專利名稱：芳基-和雜芳基-取代的四氫異喹啉和其阻止去甲腎上腺素，3-羥酪胺和5-羥色胺的再吸 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
各種神經(jīng)和精神疾病的治療特征在于據(jù)信由于化合物不能 選擇性地阻止某種神經(jīng)化合物而非其它的多種副作用。ADHD，例如， 是一種影響3-6%的學(xué)齡兒童的疾病，并且也被在一定百分比的成人中 i/w識(shí)到。除了妨礙學(xué)校和工作的效能，ADHD對(duì)于隨后的焦慮疾病， 抑郁，行為疾病和藥物濫用的形成是重要的危險(xiǎn)因素。既然目前的治 療制度需要精神興奮藥，和既然相當(dāng)數(shù)量的病人(30%)對(duì)于興奮劑 是抗性的或不能忍受它們的副作用，存在治療ADHD并且不具有抗性 或的副作用問題的新藥物或一類藥物的需要。而且，哌甲酯，當(dāng)前治 療ADHD的藥物選擇，誘發(fā)了多種副作用；這些包括厭食癥，失眠和 顫抖感覺，抽搐，和交感神經(jīng)系統(tǒng)活化后增加的血壓和心率。然而， 哌甲酯對(duì)于經(jīng)過去甲腎上腺素的運(yùn)載蛋白的3-羥酪胺運(yùn)載蛋白具有高 選擇性(0.1的DAT/NET Ki比率)，其可導(dǎo)致成癮依賴性和對(duì)于最佳 效能每日需要多個(gè)劑量。因此，繼續(xù)存在開發(fā)新的阻止具有特殊選擇 性比率的去曱腎上腺素，3-羥酪胺和5-羥色胺的化合物的需要。本發(fā)明涉及治療選自以下疾病的疾病的方法i人知障礙， 廣泛性焦慮障礙，急性應(yīng)激障礙，社交恐怖癥，單純恐怖癥，經(jīng)前焦 慮癥，社交焦慮癥，重癥抑郁障礙，進(jìn)食障礙，肥胖癥，神經(jīng)性厭食 癥，神經(jīng)性貪食，狂飲-進(jìn)食障礙，精神藥物濫用疾病，化學(xué)品依賴癥， 尼古丁成瘊，可卡因成癮，酒精成癮，安非他明成癮，萊-尼綜合征， 神經(jīng)變性疾病，黃體后期綜合征，發(fā)作性睡病，精神病怒火，排斥敏 感性，運(yùn)動(dòng)癥，錐體外系統(tǒng)綜合征，抽搐疾病，下肢不寧綜合征，遲 發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，與睡眠有關(guān)的進(jìn)食疾病，夜間進(jìn)食綜合征，應(yīng)激尿失 禁，偏頭痛，神經(jīng)病性疼痛，糖尿病性神經(jīng)病，纖維肌病綜合征，慢 性疲勞綜合征，性功能障礙，早泄，和陽萎。該方法涉及在需要這種 治療的情況下給病人服用治療有效量的具有下式(I)的化合物<formula>formula see original document page 12</formula>
(I)
其中
A指明的碳原子是R或S構(gòu)型；
Ri是d-C6烷基，CrC6鏈烯基，CrC6炔基，C3-C6環(huán)烷基或Cr C7環(huán)烷基烷基，每一個(gè)任選被1-3個(gè)在每一種情況下獨(dú)立選自以下基 團(tuán)的取代基取代d-C3烷基，卣素，Ar， -CN， -OR9和-NR9111、
R2是H， CrC6烷基，CVC6鏈烯基，C2-C6炔基，CVC6環(huán)烷基，
CrC7環(huán)烷基烷基或d-C6鹵代烷基；
R3是H,卣素，隱OR11, -S(0)nR12， -CN， 一C (O) R12,國C (O)
nrUr12, d-C6烷基，CrC6鏈烯基，C2-C6炔基，<:3-<:6環(huán)烷基或(:4-
C7環(huán)烷基烷基并且其中每一個(gè)d-C6烷基，CVC6鏈烯基，CrC6炔基， CVC6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基任選被1-3個(gè)在每一種情況下獨(dú)立選 自以下基團(tuán)的取代基取代d-C3烷基，鹵素，-CN， -OR9, -NR9R10 和任選被選自以下基團(tuán)的取代基取代1-3次的苯基卣素，氰基，d-Cj烷基，d國Cj鹵代烷基，或C廣C4烷氧基，-CN， -OR9,和畫NR9r";
R"是苯基，萘基，茚基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，三唑基，呋 喃基，吡喃基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，喹唑啉基，異喹啉基， 噻吩基，咪唑基，噻唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，異噻唑基，丐l哚基， 吡咯基，嗜唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，異嚅唑基， 吡唑基，^惡二唑基或噻二唑基，其中W基團(tuán)任選被1-4個(gè)R"取代基取
代；R5和R6和R7每一個(gè)獨(dú)立選自H,卣素，-OR11,國NR"R12, -NR"C (O) R12， -NR"C:(0)2R12,國NR"G (O) NR12R13， S(0)nR12， -CN， ■C (O) R12，畫C (O) NR"R12， C廣C6烷基，CrC6鏈烯基，C2-C6炔 基，CVC6環(huán)烷基或CVC7環(huán)烷基烷基，并且其中每一個(gè)d-C6烷基， CVC6鏈烯基，CVC6炔基，QrC6環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基任選被1-3 個(gè)在每一種情況下獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代d-C3烷基，卣 素，-CN， -OR9,-忖119111()和任選被選自以下基團(tuán)的取代基取代1-3次 的苯基鹵素，氰基，CVCj烷基，d-C4鹵代烷基，或d-Ci烷氧基， 國CN, -OR9,或-NR9r10.，
