻性并增強了固化早期反應化學結合的陶瓷與填充材料之間的粘合。
為了進一步提高早期的強度性能，陶瓷材料中可包含能夠通過純水吸收提高初始的孔隙閉合的添加劑，例如從半水合物CaSO4x1/2H2O至石膏(CaSO4x2H2O)中吸收水。為了在初期固化全部的陶瓷產品，添加磷酸和氧化鋅以形成Zn-磷酸鹽。這些相無助于中間時間或長期的性能，僅會提高初始的孔隙閉合和初始強度。
可通過添加聚丙烯酸(PA)基材料進一步提高固化反應開始后最多幾小時的初始強度。當使用現有技術的玻璃離子交聯聚合物粘合劑(連同PA添加劑)作為生物材料時，一個主要的顧慮是低的pH和第二相的低化學穩定性。然而，在根據本發明的陶瓷前體組合物中，僅以低濃度使用純PA酸，其濃度小于8重量％、優選小于5重量％、且更優選2-3重量％，因此該酸起作減小早期階段pH的試劑，對于初始的高堿性硅酸鹽和鋁酸鹽化合物，能夠在陶瓷前體組合物和水的混合物中在60分鐘內、優選30分鐘內將早期階段的pH從高于11-12的pH減小到低于10的pH。
為了提高長期機械強度，在陶瓷前體組合物中包含基于其它化學結合陶瓷優選Ca-鋁酸鹽的高強度穩定添加劑，在固化材料中形成水合物，該添加劑的量少于40重量％、優選5-30重量％。
在固化前可以在寬范圍內控制陶瓷材料的粘度，在粉末狀材料和水合液體的初始混合時，從濕潤顆粒形成可注入的漿料。然而，優選盡可能多地降低水與粘合劑(w/c)的比例以獲得適于任何指定應用的合適粘度。w/c比應小于0.55，更優選0.35-0.45。對于矯形應用，使用略高于牙齒填充材料的w/c比是可能并且是所期望的以確保易于注入的生物材料。
當嵌入身體時該材料還顯示出在水中和體液中的緩慢離解速率，即在5分鐘凝結時間后、更優選在10分鐘凝結時間后，＞95％的嵌入物質保持不變(intact)。這是有利的，因為允許材料有時間進行凝結而不與周圍液體過多混合是重要的。凝結時間是5-12分鐘。規定部分和全部的離解時間可以在幾個月直到幾年的區間內變化。
固化的陶瓷材料表現出超過100MPa的抗壓強度。在24小時內其具有至少40MPa的抗壓強度，優選在1小時內大于50MPa并在24小時內大于90MPa。在大于7天后抗壓強度超過120MPa。
在固化后大于7天之后，固化的陶瓷材料表現出超過0.5MPam1/2的KIC值，優選超過0.7MPam1/2，且更優選超過1.0MPam1/2。
固化期間材料的尺寸變化小于0.3線性％，和/或表現出小于5MPa、優選小于3MPa的膨脹壓力。
當嵌入身體時，根據本發明的固化陶瓷產品具有小于或等于骨骼生長速率的吸收速率。多于60重量％的材料在3年內溶解，優選多于50重量％在2年內溶解，且更優選多于40重量％在12個月內溶解。
這里使用的術語“生物元件”意指用于嵌入身體的所有類型的陶瓷或涂覆物體，例如包括用于藥物遞送的載體材料和特別是矯形植入體的醫用植入體。與固化液混合的根據本發明的陶瓷前體組合物也能以漿料、糊料或油灰進行嵌入，該組合物在固化后形成所述生物元件。
實施例使用動物模型研究包含硅酸鈣作為(一個或多個)主粘合相的骨骼粘合劑配方的吸收速率。
原料描述使用的原料是硅酸三鈣(C3S)、硅酸二鈣(C2S)，硅酸一鈣(CS)(Nycominerals)，鋁酸一鈣(CA)，半水硫酸鈣(Merck)，磷酸三鈣(Merck)，磷酸二鈣(Merck)，磷灰石(Merck)和Norian(SyntesStratec)。內部(in-house)合成C3S、C2S和CA粉末。
材料描述表11中給出由上述原料制得的多種不同粉末的配方。
表11以體積％表示的測試配方的組成
