專利名稱：使用腦電圖預測對神經治療的反應的系統和方法
使用腦電圖預測對神經治療的反應的系統和方法
相關申請
本專利申請是序列號為10/840,343的美國專利申請的部分繼續申請，該申請 聲明對2003年5月6日提交的序列號為60/468,350的美國臨時專利申請和2004 年1月5日提交的序列號為60/534,247的美國臨時專利申請的優先權。
背景技術：
對于各種神經和心理紊亂可以有各種治療手段。對于許多紊亂，使用藥物制 劑是最常用的治療方法。對于耐受藥理治療或沒有藥理治療的紊亂癥狀，可以使 用其他療法，包括神經刺激。
神經刺激是一種疾病治療方法，它使用電刺激器產生電流信號來刺激中樞神 經系統(CNS)，通常是直接刺激或是通過刺激外周神經系統(起作用)。這種 神經刺激器及其相應的電極通常被植入患者的體內。現在針對中樞神經系統紊亂 有兩種主要的神經刺激療法深部腦刺激(DBS)和迷走神經刺激(VNS)。 DBS使用 直接植入患者腦部的一個電極，而VNS刺激患者的外周迷走神經。
可購買的DBS神經刺激器由Medtronic Inc. Minneapolis, MN, USA生產和銷 售，型號3386，有一根刺激導線和四個圓柱形刺激電極。深部的腦刺激器是一種 通過外科手術植入的類似于心臟起搏器的醫療裝置，它精確地向腦內的目標區域 釋放高頻的脈沖電刺激。該裝置包括一個很小的電極陣列(電極長1.5毫米，兩 個電極中心之間距離3毫米)，該電極置于深部腦結構并通過外接導線與電脈沖 發生器連接，該電脈沖發生器通過外科手術植入鎖骨附近的皮下。Medtronic DBS 已經獲得美國食品藥品管理局(FDA)的銷售許可，適應癥為帕金森癥、特發性震 顫和(肌)張力障礙。目前的研究正在評估DBS對癲癇、精神紊亂和慢性疼痛的 治療作用。
DBS刺激器通過外科手術植入患者胸部的皮下。DBS刺激電極導線與DBS 刺激器導線連接，并被置于頭蓋骨內特定部位，該部位可取決于所治療的腦部區 域而變化。該DBS系統通過多個參數進行調節1.4個電極導線的位置，2.刺激 電極的選擇，3.刺激器信號的振幅，4.刺激器信號的頻率(重復速度)，5.刺激信
號的極性，和6.刺激器信號的脈沖寬度。在植入后，除了電極位置之外的所有這 些參數都可以由臨床醫生進行非侵入性調節來加強治療效果和減少副作用。以伏 特表示的振幅是刺激的強度或力度。典型范圍是1.5到9伏特。頻率是發送刺激
脈沖的重復速度，并以每秒脈沖數量(Hz)來計量；通常它的范圍是100到185赫 茲(Hz)。脈沖寬度是刺激脈沖的持續時間，以微秒計量。平均脈沖寬度的范圍 是60到120微秒。
另一種可購買的神經刺激器被設計用于外周神經系統，特別是迷走神經。這 類系統的一個例子是Cyberonics公司設計和銷售的。在患者緊貼鎖骨或靠近腋窩 的胸部皮下部位植入迷走神經刺激器(VNS)治療設備。該設備的兩條細小金屬絲 纏繞頸部左側迷走神經。通過刺激該外周神經來影響腦功能。VNS治療已經獲得 FDA的銷售許可，適應癥是癲癇；該治療正被研究用于治療許多其他中樞神經系 統疾患和疾病，例如抑郁癥、肥胖、阿爾茨海默病等等。
對于這些設備推廣應用的障礙在于缺乏針對許多病癥治療功效的檢測方法以 及患者缺乏對所接受的治療的知識。神經刺激的功效是各種刺激器的設定參數 (即，電極選擇、刺激脈沖振幅、刺激脈沖頻率和刺激脈沖寬度等)的函數。但 是，除了治療特發性震顫或頻繁發作癲癇患者，很難評估所提供的刺激的效果， 因而也難以調節這些參數來獲得可能的最大治療功效。此外，某些患者根本對神 經刺激治療沒有反應，或者反應程度比所需的幅度小。因為神經刺激器的植入是 一種侵入性的手術操作并涉及相當高的成本，所以特定患者對療效的先驗(植入 之前)知曉度對該患者、他的醫生以及第三方付款人將是有價值的。
現有技術
許多不同方法已經使用EEG作為神經刺激的反饋信號。
在授權給Rise的美國專利6,263,237中，描述了結合信號發生器(神經刺激 器)使用傳感器來治療焦慮紊亂。在該實施方案中，傳感器產生與焦慮紊亂導致 的病情有關的信號。對傳感器信號起反應的控制裝置調節信號發生器，從而治療 神經紊亂。傳感器信號類型之一是皮層電位，該電位在控制與神經紊亂相關聯的 特定行為方面的神經元上記錄；在這種情況下，傳感器采取植入深部電極的形 式。在該系統中，傳感器是刺激裝置的主要部件。但是，該專利中并沒有說明或 暗示獲得或計算與焦慮紊亂或治療功效或反應有關的傳感器信號的方法。
在授權給John的美國專利6,066,163中，描述了有助于外傷性腦損傷、昏迷 或其他腦功能紊亂患者復原的適應性腦刺激(ABS)系統。該系統包括一個或多個
傳感器、剌激裝置、用于統計學對比的比較儀裝置，和按照比較的結果來調節刺 激器的裝置。該系統的目的是通過依賴統計學上重要的和醫學上有意義的標準來
選擇特定的刺激程序，從而改善對諸如昏迷的中樞神經系統病變的治療。該John 系統特別使用了源自腦部的信號(EP和EEG),也使用了EKG和EMG。 John描 述了許多可從這些信號中計算的電位參數。使用統計學方法將這些參數與來自數 據庫的一組參考值進行比較，該數據庫可包括預先從患者處獲得的數據，醫務人 員獲得的數據，或從合適的正常人群中獲得的數據。然后基于這種比較，ABS選 擇一組刺激參數。其陽性結果被定義為當前狀況達到說明患者病情改善的一系列 標準。John只是對該方法進行了概括性的描述；該專利并未說明任何特定方法或 使用任何特定信號或參數來對這些信號進行量化，也沒有說明定義陽性結果的標 準。而且，John沒有說明對治療功效的指標的制訂。
在授權給Schiff等人的美國專利6,539,263中，描述的系統用于治療清醒患 者，以改善貫穿患者皮層區域的認知功能或功能協調。在對改善患者認知功能有 效的情況下，電刺激施加在皮層下結構的至少一部分上，該皮層下結構涉及產生 和控制一般化的傳出放置信號。然后檢測患者內源性的活動，并且響應于這種內 源性的活動，來控制電刺激的施加。Schiff等人還說明他們的方法可以通過監測 由常規技術(EEG或磁腦電圖(MEG))測定的區域性和半球內的腦波變化，或通 過監測新陳代謝的區域性和半球內的變化來進行優化。但是，Schiff等人并未說 明處理EEG或MEG信號產生反映認知功能的參數的特定方法。