或R5和R6可以一起是-0-C(R12)2-0，
R8是H，卣素或OR";
R9和R"每一個(gè)獨(dú)立選自H, d畫Ct烷基，C廣C4卣代烷基，d-C4烷氧基烷基，CVC6環(huán)烷基，CVC7環(huán)烷基烷基，-C(O)R13，苯基 或芐基，其中苯基或芐基任選被在每一種情況下獨(dú)立選自以下基團(tuán)的 取代基取代l-3次鹵素，氰基，d-Ci烷基，d-Ct鹵代烷基和d畫C4 烷氧基；
或W和R"—起與其連接的氮原子形成哌啶，吡咯烷，哌溱，N-甲基哌溱，嗎啉或硫代嗎啉環(huán)；
R"是H， d-Ct烷基，d-d卣代烷基，d-Ci烷氧基烷基，C3-C6 環(huán)烷基，CrC7環(huán)烷基烷基，-C(O)R13，苯基或千基，其中苯基或千基 任選被面素，氰基，Q-Ci烷基，CrC4卣代烷基，或d-d烷氧基取 代1-3次；
R"是H， CrCi烷基，d-Ct卣代烷基，d-Cj烷氧基烷基，C3-C6 環(huán)烷基，CrC7環(huán)烷基烷基，苯基或節(jié)基，其中苯基或千基任選被鹵素， 氰基，Crd烷基，d-Cj鹵代烷基，或d-Ct烷氧基取代l-3次；
或R"和R"—起與其連接的氮原子形成哌啶，吡咯烷，哌溱，N-甲基哌嗪，嗎啉或硫代嗎啉環(huán)，前提是僅僅R9和R1?；騌11和R12中的 一個(gè)一起與其連接的氮原子形成哌啶，吡咯烷，哌溱，N-甲基哌溱， 嗎啉或硫代嗎啉環(huán)；
R13是d-C4烷基，d-C4卣代烷基或苯基，
n是O, 1，或2;和，
r"每一種情況下獨(dú)立選自以下的取代基卣素，-No2， -or11,畫NR"R12, NRUC (O) R12， -NRnCXOhR12, -NRuC (O) NR12R13， 腸S(O)nR12， -CN，咖C (O) R12, -C (O) NRnR12, d-C6烷基，C2-C6
鏈烯基，C2-C6炔基，(VC6環(huán)烷基，和CrC7環(huán)烷基烷基，其中d-C6
烷基，QrC6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C6環(huán)烷基，和CrC7環(huán)烷基烷基
任選被1-3個(gè)在每一種情況下獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代CrC3
烷基，卣素，Ar，畫CN， -OR9，和畫NR9R10，或
其氧化物，其藥理學(xué)可接受鹽，其溶劑化物，或其藥物前體。
術(shù)語原子的"取代的"或"取代"意思是一個(gè)或多個(gè)在指明 碳原子上的氫被選自指出的基團(tuán)的基團(tuán)替換，條件是未超過指明的原 子的正常價(jià)。"未取代的"原子具有所有通過它們的價(jià)支配的氫原子。 當(dāng)取代基是酮基(即=0)時(shí)，替換原子上的2個(gè)氫。取代基和/或變量 的組合是允許的，這是指只有這種組合導(dǎo)致了穩(wěn)定的化合物時(shí)；"穩(wěn) 定的化合物"或"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"意思是足夠強(qiáng)以經(jīng)受分離從而由反應(yīng) 混合物得到有用純度并且能配制成為有效治療劑的化合物。.ogy， K. Widder改al， Ed., Academic Press, 42， p.309-396, 1985; A Textbook of Drug .Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Pro—gs" p.l 13-191,1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p.1-38,1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77， p. 285， 1988; Chem. Pharm. Bull" N. Nakeya et al, 32, p. 692, l訴4; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press， 1987，
它們?cè)诖艘胱鳛閰⒖?。藥物前體的例子包括，但不限于本發(fā)明化合 物中醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯，曱酸酯和苯曱酸酯衍生物。
-4- (4-甲氧基)苯基-2-曱基-1，2，3，4-
四氫異喹啉；和
4國(4-曱氧基)苯基-2-甲基-7- (2-吡啶基)-1，2，3，4-四氫異喹啉或 其氧化物，其藥理學(xué)可接受鹽，其溶劑化物，或其藥物前體。根據(jù)本發(fā)明的化合物，例如，起始材料，中間體或產(chǎn)物，如 本申請(qǐng)描述或通過應(yīng)用或改變已知方法制備，已知方法是指迄今使用 的方法或在文獻(xiàn)中描述的方法。在下文中描述的反應(yīng)中可能必須保護(hù)反應(yīng)官能團(tuán)，例如羥 基，氨基，亞氨基，硫代或羧基基團(tuán)，其中這些在最終產(chǎn)物中是希望 的，以避免它們?cè)诜磻?yīng)中不想要的參與。常規(guī)保護(hù)基團(tuán)可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)做法使用，例如參見T.W.Green和P.G.M.Wuts在
"Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J.F.W.
McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry" Plemim Press, 1973 。具有式(vi)的化合物到具有式(vn)的節(jié)基醇的還原用多 種還原劑，例如包括硼氫化鈉，硼氫化鋰，硼烷，二異丁基氫化鋁， 和氫化鋁鋰進(jìn)行。還原在室溫或升溫最高達(dá)使用的溶劑的沸點(diǎn)的升溫
下進(jìn)行l(wèi)小時(shí)-3天。如果4吏用硼烷，它可以用作絡(luò)合物，例如但不限
于，硼烷-曱基辟u醚絡(luò)合物，硼烷-哌吱絡(luò)合物，或硼烷-四氫呋喃絡(luò)合 物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解最佳的還原劑的組合和需要的反應(yīng)條件或
由R.C丄arock的教科書可以尋找指導(dǎo)(參見上面)。最后，本發(fā)明具有式(I )的目標(biāo)化合物可以在具有或不具 有堿的金屬催化劑存在的條件下在惰性溶劑中用芳基或雜芳基硼酸或 芳基或雜芳基硼酸酯處理具有式(雨，X=Br，或I )的化合物制備， 其中Y是等同于B(OH)2或B (ORa) (ORb)(其中Ra和Rb是低級(jí) 烷基，即CVC6，或一起，Ra和Rb是亞烷基，WC2-C12),以產(chǎn)生具
有式(xm )的異喹啉化合物。金屬催化劑包括，但不限于，Cu， Pd，
或Ni的鹽和膦配合物(例如Cu( OAc )2, PdCl2( PPh3 )2， MC12( PPh3 ) 2)。堿可以包括，但不限于，堿土金屬碳酸鹽，堿土金屬碳酸氫鹽， 堿土金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，堿金屬氫氧化 物，堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)，堿金屬烷氧化物(優(yōu)選曱醇鈉或 乙醇鈉)，堿土金屬氫化物，堿土金屬二烷基胺(優(yōu)選二異丙基氨化 鋰)，堿金屬雙(三烷基曱硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基曱硅烷 基)氨化鈉)，三烷基胺(優(yōu)選二異丙基乙胺或三乙基胺)或芳族胺 (優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑可以包括，但不限于乙腈，二烷基醚(優(yōu)選乙醚)，環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二嗜烷，N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選 二曱基乙酰胺)，N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)，二烷基 亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)，芳族烴(優(yōu)選苯或曱苯)或卣代烷(優(yōu)選 二氯甲烷)。優(yōu)選的反應(yīng)溫度范圍從室溫-使用的溶劑的沸點(diǎn)。反應(yīng)可 以在常規(guī)玻璃器皿或在多種可商購的平行合成裝置中的一個(gè)中進(jìn)行。 非商購的硼酸或硼酸酯可以由相應(yīng)的任選取代的芳基卣獲得，如Gao 等，Tetrahedron, 1994， 50， 979-988描述。以上引用揭示的內(nèi)容在此插入作為參考。方案1
i(R8 = h) vm(ns = h) vn根據(jù)本發(fā)明有用的化合物可以包含非對(duì)稱中心將會(huì)被認(rèn)識(shí) 到。這些非對(duì)稱中心可以獨(dú)立地在任何一個(gè)R或S構(gòu)型中并且這種化 合物能夠在偏振器中旋轉(zhuǎn)偏振光的平面。如果所說的偏振光的平面通 過化合物導(dǎo)致以逆時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)，那么該化合物被說成是化合物的(-) 立體異構(gòu)體。如果所說的偏振光的平面通過化合物以順時(shí)針方向旋
轉(zhuǎn)，那么該化合物說成是化合物的(+ )立體異構(gòu)體。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù) 人員顯然根據(jù)本發(fā)明有用的某種化合物業(yè)可以顯示幾何異構(gòu)。理解成 本發(fā)明包括各個(gè)幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體和其混合物，包括上文中具 有式(I )的化合物外消旋混合物。這種異構(gòu)體可以由它們的混合物 分離，通過應(yīng)用或改變已知的方法，例如色譜技術(shù)或重結(jié)晶技術(shù)，或 者它們由它們的中間體的適當(dāng)異構(gòu)體分離制備。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供具有多種活性組分(具有或不具 有載體)的試劑盒，其一起可以有效地用于進(jìn)行新的本發(fā)明的組合治 療。
0074本發(fā)明另一目的是提供新的藥物組合物，其對(duì)于在有益組合 治療中的應(yīng)用在其中或本身是有效的，因?yàn)樗ǘ喾N以根據(jù)本發(fā)明 可使用的活性組分。本發(fā)明提供了抑制突觸去曱腎上腺素，3-羥酪胺和5-羥色胺吸收的化合物并且因此相信在治療通過5-羥色胺，去甲腎上腺素和3-羥酪胺下降的利用度導(dǎo)致的或取決于5-羥色胺，去甲腎上腺素和3-羥 酪胺下降的利用度的疾病方面是有用的。盡管具有式(I )的化合物 抑制突觸去甲腎上腺素，3-羥酪胺和5-羥色胺吸收，在任何單個(gè)化合 物中這些抑制效果可以在相同的或極其不同的濃度或劑量顯示。結(jié) 果， 一些具有式(I )的化合物在以突觸去曱腎上腺素吸收可以被基 本抑制但突觸的5-羥色胺吸收或3-羥酪胺吸收基本未被抑制的劑量治 療這種疾病方面是有用的，反之亦然。并且， 一些具有式(I )的化 合物在以突觸3-羥酪胺吸收可以被基本抑制但突觸的去甲腎上腺素吸 收或5-羥色胺吸收基本未被抑制的劑量治療這種疾病方面是有用的， 反之亦然。和，相反地， 一些具有式(I )的化合物在以突觸5-羥色 胺吸收可以被基本抑制但突觸的去甲腎上腺素吸收或3-羥酪胺吸收基 本未被抑制的劑量治療這種疾病方面是有用的，反之亦然。其它具有 式(I )的化合物在以突觸去甲腎上腺素，3-羥酪胺和5-羥色胺吸收 被基本抑制的劑量治療這種疾病方面是有用的。結(jié)合親和力通過多種普通技術(shù)人員熟知的方法顯示，包括但不限于在下文中實(shí)施例部分描述的那些。簡言之，例如，來自細(xì)胞，
