專利名稱：注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用注射用油溶解莪術(shù)醇制備的注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
莪術(shù)醇(Curcumol)又名姜黃環(huán)奧醇、姜黃醇，屬萜類化合物，是莪術(shù)揮發(fā)油中的重要成分。分子式為C15H24O2，分子量236.34。近年來研究表明，莪術(shù)醇具有抗腫瘤、抗早孕、抗病毒、抗突變、保肝、活血化瘀等藥理作用，其中莪術(shù)醇在抗腫瘤方面的作用吸引了眾多研究者的目光。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道(劉志敏，徐立春，中國(guó)基層醫(yī)藥，2005，12(7)938.)，莪術(shù)醇對(duì)小鼠肉瘤S37，75mg/kg劑量的抑制率為53.47％～61.96％；75mg/kg劑量時(shí)，對(duì)小鼠宮頸癌U14抑制率為45.7％～77.13％；對(duì)小鼠艾氏腹水癌(EAC)，75mg/kg劑量時(shí)，其抑制率為65.8％～78.9％。小鼠急性毒性的LD為250mg/kg，亞急性毒性的LD為163.4mg/kg。有學(xué)者選用HBL-100、BT-20、SK-BR-3、ZR-75-1、Hela、OV-MZ-2a、OV-MZ-12、OV-MZ-32、OV-MZ-38、OV-UL-2、Mcf7、MM231、MM453、Mcf12a、Mcf10a等15種婦科腫瘤細(xì)胞做莪術(shù)醇對(duì)婦科腫瘤抑制的研究，結(jié)果顯示莪術(shù)醇對(duì)Hela、Mcf7、MM231、OV-ul-2，細(xì)胞抑制作用明顯，50μg/ml劑量對(duì)四種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率分別是Hela為80.00％、Mcf7為74.57％、MM231為75.00％、OV-UL-2為68.25％。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，莪術(shù)醇顯著抑制Hela、Mcf7、MM231的RNA合成，對(duì)正常人乳腺細(xì)胞Mcf10a、Mcf12a的生長(zhǎng)無(wú)抑制效應(yīng)。據(jù)揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合研究所研究表明，以莪術(shù)醇對(duì)胃癌SGC-7901細(xì)胞、肝癌HePG細(xì)胞進(jìn)行體外研究，發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇對(duì)胃癌SGC-7901，肝癌HePG細(xì)胞，50μg/ml劑量的抑制率可達(dá)到60％以上。莪術(shù)醇對(duì)正常細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)影響，長(zhǎng)期應(yīng)用，對(duì)主要臟器無(wú)損害。莪術(shù)醇提取物給大鼠，狗灌胃7天，動(dòng)物體重、血象、心電、肝腎功能及組織鏡檢均無(wú)明顯影響，由此可見，莪術(shù)醇作為抗腫瘤藥物具有高效低毒的特點(diǎn)。
莪術(shù)醇在臨床應(yīng)用方面具有廣闊的前景，但由于其幾乎不溶于水，在水中的溶解度僅為0.3％(鄧嶸，陳濟(jì)民，姚崇舜，等.，遼寧藥物與臨床，2001，4(1)37.)，使得實(shí)驗(yàn)研究和臨床使用受到了極大限制。因此，如能夠突破莪術(shù)醇水溶性低的缺點(diǎn)，莪術(shù)醇的應(yīng)用將更加廣泛，必將會(huì)成為一種新型的有效抗腫瘤藥物，發(fā)揮具大的社會(huì)和市場(chǎng)潛力，更適合在臨床和研究中應(yīng)用。故開發(fā)一種載藥量大、無(wú)毒副作用的莪術(shù)醇靜脈制劑的意義極其重大，將為莪術(shù)醇的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑及其制備方法，以臨床常用的靜脈脂肪乳劑注射液為莪術(shù)醇的載體，即將莪術(shù)醇溶解于注射用油中，結(jié)合適當(dāng)?shù)娜榛瘎┑人幱幂o料，將其制備成注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑。
本發(fā)明注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑是由下列組分組成組成克/毫升％含量莪術(shù)醇 0.01-10注射用油1-30乳化劑 0.5-10
等滲調(diào)節(jié)劑 0.1-15生育酚 0.01-0.5穩(wěn)定劑 0-5pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.0-9.0注射用水余量其中注射用油包括但不限于辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、辛癸酸甘油二酯、大豆油、魚油、亞麻子油、葵花子油、月見草油、沙棘油、紅花籽油、芝麻油或玉米油等，選用一種或一種以上的混合物。
乳化劑包括但不限于注射用大豆磷脂、蛋黃磷脂、泊洛沙姆188(F68)、甘油單油酸酯、吐溫-80或聚氧乙烯蓖麻油等，選用一種或一種以上的混合物。
等滲調(diào)節(jié)劑包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或氯化鈉等，選用一種或一種以上的混合物，調(diào)節(jié)到與體液等滲。
生育酚用作為抗氧劑。
穩(wěn)定劑包括但不限于油酸、油酸鈉、膽酸或膽酸鈉等。選用一種或一種以上的混合物。
pH調(diào)節(jié)劑選自于氫氧化鈉、碳酸鈉、檸檬酸或鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為4-9。
