專利名稱：膽清片在制備治療高血脂、脂肪肝藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及膽清片的藥物新用途，具體涉及膽清片治療高血脂、脂肪肝的藥物中的應用，屬于中藥領域。
背景技術：
膽清片是由虎帳、竹葉柴胡、梔子、香附組成的純中藥制劑，具有清化濕熱、疏肝利膽，用于慢性膽囊炎肝膽濕熱癥，對膽清片的研究已有文獻報道。CN1269237A公開了膽清片的處方及其生產方法，它是選用一定重量比的虎杖、竹葉柴胡、梔子、香附為配方，并將竹葉柴胡、梔子、香附分別研磨成粗粉，經加水煎煮多次提取濾液，制成稠膏，虎杖采用乙醇加熱回流提取數次，制成稠膏，將所制的各種稠膏合并干燥，制成粉，再加入賦形劑即可制成各種劑型的藥。該產品具有清化濕熱、疏肝利膽的作用，主治慢性膽囊炎肝膽濕熱癥，其療效顯著，主癥起效快，具有改善全身癥狀明顯的特點，其有效率可達95％以上。但到目前為止，尚未見有關膽清片用于治療高血脂、脂肪肝的報道。

發明內容
本發明的目的是提供膽清片的一種新的治療用途，即膽清片在治療心血管系統疾病高血脂的藥物中的應用。
本發明的另一個目的是提供膽清片的一種新的治療用途，即膽清片在治療脂肪肝的藥物中的應用。
膽清片是以疏肝利膽、清熱利濕理論為依據，選用虎杖、柴胡、梔子等中藥經水、醇處理后研制而成的純中藥復方制劑。具體制備方法參見中國專利申請CN1269237A。虎杖、竹葉柴胡、梔子、香附四味藥，虎杖粉碎成粗粉，用70％乙醇回流提取二次，每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；竹葉柴胡等三味加水煎煮二次，每次2小時，濾過，合并濾液，濃縮成稠膏。合并稠膏，干燥，研成細粉，加入淀粉適量，混勻，制粒，壓制成1000片，包薄膜衣，即得膽清片。
通過新的藥理實驗研究結果表明膽清片具有治療高血脂癥、脂肪肝癥的用途1、膽清片治療高血脂的作用(1)對蛋黃乳致小鼠急性高脂血癥的影響模型組血清TG及TC明顯高于對照組，表明高脂血癥造模成功；陽性對照非諾貝特及膽清片中、高劑量組，能明顯降低蛋黃乳致急性高脂血癥小鼠的血脂水平，使TC及TG顯著下降。見表1表-1膽清片對蛋黃乳致小鼠急性高脂血癥的影響(X±SD)

與空白組相比△P＜0.01；與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01(2)預防給藥對大鼠高脂血癥的影響模型組TC、TG、LDL-C明顯高于對照組，表明實驗造模成功；膽清片各劑量組能明顯降低高脂血癥大鼠的血清TC、TG及LDL-C，并能明顯增加HDL-C。見表2
表-2膽清片預防給藥對高脂血癥大鼠血脂水平的影響(X±SD)

與空白組相比△P＜0.01；與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01膽清片能明顯降低高脂血癥大鼠血清及肝臟的MDA，高劑量組還能明顯降低血清AST。見表3。
表-3膽清片對高脂血癥大鼠肝臟功能的影響(X±SD)

膽清片高劑量組能明顯降低高脂血癥大鼠的肝臟TG，但對肝臟系數、肝臟TC及血清GLU無明顯影響。見表4。
表-4膽清片對肝系數、肝脂及血糖的影響(X±SD)

與空白組相比△P＜0.01；與模型組相比*P＜0.01(3)治療給藥對脂肪乳劑致小鼠高脂血癥的影響陽性對照非諾貝特及膽清片中、高劑量組，能明顯降低脂肪乳劑致高脂血癥小鼠的血脂水平，使TC及TG顯著下降。見表5
表-5膽清片治療給藥對小鼠高脂血癥的影響(X±SD)