例如HEK293E細(xì)胞的包含蛋白的提取物(表達(dá)運(yùn)載蛋白)用于蛋白質(zhì) 的放射性標(biāo)記的配體培養(yǎng)。在其它蛋白質(zhì)配體，例如本發(fā)明的化合物 存在的條件下放射性配體與蛋白質(zhì)的結(jié)合是可逆的；所說的可逆性， 如以下描述，提供了測(cè)量該化合物對(duì)于蛋白質(zhì)的結(jié)合親和力(Ki)。 對(duì)于化合物而言更高的Ki值表示與具有更低的Ki的化合物相比該化 合物對(duì)于蛋白質(zhì)具有更少的結(jié)合親和力；相反，更低的Ki值表示更高 的結(jié)合親和力。因此，對(duì)于蛋白質(zhì)而言化合物選擇性的不同通過對(duì)于蛋白質(zhì) 更低的Ki顯示，對(duì)于該蛋白質(zhì)該化合物更具選擇性，和對(duì)于化合物較 少選擇性的蛋白質(zhì)Ki更高。因此，對(duì)于蛋白質(zhì)A相對(duì)于蛋白質(zhì)B在化 合物的Ki值中比率越高，后者對(duì)于前者的化合物的選擇性越高(對(duì)于 該化合物前者具有更高的Ki和后者具有更低的Ki)。在治療使用中這 里提供的化合物誘發(fā)了較少的副作用，這是因?yàn)樗鼈儗?duì)于去甲腎上腺 素運(yùn)載蛋白的選擇性，正如它們對(duì)于與NET結(jié)合的Ki相對(duì)于與其它 運(yùn)載蛋白例如DAT和SERT結(jié)合的那些的比率顯示的。通常， 一些本 發(fā)明的化合物具有對(duì)于DAT/NET至少大約2:1的Ki比率；通常也具 有至少大約20:1的SERT/NET比率。因此，本發(fā)明提供了通過給所說的受治療者服用本申請(qǐng)中提 供的藥物組合物治療患有各種疾病的受治療者的方法。所說的疾病包括，但不限于，認(rèn)知障礙，廣泛性焦慮障礙，急性應(yīng)激障礙，社交恐 怖癥，單純恐怖癥，經(jīng)前焦慮癥，社交焦慮癥，重癥抑郁障礙，進(jìn)食 障礙，肥胖癥，神經(jīng)性厭食癥，神經(jīng)性貪食，狂飲-進(jìn)食障礙，精神藥 物濫用疾病，化學(xué)品依賴癥，尼古丁成瘊，可卡因成癮，酒精成癮， 安非他明成癮，萊-尼綜合征，神經(jīng)變性疾病，黃體后期綜合征，發(fā)作 性睡病，精神病怒火，排斥敏感性，運(yùn)動(dòng)癥，錐體外系統(tǒng)綜合征，抽 搐疾病，下肢不寧綜合征，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，與睡眠有關(guān)的進(jìn)食疾病， 夜間進(jìn)食綜合征，應(yīng)激尿失禁，偏頭痛，神經(jīng)病性疼痛，糖尿病性神 經(jīng)病，纖維肌病綜合征，慢性疲勞綜合征，性功能障礙，早泄，和陽 萎。本申請(qǐng)?zhí)峁┑幕衔镌谥委熯@些和至少部分由于它們選擇性結(jié)合 到對(duì)于某種影響神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)物質(zhì)的運(yùn)載蛋白比對(duì)于其它影響神經(jīng) 系統(tǒng)的化學(xué)物質(zhì)的運(yùn)載蛋白具有高親和力的能力的其它疾病是特別有 用的。H), 4.20 (t,
IH, J - 7.6 Hz), 3.65 (化2H), 3,02 (dd， 1H, J = 5.7,12.0 Hz), 2.52 (c^ 1H， J = 8,8，
II. 5 Hz), 2.42 (s,3H). J3CNMR(CDCl3,75MHz)"44.1,〗37.5, 136.3,131.1, 129.4,129,0, 128.4,126.7， 120.0, 6L5, 58.0， 45.8,45.5. HRMS-CI計(jì)算值 Ci6H16NBr [M+H]+ 302.0540.實(shí)測(cè)值:302,0535.
通過在最少量無水乙醇中溶解油，添加一當(dāng)量的馬來酸和在-30"C 下放置該溶液直到結(jié)晶形成將游離堿轉(zhuǎn)化成它的馬來酸鹽。過濾產(chǎn)生 了白色固體
mp I73.0-174.0°C.分析計(jì)算值 C20H20NBrO4: C, 57.43; H, 4.829; N， 3.35S.實(shí)測(cè)值C， 57.27; H 4.89; N, 3.27.根據(jù)實(shí)施例1的制備舉例的方法制備實(shí)施例2-8。
實(shí)施例2: 7- (2-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-l，2，3,4-四氫異喹啉的制
備+ 334.1362. 實(shí)測(cè)值334.1355.
實(shí)施例3: 7- (3-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-l，2，3，4-四氫異喹啉的制
備+ 334.1362.實(shí)測(cè)值:334.137《
實(shí)施例4: 7- (4-氯)苯基-2-曱基-4-苯基-l，2，3，4-四氫異喹啉的制備做完色鐠后，來自實(shí)施例1,步驟B的產(chǎn)物(0.200g， 0.66mmo1)和4-氯苯基硼酸(157mg, l.OOmmol)提供了作為油的純 的產(chǎn)物(116mg):
'H NMR (CDC13,300 MHz) 5 7.51-7.21 (m, J IH), 6.94 (m, 1H), 4.30 (t, 1H， J = 5.8Hz), 3.75 (q, 2H》3.07 (dd, 1H, J = 5.9,〗I.S Hz), 2.60 (dd， 1H, J - 8.8， 11.8 Hz), 2.46 (s, 3H). HRMS-CI計(jì)算值C22H刀NCl〖M+H]+ 334.1362.實(shí)測(cè)值:334.1366.