測試描述使用混合設備(Rotomix3MESPE)和塑料罐將粉末配方與水和硬化加速劑(30重量％CaCl2)混合至硅酸鈣/水的比例為0.4。混合水與粉末產生可注入的糊料。評價糊料隨時間的pH變化和強度發展(以抗壓強度測量)。進行抗壓強度測試的樣品存放在模擬體液中(每第三天更換)，并相繼在1小時、24小時、7天、30天、3個月和12個月后進行測量。進行pH測試的樣品存放在模擬體液中持續5分鐘、30分鐘、24小時、7天和30天。向一些配方中(配方1-2、5-6和10-11)添加2重量％的PA酸。檢測隨時間的pH變化。
也將每種糊料嵌入動物模型中。在骨骼成熟的雌性山羊的末端股骨上產生兩側的損傷。暴露內側股骨骨節，并從內側皮層到側向皮層壁產生10mm直徑的橫向損傷。在這個損傷位置放置移植物。在6個位置測試每種配方。52周后處死動物。內側骨節進行不脫鈣組織學方法處理。對樣品進行脫水，浸入甲基丙烯酸甲酯中，在冠狀面切片，研磨到20微米厚度。進行組織形態學方法以測量骨骼與損傷面積、移植物與損傷的比例和骨骼與移植物的比例。
結果在表12和13中給出強度測試結果和吸收研究的結果。在強度測試中，也測試了作為比較陶瓷的市售磷酸鈣粘合劑(Norian)。對于根據本發明的所有配方，pH在30分鐘后從初始的11-12快速變化到低于10并在1小時后小于9。對于包括PA酸添加的樣品，朝向中性的pH變化甚至更快。穩定狀態的pH高于中性。
表12測試配方隨時間的抗壓強度發展(MPa)。
表13 12個月后損傷位置的骨骼與移植材料的百分比
結果顯示所有配方隨著時間吸收，并且當僅使用硅酸鈣作為骨移植材料時獲得最大的強度但最慢的吸收速率。
權利要求
1.用于制備可吸收或部分可吸收的高強度生物元件的陶瓷前體組合物，其中該組合物包括至少一種以鈣為主要陽離子的硅酸鹽，其吸收速率小于或等于骨骼向內生長速率，該至少一種硅酸鹽在固化材料中作為主粘合相，其中至少一種Ca硅酸鹽的存在量是50重量％或更多，余量，如果存在，由例如惰性相的添加劑和/或使得固化材料不透輻射的添加劑構成。
2.根據權利要求1的陶瓷前體組合物，其中該(一個或多個)主粘合相還包含鈣的磷酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽和其組合。
3.根據權利要求1或2的陶瓷前體組合物，其中該(一個或多個)主粘合相包含3CaOxSiO2。
4.根據在前任一權利要求的陶瓷前體組合物，其中該組合物還包含至少一個基于磷酸鹽和/或硫酸鹽的第二粘合相，其量少于一個/多個主粘合相的20重量％。
5.根據在前任一權利要求的陶瓷前體組合物，其中第二粘合相包括可溶性玻璃，例如含磷玻璃，磷灰石基材料，優選可溶CaH磷酸鹽。
6.根據在前任一權利要求的陶瓷前體組合物，其中該組合物還包括玻璃顆粒、纖維、須狀物和/或緩慢溶解的無機或惰性礦物相的薄片，優選Ca-硅酸鹽基礦物或Ca-硅酸鹽玻璃和具有高的輻射不透性的氧化物，優選氧化鋯。
7.根據權利要求6的陶瓷前體組合物，其中所述無機緩慢溶解或惰性礦物相的存在量少于20重量％。
8.根據在前任一權利要求的陶瓷前體組合物，其中該組合物還包含與用于主粘合相的那些相同或相似的相的水合顆粒，其量少于40重量％。
9.根據在前任一權利要求的陶瓷前體組合物，其中該組合物還包含Ca-鋁酸鹽型陶瓷粉末，其量少于40重量％。
10.根據在前任一權利要求的陶瓷前體組合物，其中該組合物還包含少于8重量％的少量聚丙烯酸基材料。
11.用于高強度生物元件的固化化學結合陶瓷材料，該材料用作具有超過100MPa抗壓強度的可吸收或部分可吸收生物材料，其中作為主粘合相的材料包含至少一種以鈣為主要陽離子的硅酸鹽，其吸收速率小于或等于骨骼的向內生長速率，其中該至少一種Ca-硅酸鹽的存在量是多于50重量％，余量，如果存在，由諸如惰性相的添加劑和/或使得材料不透輻射的添加劑構成。