在由Whitehurst提交的現己公布的美國專利申請2002/0013612A中，描述了 一種對腦部應用藥物和/或施加電刺激來治療情緒和/或焦慮紊亂的系統。所描述 的系統完全植入顱骨。為了幫助確定產生預期效果所需的電刺激的強度和/或持續 時間和/或(各)刺激藥物的用量和/或種類，在一個較佳實施例中，檢測了患者 對治療的反應和/或需要。Whitehurst說明確定所需電刺激和/或藥物刺激的方法包 括檢測神經中樞群的電活性(如EEG)，檢測神經遞質水平和/或與其相關聯的 衰弱產物水平，檢測藥劑和/或其他藥物水平、激素水平、和/或任何其他含血物 質的水平。Whitehurst進一步指出測出的信息最好用于以閉環形式控制系統控制 單元的刺激參數。Whitehurst并未說明處理EEG信號以產生可用作控制變量的參 數的任何方法，也沒有說明從頭部表面記錄EEG的任何方法。
授權給Suffin的美國專利6,622,036描述了基于神經生理學數據來選擇藥理 治療。Suffin的發明旨在解決治療神經精神紊亂的基本困難；疾病的行為癥狀不必與從EEG/QEEG、 MRI、 FMRI、 PET、 SPECT等生成的神經生理信息相關聯。 有時呈現行為癥狀的患者在神經生理測量時并不展現特征變化。為了避免該困 難，Suffm的發明放棄了行為癥狀。他的發明基于來自有癥狀對象和無癥狀/正常 對象的神經生理測量值的對比數據庫。Suffm不通過常用臨床方法將具有某些行 為特征定義為異常，而是將擁有其值統計地偏離無癥狀控制群體的神經生理測量 值定義為異常。展現這種異常的患者與數據庫中展現相似異常神經生理異常的對 象組之一對象匹配。對比數據庫還包含有關治療類型的信息，這些治療被證明在 使對比數據庫子組的成員返回到無癥狀數據庫成員的神經生理狀態特征中是成功 的；然后將最成功的歷史治療推薦給當前患者。就這種意義而言，Suffin的發明 處理神經生理測量值而非行為癥狀，并將成功的治療定義為不管患者的行為癥狀 如何，使患者返回到無癥狀患者的神經生理狀態特征。
其他人已經檢測了 EEG不對稱性(即，腦半球之間EEG量度的區別)；"對 于抑郁或燥狂的個體，在腦電圖(EEG)研究中可常常觀察到頭皮前部區域中不對 稱活化的變化形態一左側相對于右側活性減低......"。
本發明的主要目的是從腦電圖信號中導出臨床上有意義的信息，來幫助優化 神經刺激療法。

發明內容
本發明描述了用于預測和/或評估針對神經或心理紊亂的治療效果的系統和方 法。治療效果通過解釋EEG信號中的變化來評估。對治療的反應(療效)的預測 可通過分析從患者的治療前EEG產生的指標或指標中的變化來評估。眾所周知， 對丘腦進行神經刺激會影響EEG。本發明基于以下概念，即腦電流的刺激或抑制 可以用特定的EEG變化顯示，這種EEG變化可表征為深部腦刺激或迷走神經刺 激治療的療效或與之關聯。本專利申請中所述的發明能夠量化和監測神經和心理 紊亂治療的各種方法的功效。在較佳實施例中，可以對外周和/或中樞神經系統的 神經刺激的預測和實際的功效量化。本發明可以應用的疾病和癥狀的例子包括抑 郁、強迫性紊亂、癲癇、帕金森癥、運動失調和中風。類似地，盡管較佳實施例 描述了神經刺激的預測和功效的量化，但是本發明也可被用于預測和監測其他類 型治療的功效，包括但不限于藥理學治療、電休克治療(ECT)和跨顱磁刺激(TMS) 治療。
在通過深部腦刺激或迷走神經刺激抑制腦功能的情況下，會發生皮層到深部
腦組織神經傳導信號通路的中斷。這將導致EEG信號功率的降低。相反，如果神
經刺激激活或增強神經傳導通路，則可導致EEG信號功率的增強。DBS患者的觀 察數據表明，現在使用的通過雙側刺激內囊(靠近丘腦的腦部解剖區域)前肢來 治療強迫性紊亂和抑郁患者的神經刺激導致加到左耳垂和右耳垂的前部EEG功率 的減少，特別是在ot(8-12Hz)和/或e(4-8Hz)頻率波段。這種功率的降低與一種假設 相一致，即前部a功率是經皮層到丘腦神經通道產生且DBS干擾該通道。
本文所描述的發明處理受被刺激的腦部區域直接或間接影響的EEG信號。 神經刺激療效的指標從使用頻譜和/或時-域特性的EEG信號產生。有經驗的臨床 醫生可以根據EEG的變化調節神經刺激器的設置或部位。較佳實施例使用從兩路 EEG通道測定的EEG， 一個通道為左耳垂(Ai)到前額中線(Fpz)而另一個通道為右 耳垂(A2)到Fpz。兩個EEG信號被用來計算反映神經刺激器療效的數字指標。在 開始治療之前計算的數字指標可用來預測對治療的反應。該方法可擴展應用于從 其他電極部位和包括儀器治療和藥理學治療的其他腦部治療方式中獲得的其他 EEG參數(包括那些基于時間的參數和基于頻率的參數)。
在本發明中，成功的治療以被接受的臨床方法定義為導致行為癥狀的減輕或 行為測量值的有意義降低的治療。本發明通過一指標預測并評估療效，其特征值 表征了行為臨床評估中的改善度。結果所得的指標是反映特定治療的期望和所獲 行為成功的度量。
本發明的這些和其他特性和目的通過以下的詳細說明可以得到更全面的理 解，以下的詳細說明應當參照附圖進行閱讀，在各附圖中相應的標號對應于相應 部件。


圖l是本發明系統的框圖。
圖2是本發明功率頻譜和自動/交叉雙頻譜陣列的計算方法的流程圖。
圖3是本發明功率頻譜和自動/交叉雙頻譜陣列的另一種計算方法的流程圖。
具體實施例方式
本文描述的發明是一種通過評估EEG中體現的神經活性變化來預測和評估 針對神經和心理紊亂的療效的方法。本發明的一個特定實施例涉及的系統用于預 測和評估由經刺激電極引線70 (圖1)連接到患者10的神經刺激器60提供的電
10
刺激效果。該系統包括用來獲取對象EEG信號用于后續處理的數據獲取單元