與空白組相比△P＜0.05，△△P＜0.01；與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.012、膽清片治療脂肪肝的作用。
(1)對四環素致小鼠急性脂肪肝的影響模型組動物肝臟的TG明顯升高、TC明顯下降；陽性對照非諾貝特、東寶肝泰及膽清片均能明顯降低四環素所致急性脂肪肝小鼠肝臟的TG，對TC有明顯調整作用。見表6表-6膽清片對四環素致小鼠急性脂肪肝的影響(X±SD)

與空白組相比△P＜0.01；與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01(2)對高脂飼料致大鼠脂肪肝的預防作用模型組TC、TG、LDL-C明顯高于對照組，表明實驗造模成功；膽清片各劑量組能明顯降低高脂飼料致脂肪肝大鼠的血清TC、TG及LDL-C。見表7
表-7膽清片預防給藥對高脂飼料致脂肪肝大鼠血脂水平的影響(X±SD)

與空白組相比△P＜0.05，△△P＜0.01；與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01模型組肝臟TG、TC和肝指數明顯高于對照組，表明脂肪肝造模成功；膽清片預防給藥能明顯降低高脂飼料致脂肪肝大鼠肝臟的TG、TC和肝系數。見表8表-8膽清片預防給藥對脂肪肝大鼠肝脂及肝系數的影響(X±SD)

與空白組相比△P＜0.01；與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01模型組肝臟SOD、GSH與空白組相比明顯降低而MDA及血清ALT、AST明顯升高；膽清片高劑量預防給藥能明顯增加高脂飼料致脂肪肝大鼠肝臟的GSH含量，明顯降低肝臟的MDA和血清ALT及AST，但對SOD無明顯影響。見表9表-9膽清片預防給藥對高脂飼料致脂肪肝大鼠肝功能的影響(X±SD)

與空白組相比△P＜0.01；與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01(3)對高脂飼料致大鼠脂肪肝的治療作用膽清片中、高劑量組能明顯降低高脂飼料致脂肪肝大鼠的血清TC、TG、HDL-C及LDL-C。見表10表-10膽清片治療給藥對高脂飼料致脂肪肝大鼠血脂水平的影響(X±SD)

與空白組相比△P＜0.01；與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01模型組肝臟TG、TC和肝系數明顯高于對照組，表明脂肪肝造模成功；膽清片治療給藥能明顯降低高脂飼料致脂肪肝大鼠肝臟的TG，但對肝系數無顯著影響。見表11表-11膽清片治療給藥對脂肪肝大鼠肝臟TG及指數的影響(X±SD)

與空白組相比△P＜0.01；與模型組相比*p＜0.05，**P＜0.01膽清片治療給藥能明顯降低高脂飼料致脂肪肝大鼠肝臟的MDA和血清AST，明顯提高肝組織中的SOD活性及GSH的含量。見表12
表-12膽清片治療給藥對高脂飼料致脂肪肝大鼠肝功能的影響(X±SD)

與空白組相比△P＜0.01；與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01病理學觀察結果表明膽清片3個劑量組肝細胞脂肪變性的發生率低于模型組，其中以中、高劑量組為明顯。膽清片3個劑量組肝細胞脂肪變性的程度與模型組相當。見表13表-13病理觀察肝組織脂肪變性匯總表

半量化分級標準-表示未觀察到肝細胞脂肪變性。±表示極少量的肝細胞脂肪變性或偶見。+表示脂肪變性的肝細胞數占肝小葉內肝細胞總數的25％-50％，病變輕微或少量。++表示脂肪變性的肝細胞數占肝小葉內肝細胞總數的50％-75％，，中度病變或多量。+++表示脂肪變性的肝細胞數占肝小葉內肝細胞總數的75％以上，脂肪變性肝細胞彌漫性分布遍布整個視野，重度病變或大量。
(4)對酒精性脂肪肝的影響模型組與空白組相比AST、AKP明顯升高而Alb明顯下降，表明酒精性肝損傷造模成功；膽清片1.28g/kg組能明顯降低酒精性肝損傷大鼠的血清AST及AKP。見表14表-14膽清片對酒精致急性脂肪肝大鼠肝功能的影響(X±SD)


