專利名稱：：局部用組合物及其應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種局部應用于皮膚的組合物。特別地，本發明涉及降低刺激可能性的局部用組合物，包括含醇的逃逸性溶劑。
背景技術：
：皮膚是人體最大的器官。它在保護身體免受機械損傷、水損失和有害試劑(例如致病細菌)損害中具有重要作用。它也是一個感覺器官，包含對疼痛、溫度和壓力敏感的感受器。在溫血動物中，它有助于調節體溫。皮膚由兩個層一表皮和真皮一組成。表皮有三層，最外層稱作角質層，它是在外界環境和皮膚的活細胞之間形成抗水性屏障的死角質化細胞層。角質層為試劑例如藥學活性劑進入通過皮膚提供了第一個和最顯著的屏障。此外，皮膚不斷地再生，這使得較長時間地使用這些試劑變得困難。數十年來已經投入了很大的努力來克服角質層屏障。當前靶向于局部作用的局部用制劑主要是半固體制劑，包括乳膏、軟膏、貼劑、泡沫和凝膠。作用機制通常是活性物從應用于皮膚上的組合物中被動擴散。這些組合物通常是油狀或粉末狀，頻繁與衣服接觸。這種接觸降低了所使用的有效劑量，并導致在患者的皮膚和/或衣服以及組合物可以接觸的其他物質上發生沾污和/或油膩，這些因素影響了患者的心理，會導致患者對使用藥物的非順應性。在一些情況中皮膚上的油狀殘留物會妨礙藥物的吸收。現存的局部用組合物的劑量通常是根據經驗提供于所覆蓋的單位面積之上。這種供應通常導致了劑量不足或過度。局部用組合物通常不斷地與皮膚的表皮接觸，這會導致刺激，特別是在具有比正常人更敏感的皮膚的人中更是如此。US-A-4820724披露了一種局部使用藥學活性化合物，例如抗真菌劑的溶劑載體系統。該溶劑載體系統包括相對高沸點溶劑的第一溶劑相和相對低沸點溶劑的第二溶劑相。當局部使用時，相對低沸點溶劑蒸發，剩下了活性物的相對高沸點溶劑的濃溶液。活性化合物的濃度增加有助于使活性化合物滲透到皮膚中。US-A-4850724舉例說明了包含1wt%灰黃霉素、10wt%苯甲醇、40wt%丙酮和50wt%(w'c)異丙醇的組合物在局部治療皮褲菌病感染中的應用。在US-A-4820724中披露的溶劑載體系統的一個缺點是，有機溶劑(特別是異丙醇)會導致刺激，特別是如果患者具有敏感性皮膚或患有皮膚粗糙、裂開或具有損傷的疾病更是如此。這些疾病的例子包括濕疹、牛皮癬、擦損或皮膚感染。具有高刺激可能性的這種含醇組合物不僅增加了患者非順應性的危險，而且減少了組合物的可能應用的范圍。在這些環境中，使用的是具有非含醇溶劑栽體的組合物。但是，這些組合物趨向于油膩或者會剩下殘留物，并具有上述討論的缺點。需要能夠直接局部施用藥學活性劑并對所作用的區域有效，并剩下盡可能少的殘留物。與此相關，和從現有技術的觀點來看，仍然需要一種克服上述困難和缺點的局部用組合物。特別需要開發出一種局部應用于皮膚的組合物，其具有使用醇作為逃逸性溶劑的優點，但是具有較低的刺激可能性。
發明內容^r艮據本發明的第一個方面，提供一種潤滑組分在降低應用于皮膚的治療性化合物中的包含至少一種醇的逃逸性溶劑的刺激可能性中的應用。根據本發明的第二個方面，提供一種局部應用于皮膚的組合物，包含具有至少一種醇的逃逸性溶劑基質；和潤滑組分。本發明的一個優點是其普遍性的應用。潤滑組分的存在允許將含醇的逃逸性溶劑基質用于該組合物中，這樣能夠實現使用逃逸性溶劑而產生的所有優點，但是降低了刺激的可能性。例如，本發明的優選組合物在下列情況中具有特別的應用患者具有敏感性皮膚或患有皮膚粗糙、裂開或具有損傷的疾病。可以用本發明的優選組合物治療的疾病的例子包括濕瘆、牛皮癬、擦損和皮膚感染。因此，本發明組合物的有益特征的正面組合增加了包含含醇的逃逸性溶劑的組合物可以應用的可能用途的范圍。潤滑組分可以是單個化合物或化合物的混合物。