實(shí)施例5: 7- (2-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-l,2，3，4-四氫異喹啉 的制備做完色譜后，來自實(shí)施例1，步驟B的產(chǎn)物(0.200g， 0.66mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(152mg, l.OOmmol)提供了作為油 的純的產(chǎn)物(121mg):
2H NMR (CDCI3,300 MHz) 5 7.34-7.20 (m， 9H), 7.03-6.88 (m， 3H), 4.30 (t^ 1H, J - 5.9 Hz), 3.80 (s, 3H)， 3.73 (q， 2H), 3.06 (dd, 1H, J - 5.5,11.4 Hz), 2.60 (dd, 1H, J - 5.5,11.4 Hz), 2.44 (s， 3H). HRMS-CI計(jì)算值 C23H24NO [M+H]+ 330.1858.實(shí)測(cè)值:330.1874.
實(shí)施例6: 7- (3-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-l，2，3，4-四氫異喹啉 的制備做完色譜后，來自實(shí)施例1,步驟B的產(chǎn)物(0.200g， 0.66mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(152mg， l.OOmmol)提供了作為油的純的產(chǎn)物(114mg):
& NMR (CDC13, 300 MHz) S 7,53-6.90 (m, 12H), 4.30 (t, m, J - 5.8 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.73 (q， 2H), 3.06 (dd, 1H' J = 6.6,11.9 Hz), 2.61 (dd, 1H, J - 8.S, 11.7 Hz), 2.46 (s, 3H). HRMS-CI計(jì)算值C23H24NO [M+Hf330.1858.實(shí)測(cè)值:330.〗871,
實(shí)施例8: 7- (4-N，N-二曱基氨基)苯基-2-甲基-4-苯基-l，2，3，4-四 氫異喹啉的制備+ 343.2174.實(shí)測(cè)值:343.2174.
實(shí)施例9: 7-(4-甲基)-2-噻吩基-2-甲基-4-苯基-1,2,3，4-四氫異 喹啉的制備步驟A:在-78X:下向乙二酰氯(8.72ml， 99.33mmol)在無 水二氯曱烷(240ml)中的溶液中添加無水二曱基亞砜(14.12ml， 199mmol)。攪拌15分鐘，在50ml無水二氯曱烷中溶解3-碘代千基醇 并通過注射器經(jīng)過四分鐘向該冷卻溶液中滴加。30分鐘后，添加三乙 胺(41.04ml, 295mmol)并在暖到0"C前在-781C下攪拌一'J、時(shí)。一'J、 時(shí)后，反應(yīng)倒入水(1L)中并且層分離。用乙醚(4 x 150ml)提取含 水層并且合并的有機(jī)提取物通過無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。 色譜(SK)2， 300g， 2:8乙酸乙酯/己烷)產(chǎn)生了作為油的產(chǎn)物(26.83g):
JH NMR (CDC13， 300 MHz) S 9.92 (s, IH)' 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, 1H， J - 7,0 Hz), 7.85 (d， 1H, J = 7.5 Hz), 7.29 (t， IH, J - 8 Hz).步驟E:在二氯甲烷(148ml)中的來自步驟D的產(chǎn)物 (13.48g， 36.7mmo1)冷到O"C ，接著添加二氯甲烷(100ml)中的A1C13 (10.77g， 80.7mmo1)。反應(yīng)在O"C下攪拌一'J、時(shí)，暖到室溫并攪拌1 小時(shí)。溶液緩慢倒入冰/水中并且層分離。含水相用二氯曱烷(4x 100ml)提取并且合并的有機(jī)提取物通過無水硫酸鈉干燥，過濾，和真空濃縮以產(chǎn)生紅色油。柱色譜(Si02， 1:1乙酸乙酯/己烷)提供了作為 黃色油的產(chǎn)物(5.59g):
JH NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.40 (s， 1H)， 7.37 (d, 1H, J - 8.0 Hz)， 7.23 (m, 5H), 6.61 (d， 1H， J = 8.4 Hz)， 4.20 (t, 1H, J = 7.2 Hz〉， 3.69 (d， 1H， J -15.2 Hz), 3.57 (d, 1H， J= 15.2 Hz), 3.02 (dd, 1H, J - 5.8， 11.5 Hz), 2,54 (dd， 1H, J = 8.6, lU;Hz),2.42(s, 3H).十304,1701.實(shí)測(cè)值:304.1700.實(shí)施例11: 7- (3-吹喃基)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制
備1.3 Hz), 2.45 (s, 3H). HRMS-CI計(jì)算值C2。H20NO [M+H]+ 290,1545.實(shí)測(cè)值:290,1558.
實(shí)施例12: 2-甲基-4-苯基-7- (2-噻吩基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制
備+ 306.1316.實(shí)測(cè)值:306.1303,
實(shí)施例14: 7-[ (3，5-二甲基)-4-異哺唑基]-2-甲基-4-苯基-1,2，3，4-四氫異喹啉的制備+ 319.1810.實(shí)測(cè)值:319.1817.
