專利名稱：：調控t細胞功能的方法調控T細胞功能的方法發明領域本發明總體上涉及一種調控細胞功能的方法及所用試劑。更具體地說，本發明涉及一種采用色氨酸代謝物或其衍生物，如式a)的化合物來調控Tj細胞功能的方法。本發明的方法尤其適用于治療和/或預防以THl細胞功能異常、過度或不當為特征的病癥，特別針對自身免疫性L1的機能，如將自身反應性TJ應答變為L2應答。
背景技術：
：本說明書中，作者涉及的出版物的目錄的詳細資料按照字母順序列在具體描述部分的最后。"自身免疫疾病"描述了一組疾病，其能誤導免疫系統，并攻擊實際上應該得到保護的一個或多個器官。大約75%的自身免疫疾病發生在婦女身上，最常發生于分娩時期。免疫系統是由細胞和細胞組分組成的復雜網絡，主要作用是保衛身體并消滅由細菌、病毒、和其它侵略性微生物導致的感染。在人患上自身免疫疾病的情況下，免疫系統錯誤地攻擊自身體內的細胞、組織、和器官。免疫系統細胞和分子在耙位點集合通常導致發炎。自身免疫疾病的類型有各種各樣，它們分別以不同的方式影響身體。例如，自身免疫應答針對多硬化癥患者的髓鞘質和Crohn氏癥患者的腸線。其它自身免疫疾病，如系統性紅斑狼瘡(l叩us)，影響的組織和器官隨患者的不同而不同。有的狼瘡患者皮膚和關節受影響，而另外一些則是皮膚、腎和肺受影響。最終，隨著1型糖尿病患者體內胰腺的胰島素產生細胞的受損，免疫系統對某些組織的破壞可能是永久性的。自身免疫疾病的觸發原因也是多樣的，包括免疫的、遺傳的、病毒的、藥物誘導的和激素因素的單獨或結合作用。目前，已經確定的機制有許多，但是它們是如何與免疫網絡交互作用來誘導此類異常應答的原因可能隨著環境或疾病狀況而變化，因此并未得到闡述。最終導致免疫耐受的崩潰的機制如下所述，包括(1)病毒感染身體組織，(2)某種藥物連接到細胞表面而生成改變了的自身抗原，(3)某些抗體與細菌抗原和自身決定簇的交互反應，(4)在體內生成新暴露的抗原(5)激素的影響，禾口(6)識別自身的免疫網絡的崩潰。自身免疫疾病通常為慢性的，需要終生照料和監護。目前，幾乎沒有自身免疫疾病能夠被治愈。多發性硬化癥(MS)為一種神經性自身免疫疾病，其特點是，在中樞神經系統的脫髓鞘化病變，以及軸突壞損和神經元丟失。臨床表現包括視覺喪失、眼球外活動紊亂、感覺錯亂、感覺喪失、虛弱、發音困難、痙攣、肌共濟失調、和膀胱功能失調。通常模式為在每次反復發作之后部分恢復，然而也會出現急性爆發性和慢性漸進性形式。由于再髓鞘化和神經元丟失無法自發修復，由自身免疫攻擊導致的損害引起永久性神經損傷并會隨疾病發展而更加惡化。因此，人們一直需要發展新的方法來治療疾病，如自身免疫疾病，其特點是異常的免疫細胞功能。治療性和/或預防性對策的發展提供了除類固醇和免疫抑制法之外的選擇，考慮到目前這些治療手段都存在嚴重的副作用，新的選擇具有非常高的價值。色氨酸相比其它氨基酸而言相對稀缺，因而在抵抗感染方面具有獨特的作用。感染期間，身體會誘導產生色氨酸分解代謝酶，這加劇了色氨酸的稀缺性，試圖餓死受感染組織[Brown等，1991]。在尚未治愈的慢性感染中，色氨酸代謝維持不受干擾的狀態。由廣泛的色氨酸缺乏導致的生物學紊亂可能很大程度上導致了一些認知缺陷、神經內分泌紊亂、和免疫機能不全，如AIDS、自身免疫疾病、和其它慢性疾病。色氨酸在多種組織內通過不同的酶系統代謝。色氨酸分解的主要在肝臟，在那里，色氨酸氧化酶使用氧分子作為氧化劑將色氨酸代謝掉。用氧來打開色氨酸分子上包含5個氮原子的環，生成犬尿氨酸(KYN)衍生物。十幾年前，人們都認為色氨酸氧化酶是唯一的色氨酸分解代謝酶。日本學者之后發現了吲哚胺-2，3-二加氧酶(ID0)，也被稱為吲哚氧化酶。在外周組織和腦中，ID0是唯一的使用過氧化物陰離子作為氧化劑的色氨酸分解酶。ID0是更為普遍的酶。其氧化稱為吲哚的化學上與色氨酸相關的一大類化合物的能力有限。與肝的色氨酸氧化酶相比，IDO對色氨酸的特異性較低。在本發明的研究工作中，我們發性，由IDO酶系統產生的色氨酸代謝產物及其衍生物(如利喘貝)通過將TH1應答變為TH2應答來下調TH1細胞的機能。這些發現極其重要，因為下調TH1機能的方法提供了在特別的自身免疫條件(如脫髓鞘條件下)選擇性調控TJ免疫應答的方法。于是，本發明提供一種有力的選擇性下調TH1細胞功能的方法，并且避免了常規免疫抑制所引起的副作用，所述常規免疫抑制下調所有免疫細胞的機能。
發明內容在如下說明書和權利要求中，除非文中另有需要，術語"包含"應該理解為包含寫明的整數或步驟或整數組或步驟組，但不排除任何其它的整數或步驟或整數組或步驟組。本說明書包括用Patentln版本3.l程序制作的核苷酸和氨基酸信息列表列于參考書目之后。各核苷酸序列在序列表中由數字標示〈210〉及其后跟的序列標號(如〈210〉1，〈210〉2等)注明。數字標示<211>，<212>和<213〉部分分別提供各核苷酸序列的序列(DNA、氨基酸等)長度、類型及物種來源等信息。說明書中涉及的核苷酸和氨基酸序列用標示SEQIDNO:及其后的序列標號(如SEQIDN0:1，SEQIDN0:2等)表示。本說明書中的序列標號與序列表中〈400〉(其后有序列標號(如〈400〉1，<400>2等)部分所提供的信息一致。也就是說，說明書中具體描述的SEQIDN0:l與序列表中的以〈400〉l所標示的序列一致。本發明的一方面涉及一種下調哺乳動中THl細胞功能的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO-介導的色氨酸代謝產物，或其衍生物。另一方面，本發明提供一種下調哺乳動物自身免疫THl細胞功能的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物給藥有效量的一種或多種IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物。一個優選實施例中，所述IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物為式(I)化合物其中X選自N和CR6;"^-表示單或雙鍵；R'選自H、Ch院基、0H、d-4烷氧基、鹵素、C02H和C02Ch院基；R2選自H、Ch院基、0H、CH垸氧基、鹵素，或者，R'和R2—起形成或選取代的稠合苯環；R3選自H、Ch院基、0H、CH垸氧基和鹵素；R'選自H、Ch院基、C^烯基、0H、Cw垸氧基、C02H、C02Ch院基和R5迭自Ch院基、0H、d—4垸氧基、鹵素、C02H、C02Ch院基、NH2和NHR12！R6選自H、d-4烷基、0H和CH烷氧基；R7、R8、R9和R'。各自為H和C卜,烷基，或者，R7和R8—起形成橋氧基，或者，R7和R9形成健；R"選自CH(C02H)NH2、CH(C02(V4烷基)NH2、C(0)C02H、C(0)C02Ch院基、C(0)H、C02H、C02Ch院基、C(0)冊2、C(0)NHR13、CH2NH2、CH2冊d-4烷基和CH2N(CH垸基)2;R"選自H、Ch院基和C(O)H;和R'3為H、CH烷基和或選取代的苯基，其中，或選取代的苯基可被一個或多個選自以下組群的基團取代C,v烷基、0H、C卜4垸氧基、C02H、C02Ch焼基、鹵素、NH2、NHCH烷基和N(CH垸基)2。一個優選實施例中，所述ID0-介導的色氨酸代謝產物為3-羥基犬尿喹啉酸(3-服A)、3-羥基鄰氨基苯甲酸(3-HAA)、吡啶甲酸(PA)或喹啉酸(QA)。另一個優選實施例中，所述IDO-介導的色氨酸代謝產物衍生物為式(II)化合物y乂R2(n)其中每個R'和R2分別選自氫原子或C,-"烷基，R3和IT均為氫原子或一起形成另一個化學鍵，每個X獨立地選自羥基、鹵素原子、C,-C4烷基或C,-C4烷氧基，或者，當兩個X基團為垸基或烷氧基時，它們可以連結成環，n為從l到3的整數。羧基可以在芳香環的2-、3-或4-位。優選地，羧基位于2-位。優選地，至少R'和R2中有一個為氫原子。更優選地，R'和R2均為氫原子。優選地，R3和R4—起形成化學鍵。此類帶有不飽和鍵的化合物的形式可以是E或Z幾何異構體。優選地，n為l或2，各X，可以相同或不同，選自鹵素、d-"烷基或d-C4烷氧基。優選地，X選自鹵和C,-CV烷氧基。更優選地，n為2，兩個X均選自C,-C4垸氧基，特別地，兩個X均為甲氧基。特別優選的用于本發明的化合物為式(n)所示的那些(X)rT(n)式(n)化合物的例子包括2-[[3-(2-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[:[3-(3-乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[:[3-(4-乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[:[3-(2-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[-[3_(3-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[:[3-(4-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[:[3-(2-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[:[3_(3-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[:[3-(4-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[:[3-(2-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[:[3-(3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[:[3-(4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[:[3-(2-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-1:[3-(3-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[:[3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(3-溴苯基)-卜氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(4-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2,3-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;2-:[3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;2-:[3-(2,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;2-:[3-(2，3-二甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(3,4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2,4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;2-[[3-(3,4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;2-[[3-(2,4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;2-[[3-(2，3-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;2-[[3-(3，4-二丙氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;2-[[3-(2,4-二丙氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