(DAU)20。 DAU 20通常包括帶有模數(A-D)轉換器25的計算機系統和可置于對象 10頭皮上的一組電極15。 A-D轉換器用來把從一組表面電極獲得的模擬EEG信 號轉換成可由數據計算單元(DCU)30的計算機進行分析的一個信號值采樣集。 DCU 30包括處理器35和從DAU 20接收采樣值的通信裝置36。在該實施例中， DAU20和DAU30的處理器是同一個。但是，在其他實施例中，DAU 20可獲取 EEG信號并通過通信鏈接把采樣EEG信號傳輸到遠程的DCU 30。該通信鏈接可 以是串行或并行數據線、局域或廣域網、電話線、因特網、或無線連接。進行評 估的臨床醫師可使用鍵盤40和顯示裝置50與DCU 30通信。
EEG數據是使用表面電極15從患者體表獲得。用來預測對治療的反映的 EEG數據在開始治療之前采集。相反，用來評估療效的EEG數據在開始治療之后 釆集，或結合治療前的數據，以計算量化與從治療前狀態的變化的微分參數。當 電極都置于發際線以下時，電極最好是Aspect Medical Systems, Inc.(Newton， MA) 制造的Zipprep⑧型。當電極置于頭發中時，可使用金杯(gold cup)型電極，它可通 過火棉膠或物理約束進行固定。可以使用各種不同的電極安置或安裝。較佳實施 例使用左耳垂(A,)到前額中心(Fpz)以及右耳垂(A2)到Fpz的電極排列(安裝)， 其中EEG信號的第一通道是在電極位置A,和Fpz(A,-Fpz)之間測得的電壓，EEG 信號的第二通道是電極位置八2和Fpz(A2-Fpz)之間測得的電壓。另一實施例使用 了另一種電極安置，其中第一通道為電極位置F7-Fpz之間的電壓，EEG的第二通 道是電極部位F8-Fpz之間測得的電壓。另一個實施例中使用BIS傳感器(Aspect Medical Systems, Inc.),該傳感器使用Fpz-Atl， Fpz-SM94！的單側安置，其中Atl 位于眼睛的左鬢角側(顴骨前0.75英寸)，SM94!在Fpz旁邊2.5英寸。這種安 置被描述為在頭的左側，但是同樣也可以在右側，在該情形中示為Fpz-At2， Fpz-SM942。或者，可以使用電極放置的任何配置，諸如由HH Jasper在1958年EEG Journal IO(附錄)第371-375頁的文章"The Ten-twenty Electrode System of the International Federation in Electroencephalography and Clinical Neurology"(腦電圖 學和臨床神經學國際聯合會的10/20電極系統)中所述的國際10/20電極放置系統 所描述，使用參考配置和單極配置。
通過電極15獲得的EEG信號由DAU 20的D/A轉換器采樣，以創建采樣數 據集，采樣速率最好為128個樣本/秒。在較佳實施例中，為了進行分析，采樣數 據集被分成2秒(256樣本)記錄(出現時間)。在DCU30接收來自DAU20的 采樣數據后，DCU 30首先檢查源自患者活動、眨眼、電噪音等的非來源于人腦
電波的采樣EEG信號。檢測到的非來源于人腦電波或者從信號中移除，或者在進 一步的處理中把帶有非來源于人腦電波的信號部分排除掉。也可以使用高通濾波 來減少由于采樣頻率不足而出現在感興趣信號頻帶上的頻率的功率出現在較低頻 率上的趨勢(假頻)。
然后DCU 30從沒有非來源于人腦電波的EEG數據中計算一組參數。這些參 數包括功率頻譜陣列、雙頻譜陣列、高階頻譜陣列(三頻譜等)、cordance (如 美國專利5,269,315和美國專利5,309,923中所述)、z轉換變量、熵參數、以及 時域參數，包括但不限于模板匹配、峰值檢測、閾值交叉、零交叉和Hjorth描述 符。這些參數、頻譜或其他可以對數據的某些方面量化的內容被稱作特征。DCU 30從這些參數中計算出一系列特征和指標，這些特征和指標表示對象神經紊亂的 嚴重性和神經疾病的程度。通過觀察這些特征和指標如何響應于神經刺激器60提 供的神經刺激產生的變化，可以改變刺激參數來調節神經刺激效果。這些特征和 指標可以在顯示裝置50上顯示給用戶。在DCU 30遠離DAU 20的實施例中，結 果可以傳送回DAU20上的顯示裝置，或者通過電子郵件傳送回患者的醫生或通 過安全的網頁可用。
頻譜陣列的計算
在較佳實施例中，指標的特征從頻譜陣列中計算，該頻譜陣列被定義為功率 頻譜陣列、雙頻譜陣列或高階頻譜陣列(三頻譜等)的任一個。功率頻譜和雙頻 譜數據陣列可使用頻域(傅立葉轉換)方法和時域(自回歸)方法計算。術語功 率頻譜陣列或功率頻譜包括功率頻譜、交叉頻譜和相關性陣列的任一個或者全 部。對于自動和交叉模式，術語雙頻譜陣列或雙頻譜包括下列陣列的全部或者任 一個復數三重積，實數三重積，雙頻譜密度，雙相和雙回歸陣列。功率頻譜陣 列被計算為雙頻譜陣列計算的中間步驟，因而可用來導出要用作指標中的特征的 參數。在只用功率頻譜陣列來計算指標的情形中，在計算了所需陣列之后可終止 計算。本文中將闡明頻域和時域方法，且本領域技術人員會認為也可導出其他方 法。本發明旨在結合所有可以獲得功率頻譜和雙頻譜陣列的計算方法。
現在參照圖2，討論用于產生功率頻譜、交叉頻譜、相關性、自動雙頻譜或 交叉雙頻譜陣列的基于頻域的過程。在步驟802，系統檢查將要進行的計算是自 動頻譜還是交叉頻譜計算。自動雙頻譜分析是交叉雙頻譜分析的一種特殊情況，
因而使用不同的對稱規則。
在步驟804，系統設定以下對稱性來進行自動雙頻譜計算-
其中f;是采樣率(在使用128個2秒記錄的較佳實施例中為128個樣本/秒， 導致頻率分辨率為0.5 Hz) ， &和f2 (也稱為頻率1和頻率2)表示可在其上進行 交叉頻譜或雙頻譜計算的頻率對。另外，對于功率頻譜和自動雙頻譜計算，
Xi(t)=Yi(t)—Xi(f)=Yi(f) Xj(t)和Yi(t)表示用于功率和雙頻譜計算的單獨時間序列記錄。在較佳實施例中， X《t)和Yi(t)是同時從不同通道中獲得的采樣EEG記錄。它們也可以是來自同一通 道的連續記錄。Xi(f)和Yi(f)分別表示時間序列記錄Xj(t)和Yi(t)的傅立葉變換，i 表示記錄編號。
在步驟806，按照以下對稱性進行交叉雙頻譜分析