與空白組相比△P＜0.01；與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01模型組肝臟TG、肝系數及MDA明顯高于對照組，而SOD、GSH明顯降低；膽清片中劑量組能明顯降低酒精致急性脂肪肝大鼠肝臟的TG、肝系數及MDA，低、中兩個劑量組均能明顯增加肝組織中的SOD活性和GSH的含量。見表15表-15膽清片對酒精致脂肪肝大鼠肝系數、肝脂和抗氧化功能的影響(X±SD)

與空白組相比△P＜0.05，△△P＜0.01與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01病理學觀察結果表明膽清片中劑量組肝細胞脂肪變性的發生率低于模型組，低、中劑量組肝細胞脂肪變性的程度輕于模型組。非諾貝特組降脂肪肝的作用最明顯。見表16表-16病理觀察肝組織脂肪變性匯總表

半量化分級標準-表示未觀察到肝細胞脂肪變性?！辣硎緲O少量的肝細胞脂肪變性或偶見。+表示脂肪變性的肝細胞數占肝小葉內肝細胞總數的25％-50％，病變輕微或少量。++表示脂肪變性的肝細胞數占肝小葉內肝細胞總數的50％-75％，，中度病變或多量。+++表示脂肪變性的肝細胞數占肝小葉內肝細胞總數的75％以上，脂肪變性肝細胞彌漫性分布遍布整個視野，重度病變或大量。
藥效學研究結果表明，膽清片無論預防或治療給藥，均對多種高脂血癥動物模型有顯著降血脂作用，并在降血脂同時不增加肝脂或具有顯著降肝脂作用，能明顯降低造模動物肝臟的MDA和血清轉氨酶。能明顯降低多種脂肪肝動物模型的血脂和肝臟TG，明顯增加肝臟的SOD和GSH，明顯降低肝臟MDA和血清轉氨酶。對多種急、慢性肝損傷模型具有明顯保護作用，使血清ALT、AST、GGT及AKP顯著下降，明顯增加肝臟的GSH和減少HYP和MDA的生成。病理觀察結果表明對高脂飼料和酒精所致脂肪肝有明顯減輕作用，并可能具有一定抗肝纖維化的作用。上述研究結果為膽清片用于高脂血癥和脂肪肝的治療提供了實驗依據。
具體實施例方式
實施例1膽清片用于制備治療高脂血癥的片劑虎杖、竹葉柴胡、梔子、香附四味藥，虎杖粉碎成粗粉，用70％乙醇回流提取二次，每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；竹葉柴胡等三味加水煎煮二次，每次2小時，濾過，合并濾液，濃縮成稠膏。合并稠膏，干燥，研成細粉，加入淀粉適量，混勻，制粒，壓制成1000片，包衣，即得膽清片?？捎糜谥委煾哐?br> 實施例2膽清片用于制備治療脂肪肝的片劑虎杖、竹葉柴胡、梔子、香附四味藥，虎杖粉碎成粗粉，用70％乙醇回流提取二次，每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；竹葉柴胡等三味加水煎煮二次，每次2小時，濾過，合并濾液，濃縮成稠膏。合并稠膏，干燥，研成細粉，加入淀粉適量，混勻，制粒，壓制成1000片，包衣，即得膽清片?？捎糜谥委熤靖?。
權利要求
1.一種由虎杖、竹葉柴胡、梔子、香附為配方的純中藥制劑膽清片，其特征在于在制備治療高血脂的藥物中的應用。
2.一種由虎杖、竹葉柴胡、梔子、香附為配方的純中藥制劑膽清片，其特征在于在制備治療脂肪肝的藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供膽清片在制藥領域中的一種新用途，即膽清片在制備治療高血脂、脂肪肝藥物中的應用。
文檔編號A61P1/00GK1872267SQ20061001084
公開日2006年12月6日 申請日期2006年4月25日 優先權日2006年4月25日
發明者尚建華, 蘇敏, 蘇玫, 李聰, 向志明, 馬佳, 孫敏, 王京昆 申請人:云南省藥物研究所