本發(fā)明注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑的制備方法包括下列步驟(1)油相的制備 按配方量將乳化劑加入注射用油中，加熱40-90℃，攪拌使乳化劑溶解，再加入莪術(shù)醇和生育酚，攪拌或超聲使之溶解，得油相。
(2)水相的制備 將等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑加入注射用水中，加熱攪拌溶解，加熱溫度為40-90℃，得水相。
(3)乳劑的制備 將油相和水相在40-90℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化或攪拌乳化5-300分鐘，轉(zhuǎn)速為300-8000轉(zhuǎn)/分鐘，得初乳，將初乳進(jìn)一步乳化，然后用注射用水定容，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.0-9.0，過濾，分裝，充氮，消毒，得注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑。
在步驟(1)中把乳化劑溶解在注射用油中，也可以把乳化劑溶解在水相中。
在步驟(1)中把穩(wěn)定劑溶解在水相中，也可以把穩(wěn)定劑溶解在油相中。
在步驟(3)中初乳進(jìn)一步乳化是采用包括但不限于高壓均質(zhì)機(jī)乳化、機(jī)械攪拌乳化、超聲乳化或膠體磨乳化等，較佳為高壓均質(zhì)機(jī)乳化，壓力為5000-25000磅/平方英寸(psi)。
在步驟(3)中的消毒是采用包括但不限于高壓蒸汽、流通蒸汽或過微孔濾膜等消毒。較佳為高壓蒸汽消毒，溫度100-121℃，時(shí)間20-120分鐘。
在步驟(3)中的過濾用裝置，包括但不限于微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或板框壓濾器等，采用一種單獨(dú)使用或一種以上共同使用。本發(fā)明制備的注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑，為白色或類白色乳狀液體，微有乳光，莪術(shù)醇載藥量為0.1-100mg/ml，平均粒徑為100-500nm，pH為4.0-9.0，其它指標(biāo)均符合注射乳劑要求。本發(fā)明注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑可方便地直接用于靜脈注射。該藥物可用于抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗突變、保肝等方面疾病的治療。
本發(fā)明提供一種載藥量大、無(wú)毒副作用的注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑。其具有良好的穩(wěn)定性和水溶性，克服了由于莪術(shù)醇水溶性差、制劑載藥量低的不足。該乳劑具有高效低毒的特點(diǎn)，還具有一定的靶向作用，在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，又可為病人提供能量補(bǔ)充。本發(fā)明是莪術(shù)醇靜脈給藥的理想制劑，也將為今后莪術(shù)醇的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。該乳劑制備工藝方法簡(jiǎn)單易行，可適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 制備注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑1000ml稱取注射用辛癸酸甘油三酯18克，水浴加熱至48℃，加入注射用大豆磷脂7克，攪拌使溶解，加入莪術(shù)醇0.5克，攪拌至溶解，加生育酚0.5克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水950毫升，加入氯化鈉5克，攪拌使溶解，加熱至48℃得水相；將油相和水相在48℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化8分鐘(轉(zhuǎn)速375轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用超聲進(jìn)一步乳化，注射用水定容，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為4.5，用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，充氮，壓蓋，高壓蒸汽115℃滅菌30分鐘，得注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑。經(jīng)測(cè)定，該乳劑平均粒徑453.8nm，pH為4.43，莪術(shù)醇含量為標(biāo)示量的101.1％。
實(shí)施例2 制備注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑1000ml稱取注射用大豆油30克、油酸1.5克，混合，水浴加熱至55℃，加入注射用蛋黃磷脂10克，攪拌使溶解，加入莪術(shù)醇2克，攪拌至溶解，加生育酚1克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水920毫升，加入丙二醇18克、泊洛沙姆188 2克，攪拌使溶解，加熱至55℃得水相；將油相和水相在55℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化17分鐘(轉(zhuǎn)速820轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用膠體磨進(jìn)一步乳化，注射用水定量，用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)其pH為5.6，用砂濾棒過濾，分裝，充氮，壓蓋，105℃流通蒸汽滅菌110分鐘，得注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑。經(jīng)測(cè)定，該乳劑平均粒徑350.4nm，pH為5.51，莪術(shù)醇含量為標(biāo)示量的99.91％。