實(shí)施例15: 2-甲基-4-苯基-7- (2-p比咬基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制
備二氯化鈀(D )處理在二 甲基甲酰胺(10ml)中的來自實(shí)施例9,步驟E的產(chǎn)物(0.50g， 1.43mmo1)，用二氯甲烷(l: 1) (120mg， 0.15mmol)絡(luò)合?；旌衔锛?熱到80"C兩小時(shí)，冷卻，并添加2-溴吡啶(450mg， 2.85mmol), 2N Na2C03 (14.25ml),和[l，l，陽雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(D )， 用二氯甲烷(l: 1)(60mg, 0.075mmo1)絡(luò)合。溶液加熱到80"C過夜， 冷卻到室溫，用乙醚提取(8 x 20ml)。合并的有機(jī)提取物用水(3 x 25ml)和鹽水(lx25ml)洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，過濾，和真空 濃縮以產(chǎn)生作為油的產(chǎn)物。色諉(Si02， 100g， 5%甲醇/乙酸乙酯)提 供了作為油的產(chǎn)物(31mg),其進(jìn)一步通過反相高壓液相色譜在ds柱 上使用作為洗脫液的乙腈/水純化
'HNMR
(CDC13,300 MHz) 5 8.67 (d, 1H, J = 5.5 Hz)， 7.71 (邁，3H), 7.26 (m， 6H), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.33 (t^ 1H, jf - 7.2 Hz), 3.86 (d， 1H, J = 14.83 Hz), 3.70 (d， 1H, J = 14.83 Hz), 3.08 (dd, 1H, J = 5.8,11.4 Hz), 2.60 (dd, 1H, J - 8.6,.5 Hz), 2.46 (s, 3H), HRMS-CI計(jì)算值C^H:nN! [M+H]+301.1705.實(shí)測(cè)值:301.1690.
實(shí)施例16: 2-甲基-4-苯基-7- (3-吡啶基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制
備+ 301.1705.實(shí)測(cè)值:301.1679.
實(shí)施例18: 4- (3，4-二氟)苯基-2-甲基-7- ( 3-吡啶基)-1，2，3，4-四 氫異喹啉的制備步驟A:向二氯甲烷(840ml)中的3，4-二氟苯乙酮(15.0g, 96.0mmo1)中添加四丁基三溴化銨(48.6g， lOlmmol)。產(chǎn)生的溶液在 室溫下攪拌48小時(shí)。真空濃縮提供了橙色液體，其溶解于乙酸乙酯
(100ml)中，并且用水(2 x 40ml)洗滌以除去殘余的四丁基三溴化 銨。有機(jī)層通過無水硫酸鈉干燥，過濾，和真空濃縮產(chǎn)生粗黃色液體
(30.3g)。在Ot:下12小時(shí)后，在黃色油中形成固體；真空過濾，接
著水洗滌(2x50ml)提供了作為白色固體的產(chǎn)物(12.2g):
mp 30.0-3〗.0。C. 'H NMR (CDC13> 300
MHz) 5 7.87-7.76機(jī)2H)， 7.34-7.25 (m, 1H), 4.38 (s, 2H).步驟C:在or下來自步驟B的產(chǎn)物(4.55g， 11.6mmol)在 二氯甲烷(500ml)中攪拌，經(jīng)過30分鐘向其中滴加98%>琉酸(50ml)。 在攪拌反應(yīng)30分鐘直到薄層色譜(2:1乙酸乙酯/己烷)顯示反應(yīng)完全。 用水(50ml)稀釋反應(yīng)并且溶液緩慢用25% NH40H堿化。產(chǎn)物用二 氯甲烷(3x50ml)提取并且合并的有機(jī)層用水(2x50ml)洗滌，通 過無水硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。色譜(Si02， 300g， 2:1乙酸乙 酯/己烷)提供了作為粘性淺黃色油的產(chǎn)物(1.34g):
!HNMR
(CDC13,300 MHz) S 7.26-6.89 (m, 5H), 6.74 (m, 1H)， 4.13 (t, 1H, J - 7.6 hz), 3.62 (q, 2H), 2.93 (dd， IH, J- 5.5,11.7 Hz), 2.55 (dd， 1H, J = 7.3,11.3 Hz), 2.41 (s, 3H). HRMS-CI計(jì)算值Ci6H15NBrF2 [M+H]+338.0356.實(shí)測(cè)值:338.0340,+337.1516.實(shí)測(cè)值 337.1527.
實(shí)施例19: 7-[ (2-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫 異喹啉的制備步驟A:用冷卻到-100。C的硼酸三異丙基酯(3.7ml, 16mmol)
45在液氮/乙醚浴中處理在無水四氫呋喃(42ml)中的3-碘代-2-甲氧基吡 咬(3.0g, 12.8mmo1)。通過注射器向冷卻燒瓶中滴加N-丁基鋰/己烷
(10ml， 16mmo1)。溶液攪拌90分鐘，暖到室溫，并攪拌過夜。用1N HC1 (52ml)結(jié)束反應(yīng)，攪拌l小時(shí)并且用50% NaOH中和到pH 8。 用乙酸乙酯(4x50ml)提取堿性溶液并且合并的有機(jī)提取物通過無水 硫酸鈉干燥，過濾，和真空濃縮以產(chǎn)生作為棕色油的產(chǎn)物。色譜(SK)2, 125g, 1:9乙酸乙酯/己烷)提供了作為白色固體的純的產(chǎn)物(0.225g):
& NMR (ds德SO, 300 MHz) S 8.19 (dd, 1H, J = 2.2, 5.1 Hz), 7.88 (m, 3H), 6.97
(dd, 1H, J = 5.1, 7.0 Hz), 3.87 (s, 3H).+ 331.1810.實(shí)測(cè)值:33U829.
實(shí)施例20: 7-[ (6-甲氧基)-3-吡啶基卜2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫 異喹啉的制備步驟B:來自實(shí)施例9，步驟E的產(chǎn)物(0.50g， 1.43mmol) 和來自實(shí)施例20，步驟A的產(chǎn)物(294mg， 1.92mmol)如實(shí)施例1， 步驟C中的合成中描述地合并，做完色譜后，提供了作為油的產(chǎn)物 (292mg ):
H NMR (CDC13， 300 MHz) 5 8,14 (dd, 1H, J - 2.0,4.9 Hz)， 7.59 (dd, 1H, J = 1,8， 7.3 Hz)， 7.28 (m， 7H)' 6.94 (m， 2H)， 4.30 (t， 1H， J - 7,0 Hz)' 3.96 (s， 3H), 3.80 (d， 1H， J = 15.0 Hz), 3.68 (d， 1H, J - 15.0 Hz)， 3.06 (dd,〗H, J =5.5,11.4Hz)，2.62 (dc^ 1H， J = 8.4, II.3 Hz), 2.45 (s, 3H). HRMS-CI計(jì)算值 C22H23N20 [M+Hf 33U810.實(shí)測(cè)值:331.1829.
