專利名稱：一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯b針劑及其制備方法、應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑的給藥方法及制備方法，更具體地說，涉及一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑及其制備方法、應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著銀杏葉研究的發(fā)展，現(xiàn)已證明銀杏葉的活性成分主要是黃酮和內(nèi)酯類化合物。銀杏內(nèi)酯是僅在銀杏葉中發(fā)現(xiàn)的一類具有特殊結(jié)構(gòu)及顯著藥理活性的重要成分，迄今尚未發(fā)現(xiàn)存在于其他任何植物中。更重要的是它們具有獨特的藥理作用和治療價值。銀杏內(nèi)酯類化合物有銀杏內(nèi)酯A(BN52020)、銀杏內(nèi)酯B(BN52021)、銀杏內(nèi)酯C(BN52022)、銀杏內(nèi)酯M(BN52023)、銀杏內(nèi)酯J(SN52024)及白果內(nèi)酯，已證明銀杏內(nèi)酯均為強(qiáng)血小板活化因子(plateletacllvatfactor，PAF)受體拮抗劑。隨著對銀杏葉中有效藥用成分的明確，單一有效成分新藥成為近十年來法國、英國、德國和美國等國家競相開發(fā)的目標(biāo)。對銀杏葉中有效成分的深人研究，發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯B具有更高的藥用價值。
銀杏內(nèi)酯B純品(BN52021)目前國外已經(jīng)應(yīng)用于II、III期臨床，用于休克、燒傷、中風(fēng)、移植排斥和血液透析等試驗，還可能為預(yù)防和治療過敏性哮喘提供一類新的藥物。由于銀杏內(nèi)酯B的理化性質(zhì)特殊，將銀杏內(nèi)酯B制成溶液劑較為困難。因此，尋找出適合國內(nèi)現(xiàn)有制藥設(shè)備工藝的制備方法，以及充分發(fā)揮銀杏內(nèi)酯B藥效的給藥途徑，成為國內(nèi)銀杏開發(fā)的重要課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決上述研究的難點，提供了一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑及其制備方法、應(yīng)用，提供一種銀杏內(nèi)酯B的靜脈給藥途徑，并為實現(xiàn)此給藥途徑提供了一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑的制備方法。
一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑及其制備方法、應(yīng)用是采取以下方案實現(xiàn)一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑，是由治療有效量的銀杏內(nèi)酯B加溶劑制成小容量注射劑，其中銀杏內(nèi)酯B與溶劑重量配比為1∶20～500。將銀杏內(nèi)酯B制成針劑(小容量注射液)后，供靜脈注射或靜脈滴注給藥。
所述的溶劑是乙醇、水、丙二醇中的一種或混合物。
一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑的制備方法由以下步驟制備用溶劑將銀杏內(nèi)酯B基本溶解，充分?jǐn)嚢杌蛘叱曁幚碇镣耆芙?，再加入溶劑至銀杏內(nèi)酯B濃度為1mg/ml～50mg/ml，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值3～11后，經(jīng)中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得銀杏內(nèi)酯B針劑，其中銀杏內(nèi)酯B與溶劑重量配比為1∶20～500。
其中制備時所用的溶劑是乙醇、丙二醇、水中的一種或混合物。
其中制備時所用的溶劑選取用水時，須加表面活性劑，表面活性劑選用靜脈注射液使用的非離子表面活性劑，采用司盤、吐溫、泊洛沙姆中的一種，銀杏內(nèi)酯B與表面活性劑重量配比為1∶0.1～0.5。。
上述一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑在治療中風(fēng)、冠心病及其它涉及血小板凝聚引起的心腦血管病藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明解決了銀杏內(nèi)酯B難以制成合適針劑的問題，所得針劑可靜脈使用。本發(fā)明制成的小容量注射劑可供靜脈注射使用，或者供靜脈滴注使用。能充分發(fā)揮其藥效，制得的樣品性質(zhì)穩(wěn)定，無明顯的降解產(chǎn)物，符合國家對靜脈使用針劑的質(zhì)量要求。藥效學(xué)研究表明，制得的樣品對動物模型有明顯的治療作用。本發(fā)明制備的一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑可應(yīng)用于治療中風(fēng)、冠心病、及其它涉及血小板凝聚引起的心腦血管病。


附圖1是TIC染色后各組腦組織的梗死范圍切片圖。
圖中A溶劑對照組；B銀杏內(nèi)酯B 5mg/kg組；C銀杏內(nèi)酯B 10mg/kg。