實(shí)施例3 制備注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑1000ml稱取魚油42克、芝麻油60克、癸酸甘油三酯2克、紅花籽油18克、辛癸酸甘油單酯5克、辛癸酸甘油二酯23克，混合，水浴加熱至60℃，加入莪術(shù)醇20克，攪拌至溶解，加生育酚2.1克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水700毫升，加入吐溫-80 25克、聚氧乙烯蓖麻油25克、甘油22.5克，膽酸鈉7克，油酸鈉3克，攪拌使均勻分散，加熱至60℃得水相。將油相和水相在60℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化80分鐘(轉(zhuǎn)速1600轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力10000psi)，注射用水定量，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為6.7，用垂溶漏斗過濾，用0.22μm的微孔濾膜過濾并除菌，分裝，充氮，壓蓋，得注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑。經(jīng)測(cè)定，該乳劑平均粒徑190.0nm，pH為6.53，莪術(shù)醇含量為標(biāo)示量的103.2％。
實(shí)施例4 制備注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑1000ml稱取辛酸甘油三酯23克、癸酸甘油單酯32克、癸酸甘油二酯58克、葵花子油40克、月見草油27克，混合，水浴加熱至75℃，加入注射用大豆磷脂70克，膽酸3克，攪拌使溶解，加入莪術(shù)醇50克，攪拌至溶解，加生育酚3.0克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水590毫升，加入聚乙二醇85克、膽酸鈉17克，攪拌使溶解，加熱至75℃得水相；將油相和水相在75℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化170分鐘(轉(zhuǎn)速2500轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力15000psi)，注射用水定量，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為7.1，用垂溶漏斗過濾，分裝，充氮，壓蓋，流通蒸汽120℃滅菌20分鐘，得注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑。經(jīng)測(cè)定，該乳劑平均粒徑220.8nm，pH為6.48，莪術(shù)醇含量為標(biāo)示量的100.4％。
實(shí)施例5 制備注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑1000ml亞麻子油120克、沙棘油130克，混合，水浴加熱至80℃，加入莪術(shù)醇80克，攪拌至溶解，加生育酚3.5克，膽酸35克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水550毫升，加入注射用泊洛沙姆(F68)30克、吐溫-80 50克，攪拌使溶解，加入山梨醇35克、木糖醇75克，攪拌使溶解，加熱至80℃得水相；將油相和水相在80℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化200分鐘(轉(zhuǎn)速6000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力20000psi)，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為8.5，注射用水定量，用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，充氮，壓蓋，高壓蒸汽115℃滅菌30分鐘，得注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑。經(jīng)測(cè)定，該乳劑平均粒徑200.8nm，pH為7.64，莪術(shù)醇含量為標(biāo)示量的152.0％。
實(shí)施例6 制備注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑1000ml玉米油77克、辛酸甘油單酯90克、辛酸甘油二酯100克，亞麻子油100克，混合，水浴加熱至85℃，加入莪術(shù)醇95克，攪拌至溶解，加生育酚4.5克，油酸42克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水650毫升，加入大豆磷脂50克、泊洛沙姆(F68)43克，葡萄糖145克，攪拌溶解，加熱至85℃得水相；將油相和水相在85℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化283分鐘(轉(zhuǎn)速7200轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力24500psi)，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為9.0，注射用水定量，用板框壓濾器過濾，分裝，充氮，壓蓋，高壓蒸汽115℃滅菌30分鐘，得注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑。經(jīng)測(cè)定，該乳劑平均粒徑102.8nm，pH為8.88，莪術(shù)醇含量為標(biāo)示量的102.0％。