;2-[[3-(2，3-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[:[3_(2,4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[:[3_(2,3-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[:[3-(3,4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-1:[3-(2,4-二丙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[:[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-1:[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3_(2-甲氧基-4-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(3,4-(1,3-亞丙基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-(1，3-亞丙基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；和2-[[3-(3,4-亞乙二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；特別優選的用于本發明的式(11)化合物為2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-l氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(利喘貝(tranilst)，TNL)。還有另一個方面，本發明提供一種下調哺乳動物自身免疫THl細胞功能的方法，所述方法包括在足以將個體THl細胞應答轉變為TH2細胞應答的條件下和一段時間內給予哺乳動物有效量的一種或多種IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物，所述代謝產物或其衍生物上調TH2細胞因子的產生。本發明還提供一種下調哺乳動物自身免疫THl細胞功能的方法，所述Th1細胞指向髓鞘質蛋白(myeinprotein),所述方法包括在足以將個體Th1細胞應答轉變為TH2細胞應答的條件下和一段時間內給予哺乳動物有效量的一種或多種IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物，所述代謝產物或其衍生物上調TH2細胞因子的產生。本發明還涉及一種在哺乳動物體內上調受抑制的i;i細胞功能的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的IDO-介導的色氨酸代謝產物或式(I)化合物或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的拮抗劑。本發明還涉及一種治療和/或預防以哺乳動物體內異常TJ細胞功能為特征的病癥的方法，所述方法包括在足以下調所述THl細胞功能的條件下和一段時間內給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物。本發明還提供一種治療和/或預防以哺乳動物體內自身免疫THl細胞功能為特征的病癥的方法，所述方法包括在足以將TJ細胞應答變為TH2細胞應答的條件下和一段時間內給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物。本發明還提供一種治療和/或預防以哺乳動物體內自身免疫THl細胞功能為特征的病癥的方法，所述自身免疫THl細胞指向髓鞘質蛋白，所述方法包括在足以將THl細胞應答變為TH2細胞應答的條件下和一段時間內給予所述哺乳動物有效量的一種或多種ID0-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物，其中所述代謝產物或其衍生物上調TH2細胞因子的產生。本發明還涉及IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物在制備用以治療以丁1細胞功能為特征的病癥的藥物中用途，其中，給藥所述化合物將下調所述丁1細胞功能。本發明還涉及IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物在制備治療多發性硬化癥的藥物中的用途。本發明還涉及用于本發明方法的如前所述的代謝產物或衍生物或如前所述的其藥學上可接受的鹽類或其拮抗劑。圖1A-1C:通過Trp代謝產物調控T細胞增殖(A)Trp代謝產物的化學結構。3-服A、3-羥基-犬尿喹啉酸；3-HAA、3-羥基-鄰氨基苯甲酸；PA、吡啶甲酸；QA、喹啉酸；3，4-DAA，N-(3,4，-二甲氧基肉桂酰)鄰氨基苯甲酸。(B)源自MBPAcl-llTCR轉基因小鼠的脾細胞與Trp代謝產物PA、QA、3-HKA、3-HAA、3，4-DAA(200uM)共培養并用MBPAcl-ll(5ug/ml)進行刺激。為了評估增殖效果，細胞在48小時之后用力-胸腺嘧啶脈沖標記18小時。數據代表三個平行試驗的每分鐘計數(cpm)平均值與SEM，并且代表了四項獨立試驗。*p〈0.05，***p<0.001。(C)源自MBPAc1-11TCR轉基因小鼠的脾細胞用MBPAcl-11(0.5-2.g/ml)激活，在無或有200uM(IL-2、IFN-y、TNF-a、IL-6和IL-12/23p40)或30uM(IL-4，IL-10)Trp代謝產物PA、QA、3-HKA、3-HAA、3,4-DAA的情況下。48小時(IL-2、IL-6、IL-12/23p40)、72小時(IFN-Y、TNF-a)或120小時(IL-4、IL-10)之后采用ELISA(0ptEIACytokineSets,BDPharmingen)方法測量細胞因子釋放量。所示為熱圖(heatmap)數據。圖2A-2G:APC和T細胞功能受3，4-DAA調控的機制。(A，B)MBPAcl-11TCR轉基因小鼠(每組『3)用3,4-DAA喂食5天(500mg/kg/d)。(A)載體(Na-CMC)-處理過的(空心條柱)或3，4-DAA-處理過的(實心條柱)小鼠的匯總胰細胞用MBPAcl-11(5yg/ml)或ConA(2ug/ml)在體外進行刺激。如圖1所示進行增殖和細胞因子分析。給出三個平行試驗的平均值和SEM，并且數據代表了兩項獨立試驗。承p〈0.05，**p<0.01。(B)采用流式細胞計數法分析匯總胰細胞的CDllb和II類MHC(1-A0細胞表面表達。右圖為抗-MHCn染色的CDllb+單核細胞的直方圖。圖中數值表示MHCir類CDllb+細胞的百分比。數據代表兩項獨立試驗。(C-G)EOC20細胞與純媒介、載體(DMSO)或3,4-DAA在所示濃度下一同培養，并且用IFN-Y(200U/ml)和/或LPS(200ng/ml)進行刺激。(C)48小時后，采用流式細胞計數法測定腿CII類(I-Ak)、CD40、CD80和CD86的細胞表面表達。直方圖代表三項獨立試驗，數值表示熒光指數平均值。(D)24小時后抽提RNA并反轉錄。采用實時PCR半定量CIITAcDNA的表達。數值代表三個平行試驗的隨機表達水平的平均值和sem，相對于e-肌動蛋白表達進行了歸一化。數據代表兩項獨立試驗。*p〈0.05。(E)48小時后采用Griess實驗確定未刺激(菱形)、IFN-Y-刺激(圓圈)或IFN-Y-和LPS-刺激細胞的亞硝酸鹽釋放。數值為三個平行試驗的平均亞硝酸鹽濃度和SEM，并且表示三項獨立試驗。(F)24小時后抽提RNA并反轉錄。采用實時PCR半定量iNOScDNA表達。未刺激(空心條柱)和IFN-y-刺激(實心條柱)的數值代表三個平行試驗的隨機表達水平平均值和SEM，相對P-肌動蛋白表達進行了歸一化。數據代表兩項獨立試驗。(G)以IFN-Y進行刺激之后15min后抽提的全細胞蛋白用磷酸根特異性(phosphor-specific)STATla抗體進行的免疫印跡法分析。細胞膜用非-磷酸特異性STATla抗體進行再雜交以確認加樣量相等。圖3A-3D:3,4-MA改善已確定的EAE。(A-D)7-8周大的雌性SJ/L小鼠用PLP139-151進行免疫。治療從第16天開始，通過每天兩次經口管飼進行。(A)每天對以載體處理的小鼠(空心菱形)和用100mg/kg/d的3，4-DAA(灰色圓圈)或300rag/kg/d的3,4-DAA(黑色圓圈)處理的小鼠進行臨床評分(0，無病癥；1，尾疲軟(limptail);2，部分后肢輕癱；3，后肢麻痹；4，四肢麻痹；5，瀕死或死亡)。數據表示平均分(『9，載體和300mg/kg/d;n=10，100mg/kg/天)和SEM。(B)接受免疫后60天分離自載體喂養小鼠(『6)或3，4-DAA-喂養小鼠(n二7，100rag/kg/d;n=6，300mg/kg/d)的脾細胞的流式細胞計數器分析。數值代表雙陽性細胞。(C)60天后自載體喂養的小鼠(11=6，空心條柱)，或3，4-DAA-喂養的小鼠(11=7，100mg/kg/d，灰色條柱；n=6，300mg/kg/d，黑色條柱)分離脾細胞，匯總，并在體外用PLP139-151(20ug/ml)進行刺激。如圖3所示評估其增殖，在培養72h之后對細胞進行脈沖標記。如圖3所示進行細胞因子分析。數據表示三個平行試驗的平均值和SEM。*p<0.05，**p〈0.01。(D)免疫后60天抽提大腦和脊髓。由對相關處理全不知曉的神經病理學家測量隨機選取的載體處理小鼠(『3，空心條柱)和3,4-DAA-處理小鼠(11=3，100mg/kg/d，黑色條柱)腦中的炎細胞浸潤。數據表示炎性病灶數平均值和SEM。*p<0.05。圖4A-4B:3，4-DAA抑制EAE中的CNS抗原遞呈細胞活化。(A)7-8周大雌性SJ/L小鼠在治療開始兩天之后用PLP^-,5,免疫。對大腦或脊髓進行針對MHCII類(I-Ak)、C謂、CD80、CD86和iNOS的染色。(B)7-8周大的雌性SJ/L小鼠用PLPn5,免疫。治療在第16天開始，通過經口管飼進行，每天兩次。以裸鼠作為對照。免疫后60天，從脊髓中分離RNA(『3)。反轉錄之后采用實時PCR分析所示轉錄產物的cDNA表達。數值表示三個重復試驗中隨機表達水平的平均值和SEM，相對肌動蛋白表達進行了歸一化。數據代表三項獨立試驗。承P<0.05，氺氺p〈0.01。本發明的詳細描述本發明部分基于以下驚人發現，那就是ID0-介導的色氨酸代謝產物及其衍生物能下調TH1細胞功能。更具體地說，THl細胞因子釋放下調，同時，Th2細胞因子的產生上調。這必然導致LI細胞應答從TJ應答變為TH2應答從而抑制任何進一步的TJ響應。現在，基于這些發現能夠合理得設計出針對以TJ細胞功能(如自身免疫TH1細胞功能)異常為特征的病癥的治療性或預防方法。此類病癥的例子包括自身免疫脫髓鞘病，如多發性硬化癥。因此，本發明的一個方面涉及下調哺乳動物TH1細胞功能的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物。更具體地說，本發明提供了一種下調哺乳動物自身免疫Th1細胞功能的方法，所述方法包括在足以將TH1細胞應答轉變為TH2細胞應答的條件下和一段時間內給予哺乳動物有效量的一種或多種ID0-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物。"IDO-介導的色氨酸代謝產物"應該被理解為色氨酸經由ID0酶系統代謝所產生的各種分子。此類代謝產物的例子包括，但不限于，3-羥基犬尿喹啉酸(3-服A)、3-羥基鄰氨基苯甲酸(3-HAA)、吡啶甲酸(PA)和喹啉酸(QA)。本發明還應理解為涵蓋ID0-介導的色氨酸代謝產物的衍生物(如利喘貝)的使用。