具體實施例方式
以下通過實施例，結(jié)合藥效學(xué)試驗結(jié)果，進(jìn)一步說明本發(fā)明，下述實施例僅用于說明本發(fā)明而對本發(fā)明沒有限制。
實施例1處方銀杏內(nèi)酯B2g乙醇 1000g制法稱取處方量的銀杏內(nèi)酯B精制品，加乙醇1000g溶解，超聲處理至完全溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值3，經(jīng)中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑。
實施例2處方銀杏內(nèi)酯B2g乙醇 500g注射用水 500g制法稱取處方量的銀杏內(nèi)酯B，加乙醇500g溶解，超聲處理至完全溶解，加入注射用水500g，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值4.7，經(jīng)中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑。
實施例3處方銀杏內(nèi)酯B10g吐溫-80 5g乙醇 495g注射用水 500g制法稱取處方量的銀杏內(nèi)酯B，加乙醇500g溶解，加入吐溫-80約5g，加入注射用水500g，超聲處理至完全溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值4.9，經(jīng)中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑。
實施例4處方銀杏內(nèi)酯B10g吐溫-80 1g
乙醇99g注射用水100g制法稱取處方量的銀杏內(nèi)酯B，加乙醇100g溶解，加入吐溫-80約1g，加入注射用水100g，超聲處理至完全溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值11，經(jīng)中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢，即得一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑。
實施例5處方銀杏內(nèi)酯B 10g乙醇 100g丙二醇 900g制法稱取處方量的銀杏內(nèi)酯B，加乙醇100g溶解，加入吐溫-80約5g，超聲處理至完全溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液pH 4.6，經(jīng)中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑。
銀杏內(nèi)酯B注射液抗大鼠大腦中動脈阻斷致局灶性缺血再灌注損傷作用地點東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理教研室試驗?zāi)康淖C實雙萜類化合物銀杏內(nèi)酯B的抗大鼠腦局灶性缺血再灌注損傷作用。
實驗材料1、受試藥品與給藥銀杏內(nèi)酯B注射液，提供單位江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司；給藥體積1mlkg(用生理鹽水配制)。阻塞前20min給藥，速度0.2g/min。
2、試劑與實驗儀器丙二醛(MDA)測定試劑盒，超氧化物(SOD)測定試劑盒，蛋白定量試劑盒(均為南京建成生物工程研究所提供)，2，3，5，-三苯基氯化四氮唑(TTC，上?；瘜W(xué)試劑公司，用1％磷酸鹽PBS溶液配制成2％工作液)，752型紫外分光光度計(上海醫(yī)用分析儀器廠)。
3、試驗動物健康雄性SD大鼠80只，體重250～300g，10周齡，SPF級，南京軍區(qū)總院實驗動物科提供。在室溫18～22℃、12h明/暗交替條件下飼養(yǎng)3d，自由取食，飲清潔水。所有對大鼠的實驗程序已經(jīng)動物倫理委員會批準(zhǔn)。
實驗方法與結(jié)果大鼠腦局灶性缺血再灌注損傷模型制備將直徑2.8mm的尼龍線一端仔細(xì)打磨光滑，在距此端18mm、20mm、22mm處做標(biāo)志。采用改良Koizumi法(4)制作大腦中動脈阻斷(MACO)模型，手術(shù)過程中監(jiān)測肛溫，使之保持在37±0.5℃。大鼠用水合氯醛麻醉(300mg/kg，ip)，頸部腹側(cè)正中切口，暴露氣管和右側(cè)頸總動脈，在頸內(nèi)動脈和頸外動脈分支點，從近心端結(jié)扎頸總動脈，從分支處分離結(jié)扎頸外動脈，距分支處2mm在頸總動脈上剪一小切口，由切口處向頸內(nèi)動脈放入栓塞線約20mm或遇到阻力后?？p合頸部皮膚切口。約10mm栓塞線留置在頸部切口外。缺血2h后拔出栓塞線約10mm，使血流再通。再灌注22h，剔除死亡或無神經(jīng)功能缺失行為的大鼠。偽手術(shù)組大鼠除頸動脈不插栓線外，其它同缺血再灌注模型組。
神經(jīng)功能行為學(xué)評分按照Longa的5分法進(jìn)行神經(jīng)功能行為學(xué)評分，0分無神經(jīng)缺損癥狀；1分右前肢不能完全伸直；2分向右旋轉(zhuǎn)；3分向右側(cè)傾倒；4分不能行走或昏迷。