實(shí)施例21: 2-甲基-4-苯基-7- (3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的
制備+.+ 302.1657.實(shí)測(cè)值:302.1664.實(shí)施例22: 4陽(3，4畫二氟苯基)畫2畫曱基國7陽(3，5畫嘧啶基)-1，2，3，4畫 四氫異喹啉的制備二氯化鈀(n )處 理，用二氯甲烷(1:1) (32mg, 0.04mmo1)絡(luò)合。溶液加熱到80"C過 夜，冷卻到室溫，用乙醚提取(3x20ml)。合并的有機(jī)提取物用水(3 x25ml)和鹽水(lx25ml)洗滌，通過無水辟u酸鎂干燥，過濾，和真 空濃縮以產(chǎn)生作為紅色油的產(chǎn)物。柱色譜(Si02， 100g， 5%甲醇/乙酸
乙酯)提供了作為油的產(chǎn)物(72mg):
,H NMR (CDC13,300 MHz) S 9.19
(s， 1H), 8.S3 (s, 2H)， 7.29 (m^ 2H)， 7.14- 6.95 (m, 4H), 4.33 (t, 1H， J = 6.2 Hz), 3.75 (s， 2H), 3.00 (賊m， J = 5.5， 11.7 Hz), 2.63 (dd, 1H, J - 7.3,11.5 Hz), 2.46 (s, 3H). HRMS-CI計(jì)算值C2oH18N3F2 [M+H〗+ 338.1469.實(shí)測(cè)值:338.1470.
實(shí)施例23: 4- (4-曱基)苯基-2-甲基-7- ( 3，5-嘧啶基)-1，2，3,4-四 氫異喹啉的制備二氯化鈀(n )處理，用 二氯甲烷(1:1) (47mg， 0.06mmol)絡(luò)合。溶液加熱到80"C過夜，冷 卻到室溫，用乙醚提取(3x20ml)。合并的有機(jī)提取物用水(3x25ml) 和鹽水(1x25ml)洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，過濾，和真空濃縮以 產(chǎn)生作為紅色油的產(chǎn)物。色譜(SK)2， 50g， 5%甲醇/乙酸乙酯)提供 了作為油的產(chǎn)物(105mg):
JH NMR (CDC13, 300 MHz) S 9.19 (s， IH)， 8.92 (s' 2H), 7.28 (d， 2H)， 7.19 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, 7.3)， 4.29 (t, IH, J = 6.2 Hz)， 3.85 (d， 1H, J =15.01 Hz), 3.68 (d, IH， J= 15.0 Hz) 3.07 (dd, 1H， J - 5.5,1.6 Hz), 2.60諷1H, J = 8.8,1L7 Hz), 2.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). CI MS m/z = 316 [M+H]+.
通過在最少量無水乙醇中溶解，添加一當(dāng)量的馬來酸和在-30"C下 放置該溶液直到結(jié)晶形成油轉(zhuǎn)化成它的馬來酸鹽。過濾產(chǎn)生了白色固 體mp 146.0國147.5X:。
實(shí)施例24: 2-曱基-4-苯基-7- ( 2，6-嘧啶基)-1,2，3，4-四氫異喹啉的
制備
49
二氯化鈀(II )處理在二 曱基甲酰胺(10ml)中的來自實(shí)施例9，步驟E的產(chǎn)物(0.50g, 1.43mmo1)，用二氯曱烷(1:1) (120mg， 0.15mmol)絡(luò)合。反應(yīng)加熱 到80°C,冷卻，并用2-溴嘧咬(453mg, 2.85mmol)， 2N Na2C03 (14.25ml),和[l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(n )處理， 用二氯曱烷(1:1) (60mg， 0.075mmo1)絡(luò)合。溶液加熱到80X:過夜， 冷卻到室溫并用乙醚提取(8 x 20ml)。合并的有機(jī)提取物用水(3 x 25ml)和鹽水(lx25ml)洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，過濾和真空濃 縮以產(chǎn)生作為油的產(chǎn)物。色諉(Si02, 80g， 5%甲醇/乙酸乙酯)提供 了作為油的產(chǎn)物(184mg):
NMR (CDC13,300 MHz) S 8.79 (d, 2H J - 4.7 Hz), 8.19 (s， 1H), 8.14 (d, 1H, J - 8.1 Hz)， 7-25 (m, 6H)， 7.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.35 (t, 1H， J = 7.2 Hz), 3.S8 (d, 1H, J =14.8 Hz〉， 3.72 (4 1H, J = 14.8 Hz)， 3.09 (dd， 1H， J = 5.7,11.6 Hz)， 2.61 (d4 1H， J = 8.8, 11.4 Hz), 2.47 (s, 3H). HRMS-CI計(jì)算值C20H20N3 [M+H]+ 302.1657.實(shí)測(cè)值 302.1655.
實(shí)施例25-7-(2，5-二甲基)-4-異喁哇基1-4- (4-甲氧基)苯基-2-甲基-1 ，2,3,4-四氫異喹啉的制備
0134根據(jù)實(shí)施例1，步驟C中舉例的方法制備實(shí)施例25。0135步驟A:向乙酸(100ml)中的4-甲氧基苯乙酮(10.0g， 66.6mmo1)中添加溴(3.43ml， 66.6mmo1)。產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌 48小時(shí)。真空濃縮提供了橙色液體，其用飽和的NaHC03堿化并且層 分離。有機(jī)層用水(2 x 50ml)和鹽水(1 x 50ml)洗滌，通過無水硫 酸鎂干燥和蒸發(fā)至紅色油。色譜(Si02, 500g, 3:7乙酸乙酯/己烷)提 供了作為紅色油的產(chǎn)物(4.66g):
力蘭R
(CDC13， 300 MHz) 7.97 (d, 2H， J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H， J - 8.8 Hz), 4.4 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).H, J = 13.4 Hz)， 2,60-2.46 (m， 2H), 2.31 (s, 3H).通過在實(shí)施例15中舉例的方法制備實(shí)施例26。
+ 331.1811 .實(shí)測(cè)值:331.1832.