N-[3,4-二甲氧基肉桂酰]-鄰氨基苯甲酸(也就是2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸，利喘貝，TNL)是一種抗過敏劑，最初被認為是肥大細胞去粒抑制劑(Za即iniP等，1983)。本發明己經確定，該分子是一個3-HAA的合成衍生物，具有將自身免疫TH1細胞應答轉變為TH2細胞應答的功能，從而有效抑制TJ應答。而且，一個優選實施例中，所述ID0-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物為式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>X選自N禾口CR6;""5-表示單鍵或雙鍵；R'選自H、Ch院基、0H、C,h烷氧基、鹵素、,和COA—4烷基;尺2選自H、Ch院基、0H、Cw烷氧基、鹵素、或者，R'和R2—起形成或選取代的稠合苯環；R3選自H、Ch院基、0H、CH烷氧基和鹵素；R4選自H、C,—4烷基、C^烯基、0H、CH垸氧基、C02H、C02Ch院基和R7R8R5逸自Ch院基、0H、CH烷氧基、鹵素、C02H、C02C,—4烷基、麗2和NHR'2;R6選自H、CiV烷基、0H和C,—4烷氧基；R7、R8、W和『各自為H和C,-4烷基，或者，R'和R8—起形成橋氧基，或者，R'和K9形成鍵；R11選自CH(C02H)NH2、CH(CC^d—4烷基)NH2、C(0)C02H、C(0)COA—4烷基、C(0)H、C02H、COzd—4烷基、C(0)肌、C(0)NHR'3、CH肌、QUffld—4烷基和CH^Cd—4烷基)2;R'2選自H、Ch院基和C(0)H;和R"為H、CH烷基和或選取代的苯基，其中或選取代的苯基或選性性地以一個或多個Ch焼基、0H、CH烷氧基、C02H、C02Ch院基、鹵素、腿2、NHCh院基和N(CH烷基)2取代。一個優選實施例中，所述ID0-介導的色氨酸代謝產物為3-羥基犬尿喹啉酸(3-HKA)、3-羥基鄰氨基苯甲酸(3-HAA)、吡啶甲酸(PA)或喹啉酸(QA)。另一個優選實施例中，所述IDO-介導色氨酸代謝產物衍生物為式(II)的化合物其中R'和R2分別選自氫原子或d-C4烷基，R3和R4均為氫原子或一起組成另一個化學鍵，每個X獨立地選自羥基、鹵素原子、C,-(^烷基或C,-C4烷氧基，或當兩個X基團為烷基或垸氧基時，它們可以連成環，n為從l到3的整數。羧基可以在芳香環的2-、3-或4-位。優選地，羧基位于2-位。優選地，至少R'和R2中有一個為氫原子。更優選地，R'和R2均為氫原子。優選地，R3和IT一起形成化學鍵。此類帶有不飽和鍵的化合物可以為E或Z幾何異構體形態。優選地，n為l或2，各X，可以相同或不同，選自鹵素、d-C4烷基或C,-C,烷氧基。優選地，X選自鹵素和d-(:4烷氧基。更優選地，n為2，兩個X均選自C,-C,烷氧基，尤其當兩個X均為甲氧基時。特別優選的用于本發明的化合物為式(ni)所示的那些式:in)的化合物的例子包括2-1:[3-(2-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-:[3-(3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-:[3-(4-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-:[3-(2-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-:[3-(3-乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-:[3-(4-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-丙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-丙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-丙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-羥基苯基〕-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-氯苯基)-:L-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3--(3-氯苯基)-L-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氯苯基)-L-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-氟苯基)-1-氧代--2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[—[3-(3-氟苯基)-1-氧代--2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[-[3-(4-氟苯基)-1-氧代--2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-溴苯基)-l-氧代--2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[—[3-(3-溴苯基)-1-氧代--2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-溴苯基)-1-氧代--2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[:[3-(2，3-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[.[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[:[3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[:[3-(2，3-二甲基苯基)-]L-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-1:[3-(3，4-二甲基苯基)-:L-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[:[3-(2,4-二甲基苯基)-]卜氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[:[3-(2,3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[:[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2,4-二乙氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2，3-二丙氧基苯基^-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(3，4-二丙氧基苯基:-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2，4-二丙氧基苯基:-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2，3_二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(3,4-二乙基苯基)-—L-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2，4-二乙基苯基)-L-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-:[3-(2，3-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二丙基苯基)-卜氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-:L-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-(1,3-亞丙基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-(1,3-亞丙基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；和2-[[3-(3，4-亞乙二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；特別優選的用于本發明的式(III)的化合物為2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(利喘貝，TNL)。本文中，術語CV烷基"指帶有1到4個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈。此類基團的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。本文中，術語"C2-CV烯基"指帶有2到4個碳原子以及一個或兩個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。此類基團的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和丁二烯基。本文中，術語"d-C4烷氧基"指被帶有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基所取代的羥基。此類基團的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。本文中，術語"鹵(素)"或"鹵"指氟、氯或溴原子。合適的藥學上可接受的鹽包括，但不限于，藥學上可接受的無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氫溴酸的鹽，或藥學上可接受的有機酸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、延胡索酸、馬來酸、檸檬酸、乳酸、粘液酸、葡萄糖酸、苯甲酸、丁二酸、乙二酸、苯乙酸、甲基磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙底酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗壞血酸和戊酸的鹽。堿鹽包括，但不限于，與藥學上可接受的陽離子，如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨形成的鹽。堿性含氮基團可以如下試劑季銨化例如低級鹵代烴，如氯代、溴代和碘代的甲烷、乙垸、丙垸和丁烷；二烴硫酸鹽如二甲基和二乙基硫酸鹽；和其它。式(I)的化合物和它們藥學上可接受的鹽是已知的，并可以通過現有技術的方法制備，見US3,940,422，其內容作為參考結合到這里。同樣可以認識到，式(I)的一些化合物可以具有不對稱中心，從而能以多個立體異構體的形態存在。因此，本發明也涉及就一個或多個不對稱中心而言基本純的異構體形態的化合物，如高于大約90%ee，如大約95%或97%ee或高于99。/。ee，也包括其混合物，包括外消旋混合物。此類異構體可以由不對稱合成來制備，例如采用手性中間體，或通過手性拆分。并非將本發明限制于任何一種理論或實施方式，式(I)化合物為口服活性抗過敏化合物。本發明的特別優選的化合物的化學名稱為N-[3,4-二甲氧基肉桂酰]-鄰氨基苯甲酸或2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸，也可以稱為利喘貝。而且，已知其化學式為UHnN05，商標名為Rizaben。N-[3，4-二甲氧基肉桂酰]-鄰氨基苯甲酸的結構如下所示CH3。