f,+f2《fs/2
0《f2《fs/2
X州^Yj(t)—Xi,Yi(f)
其中，所有變量表示與進行自動雙頻譜分析時相同的值，除了對于交叉頻譜 分析X乂t)和Yi(t)分別表示導出的時間序列記錄。
選定記錄的快速傅立葉變換(FFT)Xj(f)和Yi(f)是使用標準IEEE庫程序或其他 任何公用程序在步驟808中計算。
在步驟810，每個選定記錄的功率頻譜PX《f)和PYi(f)是分別用傅立葉變換 Xi(f)和Yi(f)的每個元素數值的平方計算的。
Pxi(f)= I Xi(f) I 2
PYi(f)= I Yi(f) I 2
交叉頻譜陣列Pxy(f)和相關性陣列^/(f)也可計算為<formula>formula see original document page 14</formula>
其中Xr(f)是Xi(f)的復合共軛，M是記錄的數量(在較佳實施例中為128)。
該系統在步驟812通過使用下列方程式來計算平均復數三重積，其中bci(f,,
f2)是來自一個記錄的單獨復數三重積，BC(fh f2)是平均復數三重積 bd(&,f2"X,(f,)Yi(f2)Y,(f,+f2)
其中，《(&+6)是Y戰+f2)的復合共軛，且
石C(/p/2)-i藝 (/i，/2)
在步驟814，通過使用下列方程式來計算平均實數三重積，其中Pxi(f)和PYi(f) 是來自一個記錄的功率頻譜，bri(&,f2)是來自一個記錄的單獨實數三重積， BR(&,f2)是平均實數三重積
bri(f，f2戶Pxi(f,)PYi(f2)PY戰+f2) 朋(/,，/2)-il^"，/2)
,=1
注意pYi是實數值，因此pYi=pYr 。
在步驟816，雙頻譜密度陣列BD(f,，f2)使用下列方程式計算 BD(f,，f2)= I BD(f\,f2) I
在步驟818，該系統使用下列方程式來計算雙相陣列4) (fhf2) ^Im(ffC(/"/2))、<formula>formula see original document page 14</formula>
在步驟820，該系統使用下列方程式計算雙相關性陣列R(<formula>formula see original document page 15</formula>
在步驟822,系統將所需的自動/交叉雙頻譜陣列返回給數據運算單元30。 現在再參看圖3，將描述用于計算自動/交叉雙頻譜陣列的基于參數的方法。 在步驟卯2、 904和906，系統分別按照與上述步驟802、 804和806相同的方式 來設置各種對稱性和時間序列記錄。在步驟908、 910和912中，估算Xi(t)和Yi(t) 的功率頻譜。另外，計算交叉頻譜和相關性陣列。這種估算方法包括兩個主要階 段，自回歸(AR)模型階的選擇和對X《t)和Yi(t)的功率頻譜計算。在步驟908，系 統使用下列方程式計算兩個序列的自相關(Rh(m"和(R2Y(m)"
z=X,Yi m=0,l,...，L
其中，M是記錄的數量，N是每個記錄的樣本數量(在較佳實施例中分別是128 和256) ， L遠大于可能的AR過濾階(在較佳實施例中L=50)。為了找到AR過濾 階，在步驟910中通過對每個自相關序列執行Levinson遞歸函數來對所有階 m=0,l,2，…，L計算最終預測誤差FPE"m)和FPEY(m)。 FPE"m)和FPEy(iti)的最小 值，Qx和Qy的位置分別被選為X《t)和Yi(t)的功率頻譜的AR過濾階，即，
FPEx(Qx)=min{FPEx(m)}
FPEY(QY)=min{FPEY(m)}
一旦選定了功率頻譜的AR過濾階，具有階Qx和QY的自相關序列(R2x(m)) 禾口(R2Y(m"取代L分別輸入Levinson遞歸。由遞歸獲得的系數{(^, —0,1, ...,QX} 和{ ciY, i=0,l,…，QW分別是Xi(t)和Yj(t)的功率頻譜的AR過濾的系數。然后，在 步驟912，功率頻譜P《f)和PY(f)被計算為預測誤差(&2)除以系數的傅立葉變
換值的平方，即
<formula>formula see original document page 15</formula>
類似地，交叉頻譜PJf)可計算為
<formula>formula see original document page 16</formula>
且一致性陣列按照上面從PX(f)， P"f)和Pxy(f)中計算得出。
在步驟914、 916和918，系統估算自動/交叉的實數三重積和復數三重積: 估算過程包括兩個主要階段階的選擇及實數和復數三重積計算。在步驟914，
使用下列方程式計算第三階力矩的兩個序列，{R3X( t "和(R3Y( t )}。
z=X,Y,且t=-L,…，L
其中，s產max(l,l- t ), s2=min(N， N- t ),且L遠大于可能的AR過濾階(如50)。 在步驟916，如下構成兩個超級矩陣Tx和丁y。
<formula>formula see original document page 16</formula>
從我們對雙頻譜陣列的AR過濾作出的假設中，X《t)和Yi(t)的雙頻譜陣列的 AR過濾階Ox和OY是超級矩陣Tx和Ty的秩。因此，使用奇異值分解來選擇Ox 和Oy。在已經獲得階之后，我們通過解下列線性系統的等式來獲得雙頻譜陣列的 AR過濾的系數
<formula>formula see original document page 16</formula>
其中，通過解線性系統的等式可以獲得偏斜度(ez)和系數(bb ...,b。zZ),z=X,Y。 在步驟918， Xi(t)和Yi(t)的平均自動/交叉復數三重積被計算為各偏斜度的:
重積的立方根，(AAA)1/3,除以AR過濾系數(Hz(f))的傅立葉變換的三重積，即 BC仏,f2) = (px pY pY)1/3 / (Hx(&) HY(f2) HY*(f1+f2))
z = X,Y
且BR(fbf2)是平均的自動/交叉實數三重積
BR(&'f2) = Px(f!) PY(f2) PY(fi+f2)