適合用于潤滑組分的適當化合物包括二醇(例如，丙二醇)；聚二醇；脂肪酸和它們的衍生物例如脂肪酸酯；植物油；和硅酮。優選地，潤滑組分包含至少一種硅酮，盡管也可以卩吏用硅酮的混合物。適當的硅酮的例子包括聚二甲基硅氧烷(例如二曱硅油；和環甲硅油)和低聚二曱硅氧烷(例如六甲基二硅氧烷("HMDS")和八甲基三硅氧烷("0MTS"))。也可以使用西甲硅油(即用二氧化硅活化的二甲硅油)。根據粘度將二甲硅油分級。適當的二曱硅油的粘度是約20厘沲("cSt，，)到約1250cSt，優選約20cSt到約1000cSt。優選的二曱硅油的粘度是約20cSt,約100cSt或約350cSt。最優選的二甲硅油是二甲硅油USPNF或二曱硅油Ph.Eur。環甲硅油的級別的定義較少。優選的環甲硅油是環甲硅油USPNF或環甲硅油Ph.Eur。以組合物的總重量為基礎計算，潤滑組分典型地以約5wt%到約50wt%,優選約10wt%到約40wt%和更優選約25wt%到約35wt%的量存在。在優選的實施方案中，潤滑組分是以總組合物的約2Gwt%或約30wt°/。的量存在。本發明組合物適合在使用藥物、營養品、化妝或獸醫用制劑時用作將特定化合物局部應用于皮膚的載體。這樣的局部應用能夠使特定化合物在皮膚的特定區域的部位上或部位中具有局部作用。該組合物通常進一步包含至少一種活性化合物，和任選地，至少一種滲透促進劑。該或至少一種活性化合物可以是藥學活性化合物。"藥學活性化合物，，是在治療或與預防疾病中對人或動物體具有治療作用的化合物。適當的藥學活性化合物可以選自*非甾體抗炎藥("NSAID，，)化合物，例如雙氯芬酸；布洛芬；吡羅昔康；酮洛芬；萘普生；水楊酸鹽化合物；和C0X-1和C0X-2抑制劑，例如塞來考昔；,糖皮質激素，例如可的松；氫化可的松；倍他米松；倍氯米松；布地奈德；曲安西龍和潑尼*>龍；，免疫抑制劑，例如環孢霉素；曱氨蝶呤；吡美莫司；和他克莫司；,抗菌劑，例如夫西地酸；莫匹羅星；多粘菌素類；四環素及其衍生物；先鋒霉素類；頭霉素類；p-內酰胺；克林霉素；氨基糖苷類；萬古霉素；替考拉寧；利奈唑胺；鏈霉素；sulphanoamide;雙唑泰栓及其衍生物；過氧苯曱酰；和喹諾酮類；*抗真菌劑，例如兩性霉素；制霉菌素；咪唑類；三唑類；灰黃霉素；丙烯胺類；唑類；和阿莫羅芬；,防腐劑，例如氯己定；溴化十六烷基三甲銨；和聚維酮；*抗病毒劑，例如核苷類似物，例如阿昔洛維和泛昔洛維；參局部麻醉藥，例如利多卡因；短效抗組胺藥諸如吡拉明和苯海^i明；和長效組胺藥例如阿司咪唑和氮卓斯汀；*治療瘙癢癥的試劑，例如多塞平；治療光化性角化病和類似的皮膚癌前病變和癌癥疾病的試劑，例如雙氯芬酸；維甲酸和其他的視黃醇類；參皮膚清潔劑和除渣劑，例如過氧化氫和苯曱酸；參處理創傷的試劑，例如海藻酸鹽和水凝膠；*治療循環障礙的試劑，例如肝素和類肝素；治療多汗癥的試劑，例如鋁鹽和環扁吡酯；，抗痤瘡劑，例如千基過氧化物，及抗生素例如紅霉素和克林霉素；*抗風濕劑，例如局部用NSAIDs,例如雙氯芬酸；吡羅昔康；布洛芬；和酮洛芬；,發赤藥，例如樟腦；煙酸乙酯；和水楊酸曱酯；*治療疣和骨痂的試劑，例如水楊酸、乳酸、戊二醛、鬼臼；*其他試劑，例如維生素D及其類似物；維生素A及其類似物；視黃醇；第蒽酚；煤焦油；尼古丁及其衍生物；和治療痛風和牛皮癬的秋水仙堿。本發明特別可以用于局部施用NSAIDs(特別是，雙氯芬酸、布洛芬和吡羅昔康)；類固醇(特別是，氫化可的松)；抗生素(特別是，夫西地酸)；多塞平；和秋水仙堿.該或至少一種活性化合物可以是營養性活性化合物。"營養性活性化合物"是一種化合物，其來自天然來源(動物或植物)，在治療疾病中對于人或動物體具有有益和/或治療作用。這些化合物也可稱作營養素。適當的營養性活性化合物可以是來自動物或植物的天然產物。