結(jié)合試驗(yàn)
初級(jí)結(jié)合試驗(yàn)Nisoxetine ( 86.0 Ci/mmol，NEN/DuPont )。為了 DAT結(jié)合，添加15 nM 的卩HWIN35，428(84.5Ci/mmo1)。為了5HTT結(jié)合，添加lnM的[3111 Citolapram ( 85.0 Ci/mmol )。之后加入各種濃度的(10A-5到10A-11M ) 有意義的化合物以替換放射性配體。在室溫下在96孔板中培養(yǎng)進(jìn)行1 小時(shí)。培養(yǎng)后，板放在采集器上并且快速用(50mMtris， 0.9% NaCl， pH7.4)洗滌4次，其中包含結(jié)合放射性活性標(biāo)記的細(xì)胞膜被捕集到 Whatman GF/B過濾器上。向過濾器添加閃爍雞尾酒(Scintillation cocktail),其之后在Packard TopCount中計(jì)數(shù)。有意義的化合物的結(jié) 合親和力通過非線性曲線回歸4吏用GraphPad Prism 2.01軟件測(cè)定。通 過用10微摩爾氯苯咪丐l咮(mazindol)替換測(cè)定非-特定親和力。
-2-曱基-4-苯基-1,2，3,4-四氫異喹啉；7-[ (5-甲基)-2-呋喃基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7- (3-呋喃基)-2-曱基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-曱基-4-苯基-7- (2-噻吩基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-苯基-7- (3-噻吩基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-[ (3，5-二甲基)-4-異^惡唑基]-2-曱基-4-苯基-1，2,3，4-四氫異喹啉； 2-曱基-4-苯基-7- (2-吡啶基)-1，2，3，4-四氫異喹啉； 2-甲基-4-苯基-7- (3-吡啶基)-1，2，3，4-四氫異喹啉； 2-曱基-4-苯基-7- (4-吡啶基)-1，2，3，4-四氫異喹啉； 4畫(3，4-二氟)苯基-2-曱基畫7- (3-吡啶基)隱l,2，3，4-四氫異喹啉； 7-[ (2-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉； 7-[ (6-甲氧基)-3-吡啶基卜2-曱基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉； 2-曱基-4-苯基-7- (3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氫異喹啉； 4誦(3，4-二氟)苯基-2-甲基-7- (3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氫異喹啉； 4- (4-甲基)苯基-2-甲基-7- (3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氫異喹啉； 2畫甲基-4-苯基-7- (2，6-嘧啶基)-1，2，3，4-四氫異喹啉； 7-[ (2，5-二甲基)-4-異喝唑基]-4- (4-曱氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異會(huì)啉；和4- (4-甲氧基)苯基-2-甲基-7- (2-吡啶基)-1，2,3，4-四氫異喹啉或 其氧化物，其藥理學(xué)可接受鹽，其溶劑化物，或其藥物前體。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中化合物與藥理學(xué)可接受載體服用。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是認(rèn)知障礙。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是廣泛性焦慮障礙。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是急性應(yīng)激障礙。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是社交恐怖癥。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是單純恐怖癥。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是經(jīng)前焦慮癥。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是社交焦慮癥。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是重癥抑郁障礙。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是進(jìn)食障礙。
34. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是肥胖癥。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是神經(jīng)性厭食癥。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是神經(jīng)性貪食。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是狂飲-進(jìn)食障礙。
38. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是精神藥物濫用疾病。
39. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中疾病是化學(xué)品依賴癥。
40. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
41. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
42. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法,
43. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法,
44. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
45. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
46. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
47. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
48. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
49. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
50. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
51. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
52. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
53. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
54. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
55. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
56. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
57. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
58. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
59. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
60. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，
61. 根據(jù)權(quán)利要求60的方法
62. 才艮據(jù)權(quán)利要求60的方法其中疾病是尼古丁成癮。其中疾病是可卡因成癮。其中疾病是酒精成癮。其中疾病是安非他明成癮。其中疾病是萊-尼綜合征。其中疾病是神經(jīng)變性疾病。其中疾病是黃體后期綜合征。其中疾病是發(fā)作性睡病。其中疾病是精神病怒火。其中疾病是排斥敏感性。其中疾病是運(yùn)動(dòng)癥。其中疾病是錐體外系統(tǒng)綜合征。其中疾病是抽搐疾病。其中疾病是下肢不寧綜合征。其中疾病是遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。其中疾病是與睡眠有關(guān)的進(jìn)食疾病。其中疾病是夜間進(jìn)食綜合征。其中疾病是糖尿病性神經(jīng)病。其中疾病是纖維肌病綜合征。其中疾病是慢性疲勞綜合征。其中疾病是性功能障礙。其中疾病是早泄。其中疾病是陽萎。
全文摘要
本發(fā)明涉及在病人需要這種治療時(shí)給病人服用治療有效量的具有右式(I)的化合物化合物，其中R¹-R⁸如其中所定義，R⁴是芳基或雜芳基。
文檔編號(hào)A61K31/47GK101443008SQ200580047107
公開日2009年5月27日 申請(qǐng)日期2005年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月22日
發(fā)明者B·F·莫利諾, B·伯科維茨, M·科亨 申請(qǐng)人:Amr科技公司