在獲得平均的自動/交叉復數及實數三重積之后，該系統在步驟920以與步驟 816、 818、 820相同的方式計算雙頻譜密度、雙相和雙相關性陣列。在步驟922， 該系統把所需雙頻譜陣列返回到數據計算單元30。
神經刺激功效指標的計算
可通過使用從頻譜陣列計算的特征和通過其他頻域和時域方法來構建指標。 在較佳實施例中，這種指標被設計來量化與神經刺激器治療響應有關的EEG變 化。該指標的開發需要從想要用神經刺激器治療的有特定病理情況的個體中獲得 治療前的EEG數據的數據集，連同記錄前和記錄中的神經刺激器狀態以及對治療 狀態和療效的獨立測定。
在本實施例的開發中，EEG數據是從植入DBS刺激器的許多成年人抑郁性 紊亂(MDD)或強迫性紊亂(OCD)患者中記錄的。EEG記錄是在患者清醒且閉目時 進行的。在DBS刺激前(基線記錄)和多次開關刺激器循環后，從電極對 Fpz(左大腦半球)和A2-Fpz (右大腦半球)中記錄EEG數據。在每次記錄時，對 象自己以從1到10的等級(即，1和10是代表最差和最好的狀態)來報告他們 的情緒，以及他們的焦慮水平(1是設定為完全不焦慮，10是設定為最焦慮)。 情緒和焦慮評分是獨立于EEG對對象狀態的度量，治療(在此為神經刺激)引起 的情緒變化是療效的獨立計量。為了增加情緒評估的動態范圍，在刺激器關閉時 (常導致較差的情緒)和打開時(常導致情緒改善)都記錄EEG。對于每個通道 A,-Fpz和A2-Fpz，進行上述的各種頻譜陣列計算，其中在對患者進行每次情緒和 焦慮評估之前的時段中計算單獨的陣列。對所有頻率，以0.5Hz分辨率使用沒有 非來源于人腦電波的EEG的前30秒中的各個2秒記錄來計算平均EEG頻譜陣 列。
在較佳實施例中， 一特征被構建為在2個EEG通道(ArFpz和A2-Fpz)上 平均的a頻率范圍(8-12Hz)內的絕對功率。該特征--絕對a功率-如下進行計算
<formula>formula see original document page 18</formula>
絕對功率對每個EEG通道在a頻率區域內分別求和，而平均a功率則在2個 通道上計算。絕對a功率與情緒評分的相關性是系統性相反的，所以a功率隨著對 象情緒評分的增加而下降。絕對a功率與情緒評分之間的個人線性相關性在統計 學上是有顯著意義的(R=-0.821,p=0.012)。
盡管較佳實施例中使用了兩個通道的EEG數據，但是另外的實施例中可包 括來自一個或多個通道的數據。另外，生物系統在某種程度上是變化的，所以不 同的頻率范圍在某種程度上可提供等價的性能。同樣，也可以使用其他頻率范 圍。
在較佳實施例中，從功率頻譜陣列中計算的另一種特征是在左右大腦半球之 間在a頻率范圍(8Hz《f《12Hz)中絕對功率的差異。該特征-絕對a的不對稱性或 大腦半球之間的差異性計算如下
<formula>formula see original document page 18</formula>
基于分析，確定患者的絕對cx不對稱性與情緒評分存在相關性。計算雙側差 異的另一種手段是相對功率的不對稱性。把左右通道的絕對a功率除以它們在感 興趣頻率范圍(在此情形中為0.5-20Hz)上各自的總功率，將數據對在總體EEG 功率級中的變化歸一化，并提高與情緒評分的相關性。每個通道的歸一化的a功 率被稱為相對a功率，且左右相對a功率之間的差異是相對ot的不對稱性。該參數 被計算為左大腦半球的相對a功率(即，從EEG通道ArFpz計算得到)減去右大 腦半球的相對a功率(即，從EEG通道A2-Fpz中計算得到)。
相對a不對稱性==
<formula>formula see original document page 18</formula>
相對a功率與情緒評分在左右大腦半球間差異的相關性是系統性正向的，所 以在個體感覺較好時頭部左側的相對cx功率相對于頭部右側的相對a功率增加。相 對a的不對稱性與相應MDD情緒評分之間的個人線性相關性(R)是0.838 (pO.001)。在MDD和OCD患者組成的組合人群中，相對a不對稱性變化與情 緒評分的相關性R=0.766，并與疾病病因學無關。進一步的發現是相對a不對稱性 變化與同時期內的焦慮評分變化是負相關的(11= 一0.605， p<0.02);這種關系在個 體和病因學(MDD和OCD)之間也是一致的。此外，盡管較佳實施例中使用了 兩個通道的EEG數據，但是其它實施例中可包括來自一個或多個通道的數據。另 外，生物系統在某種程度上是變化的，所以不同的頻率范圍在某種程度上可提供 等價的性能。同樣，也可以使用其他頻率范圍。
指標常被指定為具有線性方程式的形式。本領域技術人員容易理解可以使用 其他形式，諸如非線性方程式或神經系統網絡。在較佳實施例中，該指標有以下 通式
<formula>formula see original document page 19</formula>
指標=c0 + S。^
其中Cq是常數，{Fb i=l，2，…，p)是一組特征，{Ci， i=l,2，…，p)是一組與特征對應 的系數，p是特征的數量。
用來追蹤神經刺激影響情緒變化的功效的指標可計算為<formula>formula see original document page 19</formula>F嚴絕對—a—功率
其中，定義CQ和c,，使得隨著功效增強而下降(負相關)的特征Fi (例如絕 對a功率)的指標Mood—,范圍在0 (功效最差狀態)到100 (功效最佳狀態)之 間。基于用來導出本示例的數據庫，min(F,"122.9且max(F!)491.9 ，導致 c『278.12和Cl=-1.45。 00功率與情緒評分的高相關性(11=-0.821， pi.012)表示
指標M。。d ,是情緒狀態的敏感指標。量化影響情緒變化的神經刺激的功效的另一個指標可以使用相對OC不對稱性 來計算為
1max(尸,) (max(/^) — min(F,))
F^相對—a—不對稱性