適當的營養性活性化合物的例子包括,類胡蘿卜素，例如番茄紅素、葉黃素、蝦青素和p-胡蘿卜素；葡糖胺或N-乙酰葡糖胺；泛醌；,維生素例如維生素A、C、D和E;迷迭香酸；和厚樸酚；厚樸酚；綠原酸；橄欖苦苷；曱基磺酰曱烷("MSM，，);*軟骨素；乳香和乳香酸；七葉皂苷和七葉靈；*姜黃提取物，例如類姜黃色素和四氫類姜黃色素；，姜辣素和姜辣酮；參三薛類，例如烏素酸和齊墩果酸；二薛類，例如積雪草急苷、sericoside和魯斯可皂戒元；,羥基檸檬酸("HCA")和羥基檸檬酸煙酰胺；葫聲巴堿；和*科羅索酸。也可以使用藥學或營養性活性化合物的藥學可接受的衍生物(包括鹽)。該組合物可以包含一種或多種具有化妝作用的組分。這些組分包括膠原和視黃醇。這些藥學活性化合物、營養性活性化合物和化妝組分可以單獨或以任意的組合使用。在優選的實施方案中，活性化合物以治療量存在，例如經計算能以適當劑量對人或動物體具有有益和/或治療作用的量。基于組合物的總重量，一種或多種活性化合物典型地是以約0.1wt%到約10wt%的量存在。在一些優選的實施方案中，該量是約0.5wt°/。到5wt%，更優選約1wt%到約3wt%，例如約1wt%或約2wt%。該組合物可以進一步包含至少一種滲透促進劑。在本發明的優選組合物中使用的適當滲透促進劑的例子包括苯曱醇；基于硅酮的增強劑，例如MDS和OMTS;氮酮；和脂肪酸甘油三酯。優選非硅酮滲透促進劑，特別優選苯甲醇。當存在時，基于組合物的總重量，滲透促進劑典型地以約1wt%到約15wt%和優選約5wt%到約15wt°/。的量存在。在優選的實施方案中，滲透促進劑以約5wt%或約10wt°/。的量存在。逃逸性溶劑基質的目的是提供一種介質，通過該介質可以將一種或多種活性物質施用于皮膚，然后蒸發，在皮膚的表面的殘留物中剩下濃縮的一種或多種活性物質。逃逸性溶劑基質包含醇。優選地，逃逸性溶劑基質包含兩種組分，選自d-C4醇和d-C4酮。適當的醇是，優選單羥基脂肪醇例如曱醇；乙醇；丙醇；異丙醇；丁醇；和異丁醇。優選是異丙醇。醇的混合物也是適當的。例如，逃逸性溶劑也可以包含異丙醇和乙醇的混合物。在逃逸性溶劑基質中也可以存在酮例如丙酮；丙酮；或丁酮。在這些實施方案中，優選是丙酮。在一些實施方案中，逃逸性溶劑基質可以包括單羥基脂肪醇和酮的混合物。例如，逃逸性溶劑基質可以包含異丙醇和丙酮的混合物。對逃逸性溶劑基質的組分的選擇取決于組合物中一種或多種活性物質的穩定性。一些活性物質與酮反應。例如，一些尼古丁代謝產物與丙酮反應。因此，當活性物是這樣的化合物時，酮不是溶劑基質的適當組分。在這些情況中，可以使用單羥基脂肪醇的混合物。在其中逃逸性溶劑基質是單羥基脂肪醇和酮的混合物的本發明的實施方案中，基于組合物的總重量，單羥基脂肪醇典型地以約20wt%到約50wt%和優選約25wt%到約40wt%的量存在。基于組合物的總重量，酮典型地以約20wt%到約50wt%和優選約25wt°/。到約35wt%的量存在。本發明組合物可以是適合局部應用于皮膚的任意形式。適當的形式包括可噴霧液體；凝膠；可以用滾涂裝置使用的液體；漆類；和經皮遞送裝置的持續釋放基質，例如貼劑。的應用。根據本發明的第三個方面，提供一種分配器，包括含有根據第二方面的可分散組合物的容器和用于分配組合物的分配裝置。優選地，分配裝置分配計量量的組合物。這些實施方案的一個優點是降低了一種或多種活性物質的劑量過度或不足的危險。在一個優選的實施方案中，該組合物是可以用噴霧分配器施用的可噴霧液體形式。適當的噴霧分配器包括含有根據第一方面的可噴霧組合物的容器和適用于分配噴霧形式的組合物的分配裝置。在另一個優選的實施方案中，該組合物是可以用滾涂裝置施用的液200680009477.X說明書第8/12頁體的形式。適當的滾涂裝置包括含有根據第一方面的液體組合物的容器和適合分配該組合物的滾動分配裝置。