OCH3"TH1細胞"或"TH2細胞"應該理解為表達T細胞受體和CM并且誘導效應細胞產生體液免疫應答或細胞介導的免疫/炎癥的免疫細胞。并非將本發明限制于任何理論或實施方式，這些細胞識別并與以表達于抗原遞呈細胞表面的腿CII類分子形式呈現的抗原結合。更具體地說，Th1細胞功能上定義為產生IL-2、IFNi和TNF-a等因子并介導細胞/炎性免疫應答的Th細胞。Th2細胞在功能上定義為產生IL-4、IL-5和IL-10等因子并介導體液應答的Th細胞。這些TH亞類之間存在交叉抑制，某一亞類的特征性細胞因子的產生會促進該亞類TH細胞的擴增和機能，同時會下調其它亞類的機能。仍然并非將本發明限制于任何方式，在自身免疫疾病如多發性硬化癥中，TJ-分化自身反應性CD4+細胞驅動發炎過程。實際上，治療方法例如通過用變構肽配體(APL)、HMG-CoA還原酶抑制劑("Statins")或結合IL-4基因遞送的DNA接種來將髓鞘質特異性自身免疫TH細胞的細胞因子況型從TH1改變到TH2。這些己在多發性硬化癥動物模式中被證明有效(Brocke，S，等人，Nature379，343-6,1996;Garren,H.，etah，Immunity15，15-22，2001;Youssef，S.，等人，Nature420,78-84,2002)。而且，目前已獲準的多硬化癥治療方法己被證實能在多發性硬化癥患者的細胞因子況型中誘導出TH2的轉換(Steinman,L.,Science305,212-6，2004)。"T細胞"還應該理解為包括T細胞突變體。"突變體"包括，但不限于被自然或非自然改造的T細胞，如被遺傳改造的細胞。"T細胞"還應該被理解為涵蓋具有向T細胞定向分化表現的細胞。這些細胞可以處于發育的任何分化階段。Tl"機能"應該被理解為指在發育的任何分化階段的TH1細胞所能夠施行的任何一種或多種功能性活動。其包括，例如，TU增殖、分化和/或產生細胞因子。它還應當被理解為涵蓋上調TH2機能，基于亞類的交互抑制，從而有效下調TJ機能。優選地，通過上調TH2細胞因子的產生而下調THl機能。根據所述優選實施例，其提供一種下調哺乳動物自身免疫TJ細胞功能的方法，所述方法包括在足以將個體TJ細胞應答變為TH2細胞應答的條件下和一段時間內給予所述哺乳動物給藥有效量的一種或多種ID0-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物，其中所述代謝產物或其衍生物上調TH2細胞因子產生。所述TJ細胞為"自身免疫"細胞應該理解為意味著所述TH1細胞的T細胞受體(TCR)直接指向自身抗原。就此而言，所述Th1細胞TCR可以獨特且唯一地指向自身抗原，它可能指向非自身抗原但與自身抗原交叉反應，或者，它可能指向自身抗原但與非自身抗原交叉反應。并非為了將本發明限制于任何理論或實施方式，自身抗原對T細胞的效應功能的激活和誘導與自身免疫應答相對應。優選地，所述自身抗原為髓鞘質蛋白，甚至更優選地為髓鞘質堿性蛋白。還更優選地，提供一種下調自身免疫TH1細胞功能的方法，所述自身免疫TH1細胞在哺乳動物體內指向髓鞘質蛋白，所述方法包括在足以將個體Th1細胞應答變為TH2細胞應答的條件下和一段時間內給予所述哺乳動物有效量的一種或多種ID0-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物，其中所述代謝產物或其衍生物上調12細胞因子產生。優選地，所述髓鞘質蛋白為髓鞘質堿性蛋白。優選的實施例中，所述IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物為式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中X選自N禾BCR6;"^5-表示單鍵或雙鍵；R'選自H、Ch院基、0H、Cw垸氧基、鹵素、C02H和C02Cw垸基;R2選自H、Ch院基、0H、Cw垸氧基、鹵素、或R'和R2—起形成或選取代的稠合苯環；R3選自H、d—烷基、0H、CH烷氧基和鹵素；R'選自H、Ch院基、Cw烯基、0H、Cw烷氧基、C02H、0)2(:-4烷基和R5選自Cw烷基、0H、CH垸氧基、鹵素、C02H、C02Ch院基、NHjBNHR12;R6選自H、C,h烷基、0H和C,h烷氧基；R7、R8、R'和R'。各自H和C卜4垸基，或者W和R8—起形成橋氧基，或者，尺7和R9形成鍵;R'1選自CH(C02H)NH2、CH(C02Ch垸基)NH2、C(0)C02H、C(0)C02C,-4垸基、C(0)H、C02H、C02CV4烷基、C(0)NH2、C(0)NHR13、CH2NH2、CH2NHCh院基和CH2N(Ch院基)2;R"選自H、C,—4烷基和C(0)H;和R"為H、CH垸基和或選取代的苯基，其中或選取代的苯基或選性地以一個或多個Ch院基、0H、Cw烷氧基、C02H、CO,,—4烷基、鹵素、NH2、NHC卜4垸基和N(Ch院基)2取代。甚至更優選地，所述ID0-介導的色氨酸代謝產物為3-服A、3-HAA、PA或QA。另一個優選實施例中，所述IDO-介導色氨酸代謝產物衍生物為式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中每個R'和R2分別選自氫原子或d-CV烷基，R3和IT均為氫原子或一起組成另一個化學鍵，每個X獨立地選自羥基、鹵素原子、d-C4烷基或C,-C,垸氧基，或當兩個X組為烷基或垸氧基時，它們可以連成環，n為從l到3的整數。應該理解，Th1細胞，即根據本發明的方法進行調控的主體，處于哺乳動物體內，因此需要本發明方法在體內施行。由于受試主體細胞為細胞組或組織中的一個，無論是否分離，本發明方法能夠調控該組中所有TJ細胞的機能，或僅調控該組中某TH1細胞亞組的機能。類似地，就調控哺乳動物生物學機能而言，應該理解所述調控可以在系統性地或局部地調控Th1細胞功能的情況下獲得。還進一步，不考慮采用何種定義，Th1細胞功能改變對細胞的影響既可能在相關環境中的所有細胞中出現，也可能在一個亞組的細胞中出現。"下調"TH1細胞的機能活性應該理解成防止、減少(如，減慢)或者抑制所述活性一個或多個方面，而"上調"則應該被理解為相反的意思。本文中，術語"哺乳動物"包括人類、靈長類、畜牧動物(如羊、豬、牛、馬、驢)、實驗動物(如小鼠、兔子、大鼠、豚鼠)、陪寵物(如狗、貓)和馴養的野生動物(如狐貍、袋鼠、鹿)。優選地，所述哺乳動物為人或實驗室的實驗動物。甚至更優選地，所述哺乳動物為人。盡管優選方式是下調TH1細胞功能，在某些情況下也可能希望誘導該活性的上調。例如，某些情形下，給予如前所說式(I)所示代謝產物或化合物可能是恰當的系統療法。這樣，此類療法所導致的副作用很可能是在某些細胞組或某些組織位點中不希望發生的TJ細胞功能下調。由于無法通過停止給藥式(I)所示代謝產物或化合物來校正這種情況，操作者可能會需要所述分子的拮抗劑(例如，以位點耙定的方式)。因此，另一個例子中，采用式(I)代謝產物或化合物的療法可能需要給藥這類分子的拮抗劑來抑制那些被引入哺乳動物體內但需要減緩或停止的化合物的機能。"抑制的TJ細胞功能"因此應該被理解為意味著至少哺乳動物的某些TJ細胞功能由于受式(I)或式(II)代謝產物或化合物或其藥學上可接受的鹽的影響而呈現受抑制、減緩或遲滯。因此，本發明的另一方面涉及一種在哺乳動物體內上調受抑制的TH1細胞功能的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(i)或式(n)所示IDO-介導的色氨酸代謝產物或化合物或其藥學上可接受的鹽的拮抗劑。"拮抗劑"應該理解為這樣的蛋白或非蛋白分子，它們直接或間接抑制、阻滯或者下調式(I)或式(II)所示代謝產物或化合物或其藥學上可接受的鹽的對細胞功能抑制活性。確定適用于本發明的拮抗劑可以通過本領域技術人員所公知的方法來常規實現。本發明的還涉及將本發明用于治療和/或預防疾病狀況、其它有害狀況或者對此類狀況的易發傾向。更具體地說，本發明涉及治療以異常或有害TJ細胞功能(如自身免疫Th1細胞響應)為特征的疾病。并非將本發明限于任何理論或實施方式，可采用本發明的方法進行治療的病癥包括但不限于THl-介導自身免疫病癥。優選地，所述狀況為發生于中樞神經系統或外周的自身免疫脫髓鞘病，如多發性硬化癥、急性炎性多發性神經病(Guillan-Barresyndrome)、多發性神經根炎或慢性炎性脫髓鞘。因此，本發明的還涉及治療和/或預防哺乳動物體內以異常THl細胞功能為特征的病癥，所述方法包括在足以下調所述TJ機能的條件下和一段時間內給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物。更具體地說，提供一種治療和/或預防哺乳動物體內以自身免疫TJ細胞功能為特征的病癥的方法，所述方法包括在足以將TJ細胞應答變為TH2細胞應答的條件下和一段時間內給予有效量的一種或多種ID0-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物。優選地，所述代謝產物或其衍生物上調TH2細胞因子產生。更優選地，所述自身免疫TJ細胞指向髓鞘質蛋白。還更優選地，所述髓鞘質蛋白為髓鞘質堿性蛋白。根據本發明的優選方面，提供一種治療和/或預防以哺乳動物體內自身免疫TH1細胞功能為特征的病癥的方法，所述自身免疫TH1細胞指向髓鞘質堿性蛋白，所述方法包括在足以將TJ細胞應答變為TH2細胞應答的條件下和一段時間內給予有效量的一種或多種IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物，所述代謝產物或其衍生物上調TH2細胞因子產生。優選地，所述病癥為中樞神經系統或外周的自身免疫脫髓鞘病。更優選地，所述外周脫髓鞘病為急性炎性多發性神經根病、多發性神經根炎或慢性炎性脫髓鞘。最優選地，所述病癥為多發性硬化癥。優選實施例中，所述IDO-介導色氨酸代謝產物或其衍生物為式(I)化合物其中X選自N禾QCR6;wrtbirtmhAp^一~^^-表示單鍵或雙鍵；R'選自H、Ch院基、0H、ch垸氧基、鹵素、C02H和C02Ch院基；R2選自H、Ch院基、0H、Cw垸氧基、鹵素、或R'和R2—起形成或選取代的稠合苯環；R3選自H、CH烷基、0H、CH烷氧基和鹵素；IT選自H、C,-,烷基、Cw烯基、0H、CH烷氧基、C02H、C02dv烷基和R5選自C,H垸基、0H、CH垸氧基、鹵素、C02H、C02Ch院基、NHs和NHR12;R6選自H、C,h烷基、0H和C,-4烷氧基；R7、R8、W和R"各自為H和Ch院基，或者，R7和R8—起形成橋氧基，或者，R7和R9形成鍵；R11選自CH(C02H)NH2、CH(C02C,—4烷基)NH2、C(0)C02H、C(0)C02Ch烷基、C(0)H、C02H、C02CH烷基、C(0)NH2、C(O)NHR13、CH萬、CH2NHC,—4烷基和CH2N(dv烷基)2;R'2選自H、dv烷基和C(O)H;禾口R'3為H、CH垸基和或選取代的苯基，其中或選取代的苯基或選性地以一個或多個Cw烷基、0H、C卜4垸氧基、C02H、C02Ch院基、鹵素、NH2、NHC卜4垸基和N(Ch院基)2取代。優選地，所述ID0-介導色氨酸代謝產物為3-HKA、3-HAA、PA或QA。另一個優選實施例中，所述IDO-介導色氨酸代謝產物衍生物為式(II)化合物R3OR4其中每個R'和R2分別選自氫原子或d-"烷基，W和ir均為氫原子或一起組成另一個化學鍵，每個X獨立地選自羥基、鹵素原子、d-CV烷基或C,-(V烷氧基，或者，當兩個X基團為烷基或烷氧基時，它們可以連成環，n為從l到3的整數。式(I)、式(n)或其藥學上可接受的鹽的代謝產物、衍生物和化合物還可以用來與其它治療(例如免疫抑制或抗-發炎治療方法)相結合來治療自身免疫病癥。"有效"量意味著至少部分獲得所需回應或延遲發作或抑制發展或全部停止待治療特定病癥的發生和發展的所需的量。該有效量隨待治療個體的健康或身體狀況、待治療個體的分類學組、所需保護的程度、組合物的配方、醫學情況的評估、和其它相關因素的不同而變化。可以預期，該有效量可以通過常規試驗確定，并將落入相對寬的范圍內。此處的"治療"和"預防"應該作最寬泛的理解。術語"治療"并不必然意味著治療個體直到完全康復。