專利名稱：：穩定的納米粒制劑的制作方法穩定的納米粒制劑本發明涉及溶解性差的藥物的藥學上穩定的納米粒制劑。本發明還涉及這類制劑的制備方法。發明背景許多生物活性化合物的配制中的一個主要問題是它們較差的水溶解性或水不溶性。水不溶性或水溶性差的生物活性劑的口服制劑經常顯示出差的和不穩定的生物利用率。因此，通常需要藥物的小顆粒制劑以使得表面積最大化，并因此使得活性劑的生物利用率和溶出速率最大化。含有在混懸劑中的藥物納米粒(即平均粒度通常低于約1000納米(nm)的顆粒)的組合物成功地增加了溶解性差的藥物的生物利用率。所希望的是，水不溶性或水溶性差的活性物質在配制后是穩定的。對于任何混懸劑、尤其是對于納米粒混懸劑(納米混懸劑)而言，存在兩種失穩定過程是混懸劑穩定需要對抗的。這些過程是顆粒聚集或絮凝以及奧斯特瓦爾德熟化(由于儲存期間溫度波動引起溶解度變化而導致)引起的顆粒生長。藥物溶解度對溫度越敏感，混懸劑就越易于出現奧斯特瓦爾德熟化所引起的顆粒生長。常規的納米混懸劑(通常是在液體載體中的混懸劑)通過吸附在藥物顆粒表面的表面改性劑(例如非離子型表面活性劑或聚合物)來對抗聚集作用從而穩定。由于從藥物顆粒表面伸出的表面改性劑的聚合鏈之間的空間相互作用而產生排斥作用，這類表面改性劑穩定了藥物顆粒。這一效應取決于顆粒上表面活性劑/聚合物吸附層的性質、厚度以及完整性。表面改性劑也可以起到對抗晶體生長的穩定作用，其中聚合物或非離子型表面活性劑在晶體表面形成網狀薄膜，使得晶體只能穿過網孔而生長，從而減緩了晶體的生長。所述的膜越緊密、網孔越少，其屏障性能和對抗晶體生長從而穩定顆粒的能力就越強。雖然如此，某些納米混懸劑制劑即使在存在表面穩定劑或改性劑時也易于出現活性劑顆粒聚集，例如當制劑被加熱至高于表面穩定劑的曇點的溫度時。在高于其曇點時，表面穩定劑從納米粒上解離出并沉淀，使得納米粒未被保護。然后，未被保護的納米粒可聚集成顆粒簇。當冷卻時，表面穩定劑可重新溶于溶液中，然后覆蓋在已聚集的顆粒上并阻止它們解離為更希望的較小顆粒。因此，本發明的目的是提供穩定的、不需要使用表面改性劑或穩定劑的納米粒制劑。發明概述本發明涉及藥學上穩定的納米粒制劑，其含有平均粒度低于約1000nm的溶解性差的藥物顆粒以及固體或半固體分散載體。本發明還提供了本發明的穩定納米粒制劑的制備方法及其使用方法。發明詳述本發明的納米粒制劑的一個重要特征是，它們能夠在藥物顆粒表面沒有吸附表面改性劑或穩定劑的情況下是穩定的。與常規的納米混懸劑不同，本發明制劑的穩定機理不涉;5L^面現象。通過對藥物顆粒活動性的物理作用，固體或半固體載體作為對抗聚集的穩定劑起作用。當載體于室溫形成固體時或具有非常粘稠的半固體的稠度時，它停止或減緩了藥物顆粒的運動，從而防止了藥物顆粒的聚集。通常已知的是，混懸劑的穩定性隨著載體或分散介質粘度的增加而增加。固體或半固體載體也形成了對抗顆粒生長的物理屏障。非多孔性固體或半固體基質的緊密堆積結構使晶體沒有生長的空間。此外，與藥物在液體載體中的溶解度相比，藥物在固體或半固體基質中的溶解度對小的溫度變化較不敏感，因此，半固體或固體混懸劑對奧斯特瓦爾德熟化引起的晶體生長也較不敏感。本發明的"溶解性差的藥物"是水溶解性差的藥物，即，在生理pH值(2-7.5)下溶解度低于約10mg/ml。藥物的水溶解度優選低于約5mg/ml，更優選低于約lmg/ml，最優選低于約0.1mg/ml。藥物混懸在熔融溫度的分散載體或基質內。因此，如本文所用的溶解性差的藥物在處于熔融溫度(即處于或高于固體或半固體分散載體的熔點)的分散載體中也具有差的溶解性。優選藥物在熔融分散介質中的溶解度低于約3mg/g，更優選低于約lmg/g，最優選4氐于約0.5mg/g。在優選的實施方案中，本發明的納米粒制劑含有平均粒度低于約1000nm、優選低于約750nm、更優選低于約600nm、特別是低于約500nm的溶解性差的藥物的納米粒。