再一次，定義co和d，使得隨著功效增強而增強(正相關)的特征F,(例如 相對a不對稱性)的指標M。。d一2范圍在0 (功效最差狀態)到100 (功效最佳狀 態)之間。基于導出這些結果的數據組，min(F,一-0.048且max(F,^0.068，從而 c0=41.379和Cl=862.069。相對ot功率在大腦半球之間的差異與情緒評分的高相關
性表明指標M。。d—2是情緒狀態的敏感指標。注意，常數C()和q在兩個實施例中的
不同形式是由于F,和情緒評分之間相關性符號(正相關與負相關)。應當注意在 單一特征的情況下，co和c!的值只是簡單的比例系數；如果Cq=0且c產l，則組 成單一特征的指標值只是特征值本身。包括多個特征的各種指標也可以使用與以 上方程式相同的通式來實現。盡管前述內容特定于源自大腦半球之間EEG通道的 指標，但是也可以從一個或多個單側EEG通道以及其它雙側EEG通道中計算特 征。指標也可以結合單側和雙側特性來構建。
也可使用從不同頻帶中計算的特征。例如，在初步開發過程中，可以確定從 任一大腦半球計算的e波段(4-8Hz)中的相對功率與患者情緒評分之間是負相關 的。因此，可使用F產相對e功率，min(F^0.005和max(F0=0.310來計算情緒評 分的另一指標，產生
指標W。。d —3 =C0<formula>formula see original document page 20</formula>
F,二相對e功率=
廣8 、 /-4
20
盡管本文討論的內容專用于源自功率頻譜陣列的指標，但它并不限于該方 法。可從雙頻譜陣列(即，雙頻譜，復數三重積，實數三重積，雙相和雙相關 性，都用于自動和交叉模式)以及交叉頻譜和相關性陣列中的各個頻率區域中計 算特性。其他方法也可用來導出各種特征，例如，中值，標準偏差和方差，百分 位，在特定頻率限定區域內的絕對功率，相對功率(在特定頻率限定區域內的絕 對功率與總功率的百分比)，神經系統網絡，分數頻譜分析，源自諸如熵和復雜
性的信息理論的各種方法，以及本領域技術人員眾所周知的其他統計學方法。各 特征還可以源自諸如模式或模板匹配的各種時域方法。各特性也可以將一段時間 內特定病情的出現或消失量化，或者將特定時間段內特定病情所達到的程度 (如，在近期內功率或雙頻譜陣列的特定頻帶中的功率小于閾值的時間的百分 比)量化。特定病情或信號類型的檢測指標也可用作只有兩個或更多離散狀態的 特征或指標。
所計算的指標或特征反映了患者的神經或心理狀況；因此，這些指標可用來 預測患者對治療的反應。在所述實施例中，相對一a一不對稱性(即基于治療前數 據計算的)的基線值是患者對治療作出反應的可能性的指示。相對—a—不對稱性 的量值是對治療的反應度的預測。
所計算的指標或特征反映了患者的神經或心理狀況。在所述實施例中，各個
指標M。。d—i(i-l，2，3)是患者情緒的由情緒評分進行量化的指標。因此本發明也可以 通過調節治療參數使得指標M。。d—i增加到最大值來優化特定的治療方式。在神經刺 激(DBS和VNS)的情形中，治療參數包括刺激信號的振幅、頻率、極性和脈寬， 以及所選定剌激電極的子集。對于其他治療方式，治療參數可包括劑量(藥理學 治療)，刺激電壓(ECT)和場強(TMS)。
本發明的系統和方法監控神經刺激的療效。由于本發明監控治療產生的神經 系統活性的變化，該發明不依賴于特定的治療方式。因此，本發明也可用來監控 其他治療方式的療效，包括但不限于藥理學治療、電休克治療和跨顱磁刺激。
改善敏感性和特異性的測試方法
技術領域：
本發明的敏感性和特異性可以通過使用差動測試方法來加強。差動測試方法 使用2次或更多次連續評估，并分析各個評估之間測試度量值的變化和每次評估 的實際值的變化。各個評估通常在不同情況下進行，例如在睡眠時或在諸如精神 任務的壓力影響下；這些情況與基線評估進行對比。在差動測試方法中，癡呆、
抑郁、OCD和其他神經紊亂的對象與正常個體在EEG反應上不同。本說明書將 描述多個可用于提高所得指標表現的差動測試方法。測試度量最好是源于EEG頻 譜陣列的指標以及其他參數，并在此被定義為INDEX (指標)。
一種差動測試方法采用刺激器開關時對象反應的變化。首先電極被施加到對 象身上，該對象被要求靜坐，眼睛或開或閉。在神經刺激器60關閉時進行基線評 估，其中DAU20獲取一部分EEG并將其傳輸到DCU30進行分析。通常，幾分 鐘的幾部分被用于計算INDEX值。INDEX的第一個值(定義為INDEX 由DCU 30從EEG部分計算。隨后神經刺激器60打開，DCU 20獲得EEG的第 二部分并將其傳輸到DCU30進行分析。INDEX的第二個值(定義為INDEX刺激—打 開)由DCU 30從在第二個評估期間獲得的EEG計算。后一評估時段可以是神經 剌激器60打開時，也可以是打開一段時間后關閉時。計算INDEX數值的一個組 成部分是對獲得數據檢查非源自腦中電波并移除測得的非源自腦中電波部分，或 將獲得數據中的非源自腦中電波部分從分析中去除。在這兩次評估中獲得的 INDEX數值之間的差值，INDEX束隨一打開-INDEX刺激—關閉，構成可用于對療效量化的 指標。例如，通過比較刺激器從基線(刺激器關閉)到打開或打開后再關閉的后 續時段的相對a不對稱性的變化，可以改善相對ct不對稱性與情緒評分之間的相關 性。MDD的相對a不對稱性的變化與同時期的情緒評分變化之間有很強的相關性 (R=0.872， p<0.001)。這種關系與刺激模式(雙極刺激，單極刺激和刺激器關 閉)無關。這種差動方法可通過比較神經刺激器在不同控制設置上的INDEX值 來擴展，這些設置例如不同刺激信號頻率(重復速度)，脈寬，脈沖振幅和負 載周期，導線選擇，和刺激器信號極性。
另一種測試方法計算從對象睜眼時獲得的EEG中計算的首個INDEX值與對 象閉眼時獲得的EEG中計算的第二個INDEX之間的差異。在任何一種估算中， 神經刺激器60可以打開或關閉。電極15首先施加到建議靜坐且眼睛睜開的對 象。DAU 20獲得一部分EEG并傳輸到DCU 30進行分析。通常，數分鐘的幾部 分被用于計算INDEX值。該對象隨后被建議靜坐且眼睛閉合，DAU20獲得第二 部分EEG并傳輸到DCU 30進行分析。DCU 30計算獲得數據的第一時段和第二