相似地，"預防"并不必然意味著個體不會最終感染疾病。因此，治療和預防包括改善特定病癥的癥狀或預防或降低患特定病癥的風險。例如，就對多發性硬化癥而言，可以包括改善或預防一些神經部位(并不一定是所有神經部位)的發炎。例如，這可能出現在相關化合物被給藥到局部而非所有受感染組織的情況下。術語"預防"可以認為是減輕特定病癥的嚴重性或防止其發生。"治療"也可以減輕已存在病癥的嚴重性。以藥物組合物形式給予式(I)、式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽或其拮抗劑(本文稱為"調控劑")可以采用任何傳統方法。當給予針對個案而定的劑量時，藥學組分的調控劑將呈現治療活性。差異取決于人或動物個體以及所選調控劑。可以采用寬泛的范圍劑量。例如，就單個患者而言，每天每公斤體重可以給藥大約0.lmg到lmg的調控劑。可以調整劑量以獲得最佳治療效果。例如，可以每天、每周、每月或按其它合適的間隔多次用藥，或者在危急情況(exigenciessituation)下，劑量可以按照說明成比例遞減。所述調控劑可以傳統方法給藥，如通過口服、靜脈注射(當水溶性時)、腹腔內注射、肌肉注射、皮下注射、皮內注射或栓劑途徑或植入(如，采用緩釋分子)。調控劑可以藥學上可接受的無毒鹽的形式給藥，如酸加成鹽或與金屬如鋅、鐵或類似物所形成的金屬絡合物(可以被認為是用于本發明目的的鹽)。此酸加成鹽的舉例說明有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽等。當活性成分以片劑的形給藥時，片劑可包含粘結劑如黃芪膠、玉米淀粉或明膠；崩解劑，如藻酸；和潤滑劑，如硬脂酸鎂。調控劑可與各種蛋白或非蛋白分子連接、結合或以其他方式聯合。例如，本發明的一個實施例中，所述調控劑與能靶定到局部區域的分子聯合。給藥路徑包括，但不限于，吸入、氣管內、鼻咽、靜脈內、腹腔內、皮下、顱內、皮內、肌肉內、眼內、內鞘內、腦內、鼻內、輸液、口服、直腸、結腸、IV滴流、貼劑和植入。按照這些方法，本發明的藥劑可以與一種或多種其它化合物或分子共給藥。"共給藥"意味著通過同樣或不同路徑在同一配方內或在不同配方內同時給藥，或通過同樣或不同路徑先后給藥。例如，主題藥劑可以與激動劑一同給藥以增進效果。"先后"給藥意味著在兩種類型分子的給藥時間之間相差幾秒、幾分、幾小時或幾天。這些分子可以任何順序給藥。本發明的另外一方面涉及IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物制備治療以異常TJ細胞功能為特征的病癥的藥物的用途，其中給藥所述化合物下調所述Th1細胞功能。優選地，所述病癥為自身免疫病癥，甚至更優選地，是以指向髓鞘質蛋白的免疫應答為特征的自身免疫病癥。更優選地，所述病癥為CNS或外周自身免疫脫髓鞘病。最優選地，所述病癥為多發性硬化癥。本發明還涉及IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物制備治療多發性硬化癥的藥物的用途。一個優選實施例中，所述IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物為式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>X選自N和CR6;"5-表示單鍵或雙鍵；R'選自H、Ch院基、0H、d-4烷氧基、鹵素、C02H和C02Ch院基;R2選自H、Ch院基、0H、CH烷氧基、鹵素、或者，R'和R2—起形成或選取代的稠合苯環；R3選自H、Ch院基、0H、CH烷氧基和鹵素；R"選自H、C,H烷基、C^烯基、0H、Cw烷氧基、C02H、C02C,—4烷基和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>R5選自C卜4烷基、0H、Cw垸氧基、鹵素、C02H、C02C卜4烷基、NH2和NHR'2;R6選自H、Ch焼基、0H和CH烷氧基；R7、RH、W和R'"各自為H和Ch院基，或者，W和R8—起形成橋氧基，或者，R7和R9形成鍵；R11選自CH(師)NH2、CH(C02Ch烷基)NH2、C(0)C02H、C(0)COL—4烷基、C(0)H、C02H、CO,—4烷基、C(0)NH2、C(0)NHR13、CH具、CH2NHCh烷基和CH2N(Ch院基)2;R'2選自H、C,—烷基和C(0)H;和R"'為H、CH烷基和或選取代的苯基，其中或選取代的苯基或選性地以一個或多個Ch院基、0H、Cw垸氧基、C02H、C02d-4烷基、鹵素、腿2、NHCh院基和N(Ch院基)2取代。優選地，所述ID0-介導色氨酸代謝產物為3-HKA、3-HAA、PA或QA。另一個優選實施例中，所述IDO-介導的色氨酸代謝產物衍生物為式(n)化合物其中每個R'和R2分別選自氫原子或C,-C,垸基，W和IT均為氫原子或一起組成另一個化學鍵，每個X獨立地選自羥基、鹵素原子、c,-cv烷基或C,-CV烷氧基，或者，當兩個X組為烷基或垸氧基時，它們可以連成環，n為從l到3的整數。本發明考慮將所述代謝產物以純物質形式或以藥物組合物形式給藥，所述藥物組合物含有所述代謝產物或其藥學上可接受的鹽或其拮抗劑(如前所述)和一種或多種藥學上可接受的載體和/或稀釋劑。所述藥劑指活性成分。適用于注射使用的藥物形式包括無菌水溶液(其可溶于水)或懸浮液和用于臨時制備無菌注射溶液或懸浮液的無菌粉末、或乳霜及其它適于局部(topical)給藥的形態。這些形式在生產和儲存條件下必須穩定，且不受微生物(如細菌和真菌)污染。載體可以是含有如水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、液態聚乙二醇等)、它們的適當混合物和植物油的溶液或懸濁液介質。合適的流動性可以通過例如使用包衣(如卵磷脂)、在懸濁液的情況下通過維持所需的顆粒尺寸以及通過使用表面活性劑來維持。為了預防微生物感染，可以引入各種抗細菌和抗真菌藥劑，如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。許多情況下，優選包括等滲劑，如，糖或氯化鈉。通過在藥劑組合物中使用吸收延遲劑(如單硬脂酸鋁和明膠)來延長可注射組合物的吸收時間。無菌注射溶液通過如下方法制備根據需要，將所需量的活性化合物與上述各種其它成分加入合適的溶劑，再進行過濾滅菌。總體而言，懸濁液通過如下方法制備將各種無菌活性成分與含有基本懸濁介質和選自以如上所述的所需其它組分一起加入無菌載體中。對用于制備無菌注射溶液的無菌粉末而言，優選的制備方法為將前述經過除菌過濾的溶液經過真空干燥和冷凍干燥，以得到活性成分和添加的各種所需成分的粉末。當所述活性成分被適當保護時，它們可以通過口服給藥，例如，采用惰性稀釋劑或采用可吸收可食載體來保護，或將其包入硬殼或軟殼明膠膠囊內，或將其壓成片劑，或將其直接加入食物。對口服治療給藥而言，活性化合物可與賦形劑一起加入例如以下使用形式可咽/可吸收藥片、頰含片(buccaltablet)、含片(tmche)、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、多層片劑(wafer)等形式。按重量計，此類組合物和制備物應包含至少1%活性化合物。組合物和制備物的百分比當然可以變化，合適的可以是按單位劑型重量計大約5到80%。活性化合物在此類治療用組合物內的劑量以能夠獲得合適的劑量為準。優選的本發明的組合物或制劑被制備成其口服劑量單位含有大約0.1ug到2000mg的活性化合物。藥片、頰含片(troche)、藥丸、膠囊等還可以包含如下所列的成分粘結劑如樹膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸氫鈣；崩解劑如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸等；潤滑劑如硬脂酸鎂；和甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精或調味劑如薄荷油、冬青油或水果(例如莓果)香精。當劑量單位形式為膠囊時，除了上面提到材料外，它還可包含液態載體。各種其它材料可以包衣的形式存在，或被用來修飾劑量單位的物理形態。例如，藥片、藥丸、或膠囊可以包以蟲膠、糖或這兩者。糖漿或酏劑可以包含所述活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯、色素和調味劑如莓果或桔子味的。當然，用以制備各種劑量單位形式的所有材料都應該是藥學純且在所用劑量基本無毒。而且，可將活性化合物制成緩釋制劑。本發明還涉及用于本發明方法中的前述代謝產物或衍生物或其藥學上可接受的鹽或其拮抗劑。還應該理解本發明范圍涵蓋基于將TH細胞應答引導為TH2亞型來上調TH2機能的方法。這一目的通過本發明所述的方法而得以實現，其中，用以改交Th1應答的所述方法將自然而然地下調Th1應答并上調TH2應答。由于TH2應答支持體液應答，上調TH2應答允許人們合理設計出能夠利用這一免疫應答效應誘導方法的治療和/或預防方法。本發明還提供一種藥物套裝或試劑盒，其包含一個或多個裝有一種或多種本發明藥物組合物成分的容器。這些容器可帶有藥物或生物制品制備、使用或銷售政府監管部門規定的標識，所述標識表明其已獲得上述部門許可，獲準用于人類。下列實施例是為本領域普通技術人員提供完整的如何獲得并使用本發明的公開和描述，而不是要限制本發明的范圍，也不是意味著下列試驗是所有或唯一可進行的試驗。發明人已盡力保證所用數字(如數量、溫度等)的精確度，但仍然應該容許一些試驗誤差和偏離。除非有其它說明，份為重量份，分子量為重均分子量，溫度為攝氏度，并且壓力為等于或接近于大氣壓。所有說明書中引用的出版物和專利申請在這里都作為參考包含在本
發明內容之中，正如每個出版物或專利申請均晶體并分別作為參考包含在本發明中。本發明已經按照本發明人發現或提出的特別實施例來進行了描述，以提供優選的實施本發明的方式。本領域技術人員在本發明的啟示下可以認識到，在不背離本發明范圍的情況下，用以舉例的特別實施例中還可以進行許多改變和變型。例如，由于密碼子冗余，可以改變DNA序列而不影響其編碼的蛋白序列。而且，基于生物功能等效性的考慮，可以對蛋白結構做一些改變而不影響其生物行為的種類或數量。所有此類改變均包含在權利要求范圍內。本說明書中對任何現有技術的引用不是且不應該被認為是承認或以任何形式暗示現有技術在澳大利亞構成公知常識的一部分。以下非限制性實施例是對本發明的進一步描述。實施例1用3,4-DAA(口服活性人工合成TRP代謝產物)治療確癥的自身免疫性神經炎結果鑒定經APL處理的T細胞內被差異調控的基因轉錄子。這樣，從帶有對髓鞘質堿性蛋白(MBP)肽Acl-11特異性的轉基因TCR的小鼠產生一T細胞系，并進行了基因芯片分析。變構肽配體Ac:i-ll[4Y]以高于天然肽的親和性結合主要組織相容性復合物(MHC)II類I-"。盡管Acl-11主要誘導THl應答，Acl-ll[4Y]則啟動TH2應答(Pearson等人.，/f#ed185:583-99,1997)。微型陣列分析揭示，與Acl-l卜活化的細胞相比，48h后，Acl-11[4Y]-活化的T細胞內吲哚胺-2，3-二加氧酶(ID0)的轉錄物上調了超過70倍(表1)。表1:被APLMBPAcl-11[4Y]特異性誘導的T細胞轉錄物<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>由IDO產生的Trp代謝產物包括3-羥基犬尿喹啉酸(3-服A)、3-羥基鄰氨基苯甲酸(3-HAA)、B比啶甲酸(PA)和喹啉酸(QA)(R.Schwarcz，Cyrr.尸力s，aco丄4:12-7，2004)。為了驗證關于犬尿氨酸參與激活髓鞘質-特異性T細胞的假設，用腿PAcl-ll與Trp代謝產物PA、QA、3-HAA、3-HKA和合成衍生物3，4-DAA聯合刺激以下分離的脾細胞，所述脾細胞分離自帶有髓鞘質肽髓鞘質堿性蛋白(MBP)肽Acl-11特異性轉基因T細胞受體(TCR)的BIO.PL小鼠。3，4-DAA與3-服A和3-HAA(Fig.1A)具有相同的鄰氨基苯甲酸核心，且為在人體中具有良好藥代動力學的口服活性化合物(Isaji等人，"r力'ora5"c"hr"傳ye",，16:288-299，1998)。