在另一項優選的實施方案中，本發明的納米粒制劑含有其中至少90%、更優選至少95%的藥物顆粒具有低于約1000nm的粒度的溶解性差的藥物。本發明的納米粒制劑中，溶解性差的藥物的量為約0.001%至約30%重量。在優選的實施方案中，溶解性差的藥物的量為約1%至約20%重量。本發明的納米粒制劑優選含有治療有效量的溶解性差的藥物。本文所用的術語"治療有效量"指在所施用制劑中存在的、足以防止所治療疾病的一種或一種以上癥狀的發展或緩解至一定程度的藥物量。同樣，納米粒藥物制劑的治療有效量指足以防止所治療疾病的一種或一種以上癥狀的發展或緩解至一定程度的制劑量。在確定有效量或有效劑量時，診斷醫師要考慮各種因素，包括但不限于哺乳動物的種屬；其尺寸、年齡和總體健康狀況；所涉及的具體疾病；疾病的牽涉程度或嚴重性；個體患者的響應；所施用的具體化合物；給藥方式；所施用制劑的生物利用率特性；所選擇的劑量方案；伴隨藥物療法的使用；和其它相關情況。適宜的藥物可選自各種已知類別的藥物，例如包括蛋白質、肽、營養醫學品、抗炎劑、NSAIDS、COX-2抑制劑、鎮痛劑、抗毒蕈堿劑和擬毒覃堿劑、皮質類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、腫瘤學治療、止吐劑、神經保護劑、心血管藥物、抗血小板劑、脂質調節劑、抗凝血劑、抗蠕蟲劑、抗心律失常劑、影響心臟收縮力的物質、抗高血壓劑、利尿劑、診斷劑、診斷造影劑、抗病毒劑、抗真菌藥、抗生素、抗分支桿菌劑、抗驚厥劑、抗糖尿病劑、抗癲癇藥、抗腫瘤劑、免疫活化劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、甲狀腺劑、抗抑郁劑、麻醉劑、抗焦慮劑、催眠藥、精神安定劑、收斂劑、P-腎上腺素受體阻滯劑、多巴胺能藥、止血藥、免疫藥(immuriologicalagents)、肌肉松弛藥、擬副交感神經藥、甲狀旁腺降鈣素、雙膦酸類、前列腺素、i文射性藥物、類固醇、性激素、興奮劑和減食欲劑、擬交感神經藥、抗過敏劑、抗組胺劑、咳嗽抑制劑、血管擴張藥和黃噪呤。關于這些及其它適宜藥物的詳細描述可參閱例如Martindale，77^五」"m/^flr扁，oe/",第31版(ThePharmaceuticalPress,倫敦，1996),其公開內容整體引入本文作為參考。藥物可從市場購得和/或可以本領域已知的技術來制備。對于本發明的目的，優選的溶解性差的藥物實例包括7-氯-AVV，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4^-歧溱并[4，5-6吲哚-1-乙酰胺、6-氟-9-曱基-2-苯基-4-(吡咯烷-l-基羰基)-2，9-二氫-:Lfir-吡啶并[3，4-6吲哚-l-酮和2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基I苯甲酰基-1-苯并呋喃-5-甲酸異丙酯富馬酸鹽。7-氯-AyV，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4好-峻溱并[4，5-A吲哚-l-乙酰胺(以下稱為"化合物A，，)具有以下化學結構化合物A可用作例如神經保護劑來治療神經變性疾病，或用作腫瘤學治療劑來治療癌癥，可按照美國專利6,262,045和特別是美國專利6,395,729所述的基本操作來制備，這兩篇專利引入本文作為參考。6-氟-9-甲基-2-苯基-4-(吡咯烷-l-基羰基)-2，9-二氫-l樂吡啶并[3，4-W丐l哚-l-酮(以下稱為"化合物B")具有以下化學結構CH3化合物A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化合物B化合物B可用作抗焦慮劑來治療焦慮癥，或用作抗驚厥劑來治療癲癇、痙攣或肌肉攣縮；可依照美國專利6,075,021所述的基本操作來制備，該專利引入本文作為參考。