時段的INDEX值，稱為INDEX眼.開和INDEX眼.閉。計算INDEX數值的一個組成 部分是從獲得數據檢査非源自腦中電波并移除所測得的非源自腦中電波部分或將 獲得數據中非源自腦中電波部分從分析中除去。INDEX g和INDEX ia之間的數 值差異構成可用于對療效量化的指標。
第三種差動測試方法計算從放松狀態的對象獲得的EEG中計算的第一個 INDEX值與該對象進行心理計算任務時獲得的EEG所計算的第二個INDEX之間 的差異。在任何一種估算中，神經刺激器60可以打開或關閉。在兩個記錄時段 中，可要求對象保持睜開他/她的眼睛。或者，也可要求對象在兩個記錄時段內保 持閉合他/她的眼睛，但是這會限制可選擇的心理計算任務。心理計算任務可以是 任何簡單任務或者任務組，這些任務可提供足夠難度但要足夠普遍，不需要測試 人群有特殊的訓練或特殊的教育水平。任務的兩個例子是數字的加法和減法心 算，如需要結算支票簿或從100向后減3計數，以及計算兩個日期之間的天數。 電極15首先施加到對象身上，該對象被建議安靜端坐。DAU 20獲得一部分EEG 并傳輸到DCU 30進行分析。再一次，數分鐘的幾部分用于計算INDEX值。隨后 給予該對象心理任務并要求完成之。在心算期間，DAU20獲得第二部分EEG。 獲得數據隨后傳輸到DCU 30進行分析。DCU 30計算獲得數據的第一時段和第二 時段的INDEX值，稱為INDEX基線和INDEX條。在INDEX錢和INDEX任務數值 差構成可用于量化療效的指標。
神經刺激器參數的自動調節來獲得最大療效
在不使用神經刺激器時，可以通過計算療效Index來評估EEG狀態的基線測 定。該值可以與在各種神經刺激器參數(設定值)計算的Index進行比較。最大 療效及最佳的神經刺激器參數將對應于使相應Index值與基線Index值之間的差異 最大的情況。由于Index值是神經剌激器功效的單變量測定，因此控制信號可從 DCU 30提供給神經刺激器60。該控制信號可用于控制各個神經刺激器參數。神 經刺激器設置的各種組合可由DCU 30自動選擇，并計算每個設置的指標值。最 佳的神經刺激器參數可確定為與基線(神經刺激器關閉)指標值之間差異最大的 指標值。然后DCU 30可命令神經刺激器使用確定為最佳的參數來設置。
通常，神經刺激器具有可常常以連續方式調節的4個或更多參數。因此，參 數組合的數量很大。當還在尋找局部的最大指標值(假定最大治療功效用最大功 效INDEX值獲取)時，可以使用各種策略來減少檢測的參數組合的數量。例 如，所有參數可以在一開始設定為標稱值，然后一個參數在其范圍內進行調整。
DCU 30會記錄產生與基線差異最大的INDEX的參數值。對所有參數都會重復該 過程。在該過程結束時，神經刺激器60通過DCU 30將每個參數設定到最佳設 置。在指標的另一實施例中，可要求產生局部的指標最小值的設置。本發明使用 神經刺激作為治療。但是，本發明可以應用于其他治療，諸如給予藥理學制劑、 電休克治療和跨顱磁刺激。在前一情形中，制劑、劑量或用藥方法可以變化；在 后兩種情形中，可以調整電擊的參數。
雖然本發明已參照其較佳實施例進行了描述，但對于本領域技術人員而言可 以進行各種改變和調整。所有的改變和調整都落入本文所附權利要求的范圍內。
權利要求
1.一種用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，包括至少兩個電極，用于從身體獲取電生理信號；處理器，用于從所述電生理信號中計算至少一個與對所述治療的反應相關的特征，所述電生理信號在開始所述治療之前獲取。
2.如權利要求1所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述治療是神經刺激。
3. 如權利要求2所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述神經刺激是深部腦刺激。
4. 如權利要求2所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述神經刺激是迷走神經刺激。
5. 如權利要求1所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述治療是給予藥理學制劑。
6. 如權利要求1所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述治療是電休克治療。
7. 如權利要求1所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述治療是跨顱磁刺激。
8. 如權利要求1所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述處理器計算至少兩個特征并把所述至少兩個特征組合成一個指標。
9. 如權利要求1中所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述處理器從頻譜陣列計算至少一個特征。
10. 如權利要求8所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述處理器從功率頻譜陣列計算至少一個特征。
11. 如權利要求8所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述處理器從雙頻譜陣列計算至少一個特征。
12. 如權利要求1所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述至少一個特征是時域特征。
13. 如權利要求1所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述至少兩個電極是雙側放置的。