在其他優選的實施方案中，該組合物以漆的形式使用。根據本發明的第四個方面，提供一種局部應用于皮膚的治療性組合物，包含至少一種選自藥學和營養性活性化合物的活性化合物；逃逸性溶劑基質，包含至少一種醇；和潤滑組分，用于按照療法在治療人或動物體中使用。該治療性組合物可以具有上述任意特征的任意適當的組合。根據本發明的第五個方面，提供一種降低在應用于皮膚的治療性組合物中包含至少一種醇的逃逸性溶劑的刺激可能性的方法，所述方法包括在組合物中摻入潤滑組分。根據所選擇的活性化合物或活性化合物的組合，本發明的治療性組合物可以用于治療或預防各種不同的疾病。治療或預防疾病的方法包括在皮膚的局部區域上局部施用治療量的本發明的適當組合物。在這個方面，可以用類固醇或NSAIDs治療濕滲或皮炎。適當的類固醇的例子是氫化可的松，適當的NSAID的例子是雙氯芬酸；*可以用類固醇、維生素或秋水仙堿治療牛皮癬。適當的類固醇的例子是氫化可的松，適當的維生素的例子是維生素A或維生素B;可以用免疫抑制劑或NSAIDs治療光花性角化病、癌前病變或癌癥損傷、黑素瘤和蕈樣真菌病。適當的免疫抑制劑的例子是環孢霉素，適當的NSAID的例子是雙氯芬酸；可以用抗感染劑例如抗生素諸如夫西地酸；抗病毒劑例如阿昔洛維；和抗真菌劑例如特比萘芬治療感染。可以用防腐劑例如氯己定預防感染；可以用多塞平治療瘙癢癥；可以用海藻酸鹽或水凝膠治療創傷；可以用類肝素治療循環障礙；可以用鋁鹽或環扁吡酯治療多汗癥；可以用千基過氧化物或抗生素例如紅霉素或克林霉素治療痤瘡；可以用NSAIDs例如雙氯芬酸治療風濕病；*可以用水楊酸、乳酸、戊二醛或鬼臼治療疣和骨痂；可以用秋水仙堿治療痛風；可以用抗炎劑例如布洛芬治療關節炎；,可以用干擾素；維拉帕米；博來霉素；5-氟尿嘧啶("5-FU");視黃酸；咪喹莫特；他可莫司；和肉毒桿菌毒素治療瘢痕疙瘩；和參可以用補骨脂素；局部4-甲氧酚；丙酸氟替卡松；曱潑尼龍；和卡泊三醇治療白癜風。具體實施方案現在參考下面的實施例來描述本發明。實施例進行研究來比較兩個系列的根據本發明的制劑和商業可用的制劑的刺激可能性。笫一個系列包含類固醇(氫化可的松)，第二個系列包含NSAID(雙氯芬酸)。在每個實驗中，將合成的皮膚(來自SkinEthicLaboratories,NiceFrance的重組人表皮(RHE)模型)在實驗制劑中暴露15分鐘，然后進入"小時的處理后培養期。合成的皮膚包含空氣吸升的、活的、多層表皮組織構造，其是在無血清和化學成分確定的培養基中的聚碳酸酯插入物中產生的，特征是與人體內表皮功能相當的正常超微結構。將實驗制劑直接應用于培養表面、空氣界面，以使得可以直接測試未稀釋的和/或最終使用的稀釋液。用多終點分析(MEA)分析測定細胞生存能力(MTT還原試驗)、組織病理學和炎癥介質釋放來確定毒性。氫化可的松制劑制備含有如表1中Tl到T5中所示的組成的5種氫化可的松制劑。使用商業可用的氫化可的松軟骨(EFCORTELAN;GlaxoSmithKline，StockleyParkWest,UxbridgeMiddlesex,UB111BT，UK)作為對比組合物(T6)。T6的組成是在白軟石蠟BP和液狀石蠟中的1wt%氫化可的松。結果如表1所示。表l<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結果表明了總的生存能力評分是:T2>T3>T4>Tl>T5>T6其中從降低含醇的逃逸性溶劑基質的刺激可能性的角度來看，T2(30wt%二甲硅油作為潤滑組分)是生存能力最大的，T6(商業可用的軟膏制劑)是生存能力最小的。雙氯芬酸制劑制備含有如表2中T7到T10所示的組成的4種雙氯芬酸制劑。