2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基苯曱酰基-l-苯并呋喃-5-甲酸異丙酯富馬酸鹽(以下稱為"化合物C")具有以下化學結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>.富馬酸鹽化合物c化合物C可作為例如抗心律失常劑用于治療或預防心律失常，可按照2003年12月4日公開的美國專利申請公開第2003/0225100號和2002年2月28曰公開的WO02/16339所述的基本步驟來制備，這兩篇文獻引入本文作為參考。在本發明的納米粒制劑中，根據藥物和藥物濃度，藥物可以是結晶狀態或無定形態。本發明的分散載體是非表面改性物質(即，不吸附在藥物顆粒表面的物質)，適于藥物制劑如用于口服和/或局部應用的藥物制劑。它在環境溫度下是固體或半固體，但高于室溫時則會熔化。優選的分散載體是在約30°C和約110°C之間熔化的分散載體。其它優選的載體是在約30°C和約80°C之間、更優選在約35。C和約60。C之間熔化的那些。分散載體可以是具有上述性質的單一物質，或者是合并后在環境溫度下為固體或半固體并優選在低于約110。C、更優選低于約80。C、最優選低于約60°C時熔化的物質(例如油和蠟)的混合物。本文所用的術語"半固體分散載體"是指具有液體和固體兩者的流變學性質的物質或者當混合時具有液體和固體兩者的流變學性質的物質的混合物。當處于靜止狀態時，它們具有高稠度，直到施加超過稱為"屈服值"(yieldvalue)的力的最小值的力時才開始流動，這是給定半固體的一個特征。當超過屈服值后，半固體的行為更像液體；當施加超過它們的屈服值的剪切應力時，半固體流動，而固體則變形。半固體的粘度依賴于剪切速率。優選的半固體載體是剪切稀化的，即它們的粘度隨著剪切應力的增加而下降。粘度還隨溫度而下降；物質可以在室溫下是固體(在超過屈服值的剪切應力下變形)而在升高的溫度下是半固體(在超過屈服值的剪切應力下流動)，或在室溫下是半固體而在升高的溫度下是液體。本發明的半固體^t載體可任選地含有多種物質以產生所需的稠度和構造性質。在軟青狀半固體中，載體中的所有物質均是可混溶的(單相載體)，象例如由礦物油和凡士林或可混溶的蠟如石蠟所組成的載體那樣，所述載體可用于例如局部施用的劑量形式。優選的口服半固體分散載體的實例包括植物油(如豆油)或中鏈甘油三酯與一種或一種以上下列物質的混合物高熔點氫化植物油(植物硬脂酸)、長鏈脂肪酸酯如甘油二十二烷酸酯(市場上稱為Compritof)和/或可食用蠟如蓖麻蠟或蜂蠟。優選的分散載體的其它實例包括氫化植物油(如WecobeeS可自Stepan^^司，Northfield，Illinois獲得，和HydrokoteTM112，可自AbitecCorporation,Columbus,Ohio獲得)；甘油三酯，例如氬化椰油甘油酯(如可自SasolInc.獲得的Softisan142);混合甘油酯；氬化甘油酯；合成甘油酯；分餾脂肪酸甘油酯；非表面活性的脂肪酸酯，例如脂肪酸丙二醇二酯；脂肪酸，例如^i旨酸和棕櫚酸；可可脂和可可脂代用品；硬脂(如可自SasolInc.獲得的Softisan154);天然蠟和合成蠟；和凡士林。本發明的納米粒制劑可任選地包括另外的本領域常用的非表面改性賦形劑。這類賦形劑可包括一種或一種以上填充劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、防腐劑、緩沖劑和其它賦形劑，這取決于所用的施用途徑和劑型。本發明的制劑通常通過本領域已知的常規途徑施用于患者、包括但不限于哺乳動物、例如人。例如，制劑可以以例如硬或軟明膠膠嚢、片劑、膠嚢形片劑或混懸劑的形式經口施用；經直腸或經陰道例如以片劑、栓劑或陰道栓、糊劑、軟骨劑、洗液或混懸劑的形式施用；或局部地例如以糊劑、軟骨劑、洗液或混懸劑的形式施用。