3-HAA、3-HKA禾口3,4-DAA劑量依賴性地抑制MBPAc1-11TCR轉基因CD4+細胞的抗原特異性增殖(圖1B)。3，4-DAA對T細胞應答的抑制并非由于細胞毒性而引起，而是與CD4細胞的Gl/S期阻滯相關。T,J-介導的自身免疫疾病，如實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)，一種多發性硬化癥動物模型，是由分泌促炎細胞因子(如IFN-Y和TNF-a)的自身反應性CD4+細胞所引起的(L.Steinman,/￡>p197:1065-71，2003)。因此，分析了Trp代謝產物對受鵬PAcl-11刺激的TCR轉基因脾細胞的細胞因子表達的影響。天然Trp代謝產物和3，4-DAA均減少了活化CD4細胞的IL-2釋放和TH1細胞因子IFN-Y和TNF-a的釋放。相反，接受抗原刺激之后，MBPAcl-llTCR轉基因T細胞中的TH2細胞因子IL-4和IL-10被上調(圖1C，表3)。因此，天然Trp代謝產物和3，4-DAA均將髓鞘質-特異性T輔助細胞的細胞因子況型從T"1表型轉變為了T,'2表型。表3:通過Trp代謝產物調控脾細胞細胞因子況型<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>來自MBPAcl-11TCR轉基因小鼠的脾細胞在無或有200(IL-2、IFN-y、TNF-a、IL-6和IL-12/23p40)或30uM(IL-4、IL-10)Trp代謝產物PA、QA、3-HKA、3-HAA、3，4-DAA存在的情況下用MBPAcl-11(0.5-2.5yg/ral)進行激活。在48小時(IL-2、IL-6、IL-12/23p40)、72小時(IFN-Y、TNF-a)或120小時(IL-4、IL-IO)后采用ELISA方法測量細胞因子釋放量。檢測3，4-DAA在體內對髓鞘質-特異性T細胞的影響。MBPAc卜11TCR轉基因小鼠用3，4-DAA喂養5天。當脾細胞在體外用MBPAcl-11進行刺激時，會對MBPAcl-11-特異性T細胞增殖被抑制。相似地，3,4-DAA-喂養小鼠的脾細胞中，抗原介導的促炎細胞因子IFN-Y、TNF-a和IL-12/23p40的釋放被顯著抑制(圖2A)，說明3，4-DAA具有抑制抗原-特異性自身反應性TH1細胞產生的口服活性。而且，FACS分析顯示CDllb+單核細胞上腿CII類和分子和輔助刺激因子分子的表達被下調了(圖2B，表3)，說明在體外3,4-DAA體內抑制抗原-遞呈細胞的活化。將抗原有效遞送到CD4+Th細胞需要MHCII類分子表面呈現抗原，并需要輔助刺激因子分子如CD40、CD80、CD86的遞呈。MHCII類分子和輔助刺激因子分子的表達由IFN-Y誘導(Carreno等人，^/Maye77mW7W.20:29-53，2002)。為了評估Trp代謝產物對抗原-遞呈的影響，使用E0C20小神經膠質細胞作為模型。EOC20細胞組成型地、低水平地基本表達MHCII類分子和輔助刺激因子分子，所述表達可被IFN-y迅速上調。IFN-y誘導的MHCII類分子表達和輔助刺激因子分子表達受到3，4-DAA介導的劑量依賴性下調，然而，這些分子的組成性(constitutive)表達量維持不變(圖2C)。值得注意的是，通過碘丙錠(propidiumiodine)染色估計，3，4-DAA濃度高達200uM時也不影響細胞活度。E0C20細胞內，在IFN-Y-誘導的MHCII類表達受到3，4-DAA-介導的抑制的同時，II類反式激活因子CIITA被抑制(圖2D)。而且，3,4-DAA抑制E0C20細胞中IFN-y和脂多糖(LPS)誘導的可誘導的氧化氮合成酶(iNOS)表達及氧化氮(N0)釋放(圖2E、F)。因此，總體上，3，4-DAA干擾IFN-y的信號傳導。當EOC20細胞與3，4-DAA—起預培養后，由IFN-Y誘導的STAT1a的磷酸化作用被劑量依賴性地抑制了(圖2G)。因此，3,4-DAA通過干擾IFN-y的信號傳導來抑制抗原遞呈細胞的活化。為了評估3，4-DAA是否抑制了自身反應性TH1的功能，在自身免疫疾病模型中對所述化合物進行測試。用PLPu9-^免疫SJ/L小鼠誘導復發-緩解(反復性)EAE(relapsing-remittingEAE)，一種多發性硬化癥的原型動物模型(L.Steinman，7fet//M7Wo丄2:762-4，2001)。反復性多發性硬化癥患者通常在臨床癥狀首次發作后接受旨在避免復發的治療。因此，為了模擬臨床情形，在疾病出現后并待動物機能損傷達到最嚴重時開始治療。根據臨床分數隨機選擇小鼠，然后，在免疫之后15或16天開始對小鼠進行每天兩次的經口管飼治療。大部分動物在首次急性期之后康復。但是，以載體處理的動物在整個病程中出現嚴重復發，用3,4-DAA處理的動物幾乎沒有復發的臨床跡象(圖3A)。在某些劑量水平，臨床疾病指數顯著下降(CDI)，復發分數達到峰值(表2)。表2:3，4-DAA改善了確診EAE的臨床癥狀<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>7-8周大的雌性SJ/L小鼠用PLP139—,s,進行免疫并以僅載體(Na-CMC)或所示濃度的3，4-DAA進行處理。計算CDI(累積疾病指數)，即60天或所示時間段內分數之和。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。值得注意的是，觀察到了最有效劑量區間100-200mg/kg/d之間的鐘形量-效曲線(表2)。這可能是由經3，4-DAA改變的獨特機制所造成的，其可能對EAE具有相反的效果。首先，3，4-DAA活化髓鞘質特異性T細胞內IFN-y的產生(表1)。而且，3，4-DAA消除了抗原遞呈細胞內的IFN-y-信號傳導(圖3)。已證實，通過IFN-YR遺傳沉默或抗體中和抑制IFN-y-信號傳導導致EAE惡化。而且，已證實，STAT1遺傳沉默導致多個器官發炎(Wang等人，尸roc船f7JcW5W〃5"A99:16209-14,2002)，其原因可能是L細胞發育不全(nishibori等人，/#ed199:25-34，2004)，而且，STAT1-缺乏小鼠的EVE比野生型小鼠更為嚴重(Bettelli等人.，/f《p#ed200:79-87，2004)。而且，N0D小鼠可能容易應通過STAT1的IFN-y信號傳導缺陷而發生自身免疫，所述缺陷會導致Trp分解代謝誘導不良(Grohmann等人.，/￡>p#ed198:153-60，2003)。另外一方面，3，4-DAA抑制了氧化氮的釋放，并抑制抗原遞呈細胞表面MHCII分子和輔助刺激因子分子的表達(圖2E)。據信，3，4-DAA通過直接抑制髓鞘質-特異性CD4+T細胞部分繞開了抑制自身反應性TH1細胞產生所需的Trp分解代謝。在體內很好地達到了用于體外試驗的3，4-DAA的高微摩爾劑量。使用氣相色譜觀察到SJ/L小鼠體內100mg/kg/d時44.3uM、300mg/kg/d時314.9uM的穩態血漿水平(數據未顯示)。而且，人體內口服后的最高血漿水平為200mg時125iiM(Charng等人.，/尸oc^"r"《j/7a丄10:135-8，2002)，并且，據報道，口服后，小鼠體內的穩態血漿水平為52uM(550mg/kg/day)，人體內的穩態血漿水平為50-200uM(600mg/day)(Izawa等人.，Arfe"'osc2ar77擺ZK雄A'。丄21:1172-8)。與3，4-DAA在體外抑制髓鞘質特異性Tl細胞活化這一發現一致，活化T細胞的出現頻率在接受3，4-DAA處理的患EAE的EAE誘導小鼠體內降低了。共表達活化標記CD25、CD44或CD69的CD4細胞減少了40%(圖3B)。而且，在接受3,4-MA處理的動物體內，PLP-特異性T細胞增殖應答降低少。而且，在以3,4-DAA處理的小鼠體內，促炎細胞因子IFN-Y、TNF-a和IL-12/23p40減少(圖3C)。值得注意的是，3,4-DAA-處理的小鼠體內ConA-誘導的T細胞增殖沒有改變，標明這是一個僅特異性針對PLP-特異性T細胞的影響(數據未顯示)。接下來，評估EAE小鼠的大腦和脊髓的炎癥跡象。與載體處理的小鼠相比，3,4-DAA處理小鼠的CNS組織內的組織(parenchymal)炎癥病灶和總炎癥病灶減少(圖3D)。為了證明體內CNS抗原遞呈細胞活化是否受抑制，進行了一系列免疫組織化學和RT-PCR試驗。如圖4A所示，載體喂養的患EAE的SJ/L小鼠內，脊髓內有小神經膠質細胞形態，薄壁組織細胞內高表達麗CII類、CD40、CD80、CD86和iN0S。相反，3，4-DAA處理的動物體內，這些分子的表達顯著下降。而且，RT-PCR試驗顯示，在3，4-DAA處理動物的脊髓中，II類反式激活因子CIITA、TNF-a和IL-12/23p40的表達減弱(圖4B)，這暗示抗原遞呈細胞抑制為3,4-DAA免疫抑制效果的關鍵。因此，3，4-DAA代表了具有獨特免疫調節特性的合成Trp代謝產物，所述免疫調節特性包括抑制IL-12/23并抑制通過STAT分子的信號傳導。Trp代謝產物及其衍生物，如3，4-DAA，因此可以代表一類新的用于治療TJ-介導的自身免疫病的藥物。表4:3，4-DAA體內抑制單核細胞表面MHCII和輔助刺激因子分子的表達。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>MBPAcl-llTCR轉基因小鼠經口管飼以3，4-DAA(500mg/kg/d)或純載體(Na-CMC0.5%)，每天兩次，共5天。以流式細胞計數法分析脾細胞。給出的數據是CDllb+單核細胞群中陽性細胞的百分比。數據代表了從每組3個不同動物采得脾細胞的集合。Table5:半定量PCR的引物序列<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>材料與方法動激，購自Jackson實驗室(BarHarbor)的5周大雌性S幾/J小鼠。獲自C.J雄wayJr.(Harda油ttir等人.，尸駕淑_/爿cW5V腺92:354-8,1995)的MBPAc卜llTCR轉基因小鼠回交到B10.PL背景。所有動物實驗均按照國家健康協會準則，獲得斯坦福大學比較藥物部和舊金山加里弗尼亞大學動物研究委員會的認可。試劑:吡啶甲酸、喹啉酸、3-羥基-鄰氨基苯甲酸和3-羥基-犬尿喹啉酸購自Sigma公司。鼠重組IFN-y禾口IL-6獲自Biosource公司。3，4-DAA為人工合成，并由AngiogenPharmaceuticalsPty.Ud提供。MBPAcl-ll肽(Ac-ASQKRPSQRHG)(SEQIDN0:36)禾口PU3pl39-151(HaG亂GHPDKF)(SEQIDN0:37)通過標準9-芴基甲氧基羰基化學法用肽合成儀(9050型；MilliGen)人工合成，并由高效液相色譜(HPLC)純化。通過氨基酸分析和質譜分析確定氨基酸序列。每種肽的純度達到95%以上。^#經^^#潘應//7^"麼潘應:采用非病毒性無限增殖方法(Walker等人.，/7Vew0y歷/zra0丄63:163-74,1995)由C3H/HeJCH-2k小鼠產生的小神經膠質E0C20細胞獲自美國菌種保藏中心(ATCC)并DMEM培養基培養，所述培養基補充了lmM丙酮酸鈉、10呢(v/v)胎牛血清(FCS)和20呢(v/v)以LADMAC小鼠骨髓細胞(ATCC，CRL-2420)作為CSF-1來源進行了調配培養基。原初(primary)小神膠質分離自1-3天大的129Sv/Ev小鼠，方法如現有技術所述(Youssef等人.，7fe"re420:78-84，2002)。原初小神經膠質細胞通過熒光激活細胞分選術(FACS)達95%CDllb+。給B10.PL小鼠腹膜內注射lml3%(w/v)巰基醋酸鹽(或酯)，24小時后收獲原初巨噬細胞(腹膜分泌物細胞(PEC))。PEC單用培養基培養72小時，然后以IFN-Y(100Umr)活化或單用培養基處理。據FACS分析，PEC達到98%(w/v)CDllb+。