權(quán)利要求
1.一種注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑，其特征在于它是由下列組分組成組分克/毫升％含量莪術(shù)醇 0.01-10注射用油1-30乳化劑 0.5-10等滲調(diào)節(jié)劑 0.1-15生育酚 0.01-0.5穩(wěn)定劑 0-5pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.0-9.0注射用水余量。
2.如權(quán)利要求1所述的乳劑，其特征在于所述注射用油選自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、辛癸酸甘油二酯、大豆油、魚油、亞麻子油、葵花子油、月見草油、沙棘油、紅花籽油、芝麻油或玉米油中的一種或一種以上的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的乳劑，其特征在于所述乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、泊洛沙姆188、甘油單油酸酯、吐溫-80或聚氧乙烯蓖麻油中的一種或一種以上的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的乳劑，其特征在于所述等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或氯化鈉中的一種或一種以上的混合物，調(diào)節(jié)到與體液等滲。
5.如權(quán)利要求1所述的乳劑，其特征在于所述穩(wěn)定劑選自油酸、油酸鈉、膽酸或膽酸鈉中的一種或一種以上的混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的乳劑，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、檸檬酸或鹽酸。
7.權(quán)利要求1所述的注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括下列步驟(1)、按權(quán)利要求1配方量，將乳化劑加入注射用油中，加熱40-90℃，攪拌使乳化劑溶解，再加入莪術(shù)醇和生育酚，攪拌或超聲，使之溶解，得油相；(2)將等滲調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑加入注射用水中，加熱攪拌，加熱溫度為40-90℃，得水相；(3)將油相和水相在40-90℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化或攪拌乳化5-300分鐘，轉(zhuǎn)速為300-8000轉(zhuǎn)/分鐘，得初乳，將初乳進(jìn)一步乳化，定容，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.0-9.0，過濾，分裝，充氮，消毒，得注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于在步驟(1)中所述的乳化劑也可溶解在水相中。
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于在步驟(2)中所述的穩(wěn)定劑也可溶解在油相中。
10.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于在步驟(3)中所述的初乳進(jìn)一步乳化是采用高壓均質(zhì)機(jī)乳化、機(jī)械攪拌乳化、超聲乳化或膠體磨乳化。
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于所述的初乳進(jìn)一步乳化是采用高壓均質(zhì)機(jī)乳化，壓力為5000-25000磅/平方英寸。
12.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于在步驟(3)中的過濾用裝置，采用微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或板框壓濾器中的一種單獨(dú)使用或一種以上共同使用。
13.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于在步驟(3)中的消毒采用高壓蒸汽、流通蒸汽或過微孔濾膜消毒。
14.如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于所述消毒采用高壓蒸汽消毒，溫度100-121℃，時(shí)間20-120分鐘。
全文摘要
本發(fā)明是一種注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑及其制備方法。用注射用油溶解莪術(shù)醇再配以適當(dāng)?shù)娜榛瘎┑人幱幂o料，通過攪拌，剪切乳化，高壓乳化等工藝制備出符合靜脈注射要求的注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑。本發(fā)明制備的注射用莪術(shù)醇脂肪乳劑為白色或類白色乳狀液體，微有乳光。莪術(shù)醇載藥量為0.1－100mg/ml，平均粒徑為100－500nm，pH為4.0－9.0。本發(fā)明注射乳劑具有高效、載藥量大、無(wú)毒副作用、良好的穩(wěn)定性和水溶性、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，且制備方法快速簡(jiǎn)便，可適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1923190SQ20061003023
公開日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2006年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月21日
發(fā)明者高保安 申請(qǐng)人:高保安