12.根據權利要求11的固化陶瓷材料，其中該(一個或多個)主粘合相還包含鈣的磷酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽及其組合。
13.根據權利要求11或12的固化陶瓷材料，其中該(一個或多個)主粘合相包含3CaOxSiO2的水合物。
14.根據權利要求11-13中任一項的固化陶瓷材料，其中該材料還包括至少一個基于磷酸鹽和/或硫酸鹽的第二粘合相，其量少于該一個/多個主粘合相的20重量％。
15.根據權利要求14的陶瓷前體組合物，其中第二粘合相包括可溶性玻璃，例如含磷玻璃，磷灰石基材料，優選可溶CaH磷酸鹽。
16.根據權利要求11-15中任一項的固化陶瓷材料，其中該材料還包括緩慢溶解的無機或惰性礦物相，優選Ca-硅酸鹽基礦物或Ca-硅酸鹽玻璃。
17.根據權利要求16的固化陶瓷材料，其中該無機緩慢溶解或惰性的礦物相的存在量少于20重量％。
18.根據權利要求11-17中任一項的固化陶瓷材料，其中該材料還包含穩定的Ca-鋁酸鹽水合物型的化學結合陶瓷，其量少于40重量％。
19.根據權利要求11-18中任一項的固化陶瓷材料，其中該材料還包含低于8重量％的少量聚丙烯酸基材料。
20.根據權利要求11-19中任一項的固化陶瓷材料，其中在固化過程中，與固化液混合的材料的pH在60分鐘內從高于11-12變化到低于10。
21.根據權利要求11-20中任一項的固化陶瓷材料，其中該材料在24小時內具有至少40MPa的抗壓強度。
22.根據權利要求11-21中任一項的固化陶瓷材料，其中該材料在多于7天之后具有超過120MPa的抗壓強度。
23.根據權利要求11-22中任一項的固化陶瓷材料，其中該材料在固化后在大于7天后具有超過0.5MPam1/2的KIC值。
24.根據權利要求11-23中任一項的固化陶瓷材料，其中在硬化和固化過程中，該材料具有小于0.3線性％的尺寸變化和/或小于5MPa的膨脹壓力。
25.根據權利要求11-24中任一項的固化陶瓷材料，其中當嵌入或注入身體時，該陶瓷材料在整個凝結時間內在水和體液中具有緩慢的離解速率，即在5分鐘凝結時間后，＞95％的嵌入物質保持不變。
26.根據權利要求11-25中任一項的固化陶瓷材料，其中當嵌入身體時，多于60重量％的材料在3年內溶解。
27.包括根據權利要求1的非固化陶瓷前體組合物和/或根據權利要求11的固化陶瓷材料的醫用植入體。
28.根據權利要求27的醫用植入體作為藥物遞送載體材料的使用。
29.表面涂覆裝置或基材，其選自人造矯形裝置、脊柱植入體、關節植入體、固位元件、骨釘、骨螺釘和骨加強板，其中用根據權利要求1的非固化陶瓷前體和/或根據權要求11的固化陶瓷材料對其進行涂覆。
全文摘要
本發明涉及陶瓷前體組合物和化學結合陶瓷(CBC)材料，特別是Ca基，和適于矯形應用的復合生物材料。CBC體系包括粘合相(化學粘合劑)和具有特定化學組成的附加相，賦予生物材料具有初始強度的能力并隨后與包括體液的體組織相互作用，以形成可吸收或部分可吸收的生物材料。該陶瓷前體組合物包括至少一種以鈣為主要陽離子的硅酸鹽，其吸收速率小于或等于骨骼生長速率。所述硅酸鹽形成固化材料的粘合相。本發明還涉及植入體和表面涂覆裝置。該固化材料表現出超過100MPa的抗壓強度。
文檔編號A61L27/58GK101014376SQ200580030363
公開日2007年8月8日 申請日期2005年9月9日 優先權日2004年9月10日
發明者L·赫曼森, H·恩格奎斯特 申請人:多克薩股份公司