使用商業可用的雙氯芬酸凝膠(V0LTAR0LEMULGEL;NovartisPharmaceuticalsUKLtd.,商標是GeigyPharmaceuticals,FrimleyBusinessPark,Frimley,Surrey,GU167SR)作為對比組合物(Til)。Til的組成是1.16wt°/。雙氯芬酸鈉(=1g雙氯芬酸)、二乙胺、卡波姆、聚乙二醇十六十八醚、椰油基辛基癸酸酯、異丙醇、重液狀石蠟、芳香乳膏45、聚丙二醇蒸餾物和水。結果如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>結果表明了總的生存能力評分是:TIO>T7>T8>Til>T9其中從降低含醇的逃逸性溶劑基質的刺激可能性的角度來看，T10(10wt%二曱硅油作為潤滑組分)是生存能力最大的，T9是生存能里最小的。在整個說明書中，術語"裝置"在上下文中是指完成某項功能的裝置，意欲指調節和/或構成以實現該功能的至少一種裝置。應當理解，本發明并不是僅限于參照優選的實施方案的上述內容，可以做出很多的改變和變更而不脫離如下文權利要求定義的本發明的精神或范圍。權利要求1.潤滑組分在降低應用于皮膚的組合物中的包含至少一種醇的逃逸性溶劑的刺激可能性中的應用。2.權利要求1所要求保護的應用，其中該潤滑組分包含至少一種二醇；聚二醇；脂肪酸；脂肪酸酯；植物油；或硅酮。3.權利要求1或2所要求保護的應用，其中該潤滑組分包含至少一種珪酮。4.前述任一項權利要求所要求保護的應用，其中該潤滑組分選自聚二曱基硅氧烷；低聚二甲基硅氧烷；或其混合物。5.前述任一項權利要求所要求保護的應用，其中該潤滑組分是二甲硅油。6.前述任一項權利要求所要求保護的應用，其中該逃逸性溶劑基質包含選自C「C,醇和C「C,酮的兩種組分。—7.前述任一項權利要求所要求保護的應用，其中該組合物是治療性組合物。8.前述任一項權利要求所要求保護的應用，其中該組合物進一步包含至少一種活性化合物。9.權利要求8所要求保護的應用，其中該或至少一種活性化合物是藥學活性化合物。10.權利要求9所要求保護的應用，其中該藥學活性化合物是NSAID。11.權利要求IO所要求保護的應用，其中該NSAID是雙氯芬酸。12.權利要求8所要求保護的應用，其中該藥學活性化合物是類固醇。13.權利要求12所要求保護的應用，其中該類固醇是氫化可的松。14.權利要求8所要求保護的應用，其中該或至少一種活性化合物是營養性活性化合物。15.權利要求8-14任一項所要求保護的應用，其中該活性化合物具有局部作用。16.前述任一項權利要求所要求保護的應用，其中該組合物進一步包含至少一種滲透促進劑。17.—種局部應用于皮膚的組合物，包含具有至少一種醇的逃逸性溶劑基質；和潤滑組分。18.權利要求17所要求保護的組合物，其如權利要求2到16任一項所定義。19.權利要求17或18的所要求保護的組合物，其中該逃逸性溶劑基質包含選自C「C,醇和d-C4酮的兩種組分。20.—種局部應用于皮膚的治療性組合物，包含至少一種活性化合物；包含至少一種醇的逃逸性溶劑基質；和潤滑組分，用于按照療法在治療人或動物體中使用。21.—種分配器，包括含有如權利要求17到20任一項定義的可分配組合物的容器，和分配該組合物的分配裝置。22.—種參考伴隨的實施例實質上如前所述的應用。23.—種參考伴隨的實施例實質上如前所述的組合物。全文摘要在適合局部應用于皮膚的組合物中提供潤滑組分，其中該組合物包含含有至少一種醇的逃逸性溶劑基質。本發明的一個優點是，由于含醇的逃逸性溶劑基質，降低了該組合物的刺激可能性。文檔編號A61K31/196GK101193629SQ200680009477公開日2008年6月4日申請日期2006年3月22日優先權日2005年3月24日發明者A·K·潘德亞申請人:位相轉換有限公司