梗死區(qū)范圍測定再灌注末將大鼠斷頭處死，迅速取出大腦，置于-20℃環(huán)境下保留10min后，取出腦，從前端開始冠狀面連續(xù)切腦片厚度約2mm，每腦切5片，切下腦片立即放入2％TTC溶液，溶液置于37℃密閉不透光環(huán)境下15min后，用10％甲醛溶液固定24h，梗死區(qū)為白色，正常區(qū)為紅色(6)(見圖1)。將梗死區(qū)和正常區(qū)分離，分別稱重，用梗死區(qū)所占全腦重量的百分比表示梗死區(qū)范圍。
結(jié)果顯示銀杏內(nèi)酯B 1mg預(yù)處理對大鼠MACO后，神經(jīng)功能缺失所致的行為學(xué)改變，與溶劑對照組比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義，銀杏內(nèi)酯B的5mg和0mg組行為學(xué)分值有意義低于溶劑對照組對應(yīng)值(P＜0.05，下表)。
銀杏內(nèi)酯B對大鼠腦局灶性缺血再灌注損傷神經(jīng)功能缺失評分的影響。X±s。

注1)為與溶劑對照組比較P＜0.05
大鼠局灶性腦缺血2h再灌注22h后的腦梗死體積，其中5mg/kg和10m/kg組值與溶劑對照組值比較，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，銀杏內(nèi)酯B 5mg似有減小腦梗死體積的作用，但與溶劑對照組比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義(見附圖1和下表)。
銀杏內(nèi)酯B對大鼠腦局灶性缺血再灌注損傷后腦梗死體積的影響。X±s。

注1)為與溶劑對照組比較P＜0.05討論大腦中動脈阻斷模型一種很好的研究腦缺血再灌注損傷以及其相關(guān)藥物的動物模型，因為大腦中動脈是臨床栓塞最常見的部位，且模仿人腦卒中的病理損傷。本實驗利用該模型證實銀杏內(nèi)酯B 1～10mg/kg劑量依賴地減少腦梗死的體積，但行為學(xué)指標(biāo)的改善僅10mg/kg組。
權(quán)利要求
1.一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑，其特征在于由治療有效量的銀杏內(nèi)酯B加溶劑制成小容量注射劑，其中銀杏內(nèi)酯B與溶劑重量配比為1∶20～500。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑，其特征在于溶劑是乙醇、水、丙二醇中的一種或混合物。
3.一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑的制備方法，其特征在于由以下步驟制備用溶劑將銀杏內(nèi)酯B基本溶解，充分?jǐn)嚢杌蛘叱曁幚碇镣耆芙猓偌尤肴軇┲零y杏內(nèi)酯B濃度為1mg/ml～50mg/ml，調(diào)節(jié)溶液pH值3～11后，經(jīng)中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢，即得一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑，其中銀杏內(nèi)酯B與溶劑重量配比為1∶20～500。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑的制備方法，其特征在于其中制備時所用的溶劑是乙醇、丙二醇、水中的一種或混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑的制備方法，其特征在于其中制備時所用的溶劑選用水時，需加表面活性劑，表面活性劑選用靜脈注射液使用的非離子表面活性劑，表面活性劑采用司盤、吐溫、泊洛沙姆中的一種，銀杏內(nèi)酯B與表面活性劑重量配比為1∶0.1～0.5。
6.權(quán)利要求1或3所述的一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑在治療中風(fēng)、冠心病、及其它涉及血小板凝聚引起的心腦血管病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物制劑的給藥方法及制備方法，更具體地說，涉及一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑及其制備方法、應(yīng)用。一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑，其特征在于由治療有效量的銀杏內(nèi)酯B加溶劑制成小容量注射劑，其中銀杏內(nèi)酯B與溶劑重量配比為1∶20～50。溶劑是乙醇、水、丙二醇中的一種或混合物。由以下步驟制備用乙醇將銀杏內(nèi)酯B基本溶解，充分?jǐn)嚢杌蛘叱曁幚碇镣耆芙?，再加入溶劑至銀杏內(nèi)酯B濃度為1mg/g～50mg/g，調(diào)節(jié)溶液pH值3～11后，經(jīng)中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢，即得一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑。一種靜脈給藥的銀杏內(nèi)酯B針劑在治療中風(fēng)、冠心病、及其它涉及血小板凝聚引起的心腦血管病藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P9/00GK1827099SQ20061003961
公開日2006年9月6日 申請日期2006年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日
發(fā)明者張國清 申請人:張國清