14. 如權利要求1所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述至少兩個電極是單側放置的。
15. 如權利要求1所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述特征是從每個電生理信號中計算出的大腦半球之間的度量差異。
16. 如權利要求15所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述度量是頻譜特征。
17. 如權利要求15所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述度量是時域特征。
18. —種用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，包括 至少兩個電極，用于從身體獲得電生理信號；數據獲取電路，用于從所述電極中獲得表示基線情況的第一電生理信號和表 示繼發情況的第二電生理信號，所述第一和第二電生理信號在開始所述治療之前 獲取；處理器，用于對從所述數據獲取電路中接收到的所述電生理信號進行計算以下(a) 在基線情況下與患者狀態有關的至少一個特征；(b) 在繼發情況下與患者狀態有關的至少一個特征；(c) 與基線情況和繼發情況有關的所述特征之間的差異，使所述差異與所 述對治療的反應關聯。
19. 一種用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，包括以下步驟 通過置于身體上的電極來獲得身體的電生理信號；從所述電生理信號中計算出至少一個與對所述治療的反應有關的特征，所述 電生理信號在開始所述治療之前獲取。
20. 如權利要求19所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，其特征在 于，所述治療是神經刺激。
21. 如權利要求20所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，其特征在 于，所述神經刺激是深部腦刺激。
22. 如權利要求20所述的用于預測對神經紊亂的療效的方法，其特征在于， 所述的神經刺激是迷走神經刺激。
23. 如權利要求19所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，其特征在 于，所述治療是給予藥理學制劑。
24. 如權利要求19所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，其特征在 于，所述治療是電休克治療。
25. 如權利要求19所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，其特征在于，所述治療是跨顱磁刺激。
26. 如權利要求19所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，還包括把 所述特征結合成一個指標的步驟。
27. 如權利要求19所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，其特征在 于，所述至少一個特征從頻譜陣列計算。
28. 如權利要求26所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，其特征在 于，所述至少一個特征是從功率頻譜陣列中計算的。
29. 如權利要求26所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，其特征在 于，所述至少一個特征是從雙頻譜陣列中計算的。
30. 如權利要求19所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，其特征在 于，所述至少一個特征是時域特征。
31. 如權利要求19所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，其特征在 于，所述至少兩個電極是雙側放置的。
32. 如權利要求19所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，其特征在 于，所述至少兩個電極是單側放置的。
33. 如權利要求19所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，其特征在 于，所述特征是從每個電生理信號中計算出的大腦半球之間的度量差異。
34. 如權利要求33所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的方法，其特征在 于，所述度量是頻譜特征。
35. 如權利要求33所述的用于預測對神經紊亂治療的反應的系統，其特征在 于，所述度量是時域特征。
36. —種預測對神經紊亂治療的反應的方法，包括 把至少兩個電極放置在需要治療的對象身體上；在基線情況從該身體獲得第一電生理信號；在繼發情況從該身體獲得第二電生理信號，所述第一和第二電生理信號在開 始所述治療之前獲取；計算至少一個與在基線情況的患者狀態相關的特征； 計算至少一個與在繼發情況的患者狀態相關的特征；計算在基線情況和繼發情況下的特征之間的差異，使得所述差異與對所述治 療的反應相關聯(
全文摘要
所公開的是一種評估對神經或心理紊亂治療的療效并預測對該治療的反應的系統和方法。較佳實施例使用至少兩個從患者身體表面獲得EEG信號的表面電極，以及從EEG信號中計算表示患者神經或心理狀態的各種特征和指標的處理器。治療前的指標表示患者的神經或心理狀態，因此可用來預測對治療的反應。這些參數的變化可用來評估療效和改進治療，使得患者的治療結果更佳。
文檔編號A61N1/18GK101179987SQ200680009324
公開日2008年5月14日 申請日期2006年2月17日 優先權日2005年2月18日
發明者P·R·德芙林, S·D·格林沃德 申請人:艾斯柏克特醫療系統股份有限公司