^-胸必理,將3,4-DAA(AngiogenPharmaceuticals,Pty.Ltd.)在羧甲基纖維素鈉(Na-CMC,0.5%)中配制成懸浮液。用20-匪喂食針(P叩perandSonsInc.)每天兩次口服給藥3，4-DAA(含于0.5mlNa-CMC中)。實驗絲^身^瘦絲腐勞嚴炎游誘導.'通過100"gPLPpl39-151皮下免疫在S幾/J小鼠體內誘導EAE，所述100"gPLPP139-151乳化于含有4mgml-l熱滅活結核分支桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)H37Ra(difcoLaboratories)的Freund氏佐劑(CFA)中。每天對小鼠進行EAE臨床跡象的檢測并按如下記分0，無麻痹；1，喪失尾部緊張；2，后肢無力；3，后肢麻痹；4，后肢及前肢麻痹；5，瀕死或死亡。》1^-智應W教，如描述地進行免疫熒光染色。培養48小時后，細胞用FACS緩沖液(含有0.P/。(w/v)疊氮化鈉和2%(v/v)FCS的PBS)沖洗并與抗小鼠CD16/CD32單克隆抗體(克隆2.4G2，PharMingen)—起4。C預培養10min以阻斷非-特異性的與Fc受體的結合。熒光染料-偶聯的單克隆抗體(大鼠抗小鼠Mac-1/CDHb-PE(Ml/70,IgG2b)、小鼠抗小鼠MHCII類(1-Ak)-FITC(10-3.6，IgG2b)、豚鼠抗小鼠CD40-FITC(HM40-3,IgM)、豚鼠抗小鼠CD80-FITC(16-IOAI，IgG)、大鼠抗小鼠C廳-FITC(GL1,IgG2a)、抗-CD4-FITC、抗-CD4-PE、抗-CD44-PE、抗-CD25-FITC和抗-CD69-PE均購自PharMingen公司。通過用相應的同型對照抗體(PharMingen)進行細胞染色以測定背景熒光。培養之后，細胞用FACS緩沖液沖洗兩次并采用CellQuest軟件(Bectondickinson)進行FACScan分析。為了進行細胞周期分析，脾細胞經過沖洗后用抗-CD4-FITC(Pharmingen)進行染色。將所述細胞與90%冰凍乙醇混合后，細胞用碘丙錠(50g/ml)的PBS溶液(含有100U/mlRNaseA)染色30min。7-潘應澇麼試邀..脾細胞或淋巴結細胞(LNC)從患有EAE的小鼠體內分離，并與用來免疫的特異性致腦炎肽(PLPp139-151)或與伴刀豆球蛋白A(ConA)(陽性對照)或與卵清蛋白(陰性對照)一起體外培養。細胞在96孔板上以2-5倍1(T細胞ml-1的濃度進行培養。培養基為補充了以下成分的RPMI1640培養基L-谷氨酸(2mM)、丙酮酸鈉(lmM)、非必需氨基酸(O.1mM)、青霉素(100Uml-1)、鏈霉素(O.1mgml-1)、2-巰基乙醇(5倍10-5M)和10%(v/v)FBS。S幾/J小鼠的脾細胞和LNC培養72小時，而MBPAc-1-11Tg小鼠的培養物則培養48小時。然后，按照每孔luCi用rH]胸腺嘧啶對培養物進行18小時的脈沖標記，之后收獲。一銀教尿7分析取以下脾細胞和LNC的上清液，用于細胞因子分析，所述脾細胞和LNC的培養與在增殖試驗中使用的那些細胞是平行的。收集不同時間的上清液作細胞因子水平檢測48小時的上清液用來檢測IL-2和IL-12/23p40和IL-6;72小時的檢測IFN-y和TNF-a;120小時的檢測IL-4和IL-10。細胞因子水平采用對應于各細胞因子的特異性酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒，按照廠商試驗手冊進行確定(抗小鼠OPTEIA試劑盒，PharMingen)。舉定著尸Cy;免疫后60天，殺死小鼠，用20ml冷凍無菌PBS灌注。采用AbsolutelyRNAMiniKit(Stratagene)，并依據包括一柱上DNA消化步驟的廠商的實驗手冊，從脊髓組織或小神經膠質細胞培養物中抽提總RNA。用SuperscriptIIRNaseH-反轉錄酶(Invitrogen,Carlsbad,CA)將3ug總脂A轉錄成cDNA，用于第一鏈cDNA分析。使用高速熱循環儀(LightCycler3;Rochediagnostics,Indianapolis,IN)對cDNA產物進行實時定量PCR，并用SYBRGreenI(Qiagen)進行產物檢測。PCR引物列于附表1。擴增循環為95°C900s，94°C15s的60次循環，56°C20s，72°C15s;65°C15s，和40°C30s。在所有樣本中擴增作為看家基因的e-肌動蛋白，用于對表達進行歸一化。每對引物均包括一個對照(無反轉錄)，用以監控DNA污染。熔解曲線證實僅有一個產物得到擴增。為了定量，每個反應體系都包括一個濃縮總cDNA的IO倍稀釋系列。j'yWW活絲,iN0S活性通過Griess試驗進行評估(Plarten等人，BiochemPharmacol66:1263-70，2003)。簡單說來，將條件上清液與等體積的Griess試劑一起室溫下培養5min，Griess試劑含有1%磺胺、0.1%鹽酸萘乙二胺和2.5%H3P04。在546nm處測量吸光度。以DMEM稀釋的NaN02為標準。為了檢測細胞數量，細胞以結晶紫染色。iN0S活性以48hr/105細胞中積累的亞硝酸鹽/酯來表征。^度伊^^分析..小神經膠質細胞裂解于蛋白抽提緩沖液中(含有20mgral—1抑酞酶(aprotinin)、20mgml-l亮肽素(le叩eptin)、1.6mMPefablockSC(Roche)、10mMNaF、1mMNa:iV04禾BlmMNa4P207(Sigma))。將裂解液加入含有40mMDTT的2xSDS加樣緩沖液(CellSignalingTechnology)。在10%SDS-PAGE膠上電泳分離產物。將凝膠影印到PVDF膜上，影印條件為25mMtris、192mM甘油和20%(v/v)甲醇，100V;然后用含有0.1%(v/v)Tween-20和5%(w/v)脫脂奶粉的tris-緩沖的生理鹽水(TBS)在室溫下封閉1小時。用TBS和0.1%(v/v)Tween20清洗之后，膜在4°C與1:1,000稀釋于TBS，0,1%(v/v)Tween20和5%(w/v)BSA的抗-磷酸-STATla抗體或抗-磷酸-STAT3抗體(CellSignalingTechnology,Inc.)雜交過夜。然后膜用ECLPlus法(AmershamBiosciences,Inc.)處理以顯現條帶。膜再次與抗-抗-STAT-1a雜交作為對照以證實蛋白加樣量相等。STAT分子的遷移表現為90kDa相對分子量。資l^諒湮學，經麻醉后的小鼠用20ml冷PBS進行灌注。大腦和脊髓在4%(w/v)三聚甲醛中固定，并包入石蠟。切片用蘇木素和曙紅染色。由一位對動物治療情況全不知曉的檢測者對所選腦、胸和腰部脊髓切片進行評估。」統^學分折數據是平均值和s.e.m.。為了進行臨床評分，進行多重比較的單向多范圍方差分析(ANOVA)以測定每兩組之間的顯著性。p〈0.05的值被認為顯著。本領域技術人員都知道，這里描述的本發明易于進行改變和變型，而非僅局限于具體所述的那些。應該理解，本發明包括所有這類改變和變型。本發明也包括所有本說明書中以單獨或集合方式提到的步驟、特征、組合物和化合物，以及所述這些步驟或特征的任何以及全部組合。參考書目BettelliE.等人，Jf,;J/eJ200，79-87(Jul5，2004).Brocke，S等人，yVa"re379,343-6(1996)Brown箏，1991CarennoB.M.，CollinsM.，爿/刀wfey20，29—53(2002).CharngM丄箏yU/尸oc^"r〃g勘W10，135-8(2002).Garren,H.寧，i/ffl7wn't/15，15—22(2001)GrohmannU.等人，/#eJ198，153-60(Jul7，2003).Hardardottir，F.,Baron,J.&Janeway,C.A.，Jr.帶有兩個功能性抗原特異性受體得T細胞(Tcellswithtwofunctionalantigen-specificrec印tors).尸孺淑/Jcsc/〃W92,354-8(1995)IsajiM.，MiyataH.，AjisawaY.，Caro7orasct^ar/7r塔yeva'e『s116，288-299.(1998).IzawaA.，SuzukiJ.,TakahashiW.，AmanoJ.,IsobeM.，爿i-ter;z'osc7erFase21,1172-8.(2001).NishiboriT.,TanabeY.,SuL，DavidM.,/細射199,25-34(Jan5,2004).PearsonCL，vanEwijkW.,McDevittH.0.,/￡>p185，583-99(Feb17，1997).Platten，M.,Eitel，K.，Wischhusen，J".，dichgans，J.&Weller，M.在N-[3，4-二甲氧基肉桂酰]-鄰氨基苯甲酸(利喘貝)對小神經膠質細胞可誘導的一氧化氮合成酶的表達的抑制過程中涉及蛋白激酶CA和細胞外信號-調控激酶-2(InvolvementofproteinkinaseCdeltaandextracellularsignal-regulatedkinase-2inthesuppressionofmicroglialinduciblenitricoxidesynthaseexpressionbyN-[3,4-dimethoxycinnamoyl]-anthranilicacid(tranilast)).j9/oc/柳尸力sztz73ccJ66，1263-70(2003)SchwarczR.，Curx一V尸力a2-鵬co74,12-7(Feb,2004).Stei醒n，L，^c/ev7ce305，212-6(2004)Stei腿nL.，/~歸197,1065—71(May5,2003).Stei腿nL，淑7"層,J2，762-4.(2001).Walker,W.S.，Gatewood，J".，Olivas，E.,Askew,D.&Havenith，CE.在對天然和記憶CD4+和CD8+T細胞內的組成型及干擾素，-可誘導的抗原遞呈活性中存在差異的小鼠小神經膠質細胞系(Mousemicroglialcelllinesdifferinginconstitutiveandinterferon—gamma-inducibleantigen—presentingactivitiesfornaiveandmemoryCD4+andCD8+Tcells)./7\^〃roy/77/z7W7o7<《163-74(1995)Wang_J.，SchreiberR.D.，CampbellI.L.,尸潔7fe"爿csd5""'固99,16209-14(Dec10，2002).Youssef,S.禁乂，HMG-CoA還原酶抑制劑阿伐他汀促進Th2偏好并逆轉中樞神經自身免疫疾病中的癱瘓(TheHMG-CoAreductaseinhibitor,atorvastatin，promotesaTh2biasandreversesparalysisincentralnervoussystemautoimmunedisease,船t"i-e420,78-84(2002)。權利要求1.一種下調哺乳動物TH1細胞功能的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的一種或多種IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物。2.如權利要求l所述的方法，其特征在于，所述給予哺乳動物有效量的一種或多種ID0-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物在足以將TH1細胞應答轉變為TH2細胞應答的條件下和一段時間內進行。3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述代謝產物或其衍生物上調Tu2細胞因子產生。4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法下調自身免疫1U細胞功能，所述THl細胞指向髓鞘質蛋白。5.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于，所述ID0-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物為式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中X選自N禾PCR6;*^""^-表示單鍵或雙鍵；R'選自H、d-4烷基、0H、C卜4烷氧基、鹵素、C02H和C02Ch院基；R2選自H、Cw垸基、0H、ch烷氧基、鹵素、或者，R'和R2—起形成或選取代的稠合苯環；r3選自H、C,-4烷基、0H、C卜4烷氧基和鹵素；R4選自H、Ch院基、ch烯基、0H、ch烷氧基、C02H、COA—4烷基和R5選自C,—4垸基、0H、C,—4烷氧基、鹵素、C02H、C02Ch院基、NH2禾口NHR12;R6選自H、Ch院基、OH和Cw烷氧基；R7、R8、If和R'"各自為H和Cw垸基，或者，R'和R8—起形成橋氧基，或者，W和R9形成鍵；R1'選自CH(C02H)NH2、CH(C02C,—4烷基)NH2、C(0)C02H、C(0)C02Ch烷基、C(0)H、C02H、C02Ch院基、C(0)NH2，C(O)N服13、CH具、CH廁ch烷基禾口CH2N(d—4烷基)2;R'2選自H、Ch院基和C(O)H;和f為H、CH烷基和或選取代的苯基，其中或選取代的苯基或選性地以一個或多個Ch院基、0H、ch垸氧基、C02H、C02d—4垸基、鹵素、NH2、NHCw烷基和N(Ch院基)2取代。6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述ID0-介導的色氨酸代謝產物選自3-羥基犬尿喹啉酸(3-HKA)、3-羥基鄰氨基苯甲酸(3-HAA)、吡啶甲酸(PA)或喹啉酸(QA)。7.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于，所述IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物是式(II)化合物(n)其中R'和R2分別選自氫原子或C,-C4烷基，W和ir均為氫原子或一起組成另一個化學鍵，每個X獨立地選自羥基、鹵素原子、C,-C4烷基或C,-C4垸氧基，或者，當兩個X基團為垸基或垸氧基時，它們可以連成環，n為從l到3的整數。8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述C02H基團位于芳香環的2-、3-或4-位。9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述C02H位于2-位。10.如權利要求7所述的方法，其特征在于，至少R'和R2之一為氫原子。11.如權利要求IO所述的方法，其特征在于，R'和R2均為氫原子。12.如權利要求7所述的方法，其特征在于，W和ir共同形成化學鍵。13.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述化學鍵為E或Z幾何異構體形式的不飽和鍵。14.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述n為l或2;X相同或不同，選自鹵素、C,-C4垸基或d-CV烷氧基。15.如權利要求14所述的方法，其特征在于，X選自鹵素和C,-C4垸氧基。16.如權利要求15所述的方法，其特征在于，n為2且兩個X均選自Cr"C4垸氧基。17.如權利要求16所述的方法，其特征在于，兩個X均為甲氧基。18.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于，所述IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物為化合物，選自2-[[3-(2-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-丙基苯基)-卜氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-丙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-氟苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，4-二甲基苯基)-卜氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-(1，3-亞丙基)苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-(1,3-亞丙基)苯基)-l-氧代_2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；和2-[[3-(3,4-亞乙二氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。19.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于，所述ID0-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物為2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(利喘貝，TNL)20.如權利要求卜19中任一項所述的方法，還包括給予一種激動劑以增強所述IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物的效果。21.用于權利要求1-20中任一項方法的組合物。22.IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物用以制備用于權利要求1-20中任一項所述方法的藥物的用途。23.—種藥物組合物，包含IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物；以及藥學上可接受的賦形劑。24.如權利要求23所述的藥物組合物，其特征在于，所述IDO-介導色氨酸代謝產物或其衍生物為式(I)化合物射X選自N禾QCR6;~"-表示單鍵或雙鍵；R'選自H、C卜4烷基、0H、CH垸氧基、鹵素、C02H和C02CH烷基；尺2選自H、CH烷基、0H、Cw烷氧基、鹵素、或R'和R2—起形成或選取代的稠合苯環；R3選自H、Ch院基、0H、Cw垸氧基和鹵素；R"選自H、Ch院基、Cw烯基、0H、d—4烷氧基、C02H、C02Ch院基和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R5迭自Ch院基、0H、C,-4烷氧基、鹵素、C02H、C02C—4垸基、肌和腿尺12;R6選自H、Ch院基、0H和Cw烷氧基；R7、R8、W和IT各自為H和Ch院基，或者，W和R8—起形成橋氧基，或W和『形成鍵；R11選自CH(C02H)麗2、CH(C02Ch烷基)麗2、C(0)C02H、C(0)COL—4垸基、C(0)H、C02H、C02dH烷基、C(0)麗2，C(0)NHR'3、CH2NH2、CH2NHCh院基禾口CH2N(Ch院基)2;尺12選自H、Ch院基和C(O)H;和R"為H、ch烷基和或選取代的苯基，其中或選取代的苯基或選性地以一個或多個Ch院基、0H、ch烷氧基、C02H、C02Cw垸基、鹵素、NH2、NHC,—4垸基和N(Ch院基)2取代。25.如權利要求23所述的藥物組合物，其特征在于，所述IDO-介導的色氨酸代謝產物選自3-羥基犬尿喹啉酸(3-服A)、3-羥基鄰氨基苯甲酸(3-HAA)、吡啶甲酸(PA)或喹啉酸(QA)。26.如權利要求23所述的藥物組合物，其特征在于，所述IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物是式(n)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R'和R2分別選自氫原子或C,-CV烷基，W和IT均為氫原子或一起組成另一個化學鍵，每個X獨立地選自羥基、鹵素原子、C^(V烷基或C,-C4垸氧基，或者，當兩個X基團為烷基或烷氧基時，它們可以連環，n為從l到3的整數。27.如權利要求26所述的藥物組合物，其特征在于，所述C02H組位于芳香環的2-、3-或4-位。28.如權利要求27所述的藥物組合物，其特征在于，所述C02H位于2-位。29.如權利要求26所述的藥物組合物，其特征在于，至少R'和R2之一為氫原子。30.如權利要求26所述的藥物組合物，其特征在于，R'和R2均為氫原子。31.如權利要求26所述的藥物組合物，其特征在于，R3和R4共同形成化學鍵。32.如權利要求31所述的藥物組合物，其特征在于，所述化學鍵為E或Z幾何異構體形式的不飽和鍵。33.如權利要求26所述的藥物組合物，其特征在于，所述n為1或2;X相同或不同，選自鹵素、C,-G垸基或d-CV烷氧基。34.如權利要求26所述的藥物組合物，其特征在于，X選自鹵素和d-"烷氧基。35.如權利要求26所述的藥物組合物，其特征在于，n為2且兩個X均選自d-G烷氧基。36.如權利要求26所述的藥物組合物，其特征在于，兩個X均為甲氧基。37.如權利要求26所述的藥物組合物，其特征在于，所述IDO-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物為化合物，選自2-[[3-(2-甲基苯基)-卜氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-丙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氟苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-溴苯基)-卜氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二甲基苯基)-卜氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代_2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二丙氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;2-[[3-(2,4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-(1,3-亞丙基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-(1,3-亞丙基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；和2-[[3-(3，4-亞乙二氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。38.如權利要求26所述的藥物組合物，其特征在于，所述ID0-介導的色氨酸代謝產物或其衍生物為2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(利喘貝，TNL)。39.—種上調哺乳動物TH1細胞功能的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的ID0-介導的色氨酸代謝產物或式(I)或式(n)的化合物或其藥學上可接受的鹽的拮抗劑。全文摘要在哺乳動物體內調控T_H1細胞功能的方法，包括向所述哺乳動物給藥有效量的一種或多種IDO-介導的色氨酸代謝物或其衍生物；或其拮抗劑。文檔編號A61K31/185GK101232878SQ200680002364公開日2008年7月30日申請日期2006年1月12日優先權日2005年1月14日發明者L·斯坦曼,M·L·塞利,M·普拉藤,P·P·霍申請人:利蘭·斯坦福青年大學托管委員會