本發明的優選實施方案包括包含溶解性差的藥物和半固體分散載體的納米粒制劑，用于以軟青劑或糊劑的形式局部施用。本發明還涉及本發明的納米粒制劑在醫學上的應用。在另一項實施方案中，本發明涉及采用本發明的納米粒藥物制劑治療患者、例如哺乳動物患者如人類患者的方法，該方法涉及給患者施用治療有效量的本發明的納米粒制劑。本發明的優選方法涉及治療神經變性疾病或癌癥的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的本發明的納米粒藥物制劑，在所述納米粒制劑中，溶解性差的藥物是7-氯^，^，5-三曱基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4好-噠溱并[4,5-6吲咮-l-乙酰胺。本發明的另一個優選的方法是治療或預防焦慮、癲癇、痙攣或肌肉攣縮的方法，該方法包括給需要這種治療或預防的患者施用治療有效量的本發明的納米粒藥物制劑，在所述納米粒制劑中，溶解性差的藥物是6-氟-9-曱基-2-苯基-4-(吡咯烷-l-基羰基)-2,9-二氫-l好-吡啶并[3，4-W吲哚-l-酮。本發明的另一個優選的方法是治療或預防心律失常的方法，該方法包括給需要這種治療或預防的患者施用治療有效量的本發明的納米粒藥物制劑，在所述納米粒制劑中，溶解性差的藥物是2-丁基-3-[4-[3-(二丁基M)丙基苯曱酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸異丙酯富馬酸鹽。本發明的一個主題是本發明的納米粒制劑在制備用于治療神經變性疾病或癌癥的醫藥制品中的應用，在所述納米粒制劑中，溶解性差的藥物是7-氯-7V，iV，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠"秦并[4,5-6吲咪-l-乙酰胺。本發明的另一個主題包括本發明的納米粒制劑在制備用于治療焦慮、癲癇、痙攣或肌肉攣縮的醫藥制品中的應用，在所述納米粒制劑中，溶解性差的藥物是6-氟-9-曱基-2-苯基-4-(吡咯烷-l-基羰基)-2，9-二氫-l仏吡啶并[3，4-6吲哚-l-酮。本發明的另一個主題包括本發明的納米粒制劑在制備用于治療心律失常的醫藥制品中的應用，在所述納米粒制劑中，溶解性差的藥物是2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基苯曱酰基1-1_苯并呋喃-5-甲酸異丙酯富馬酸鹽。在另一項實施方案中，本發明涉及包含本文所述的納米粒制劑的劑量形式。該劑量形式包括但不限于選自如下的那些丸劑、膠嚢、膠嚢形片劑、片劑、顆粒劑、混懸劑、軟膏劑、洗液、栓劑和糊劑。對本領域技術人員而言顯而易見的是，本發明的制劑可以與其它治療性和/或預防性物質和/或不是在醫學上與之不相容的藥物一起施用。本制劑的所有組分必須是可藥用的。本文所用的術語"可藥用"的組分是指適用于人和/或其它動物而沒有不適當的不利副作用(如毒性、刺激性和過敏反應)、具有合理的利益/風險比的組分。本發明還涉及本發明的納米粒制劑的制備方法，該方法包括將溶解性差的藥物與在室溫下是固體或半固體的熔融分散載體混合，并以介質研磨法研磨該混合物以形成納米粒制劑。本發明的納米粒制劑的優選制備方法包括以下步驟將固體或半固體分散載體加熱至該分散載體熔點或熔點以上的溫度范圍，形成熔融分散載體；將一種或一種以上溶解性差的藥物與熔融分散載體合并，形成混合物；采用許多研磨介質以介質研磨法研磨該混合物，形成納米混懸劑；將該納米混懸劑冷卻至低于分散載體熔點的溫度范圍。在本發明的納米粒混懸劑制劑的一種特別優選的制備方法中，介質研磨步驟在僅略高于分散載體熔點的溫度下進行。優選該操作在高于分散載體熔點不超過約10。C的溫度下進行，更優選在高于分散載體熔點不超過約5°C的溫度下進行。本發明的另一方面涉及在將混懸劑冷卻至低于分散載體熔點的溫度之前將研磨后的納米混懸劑填充入膠嚢的步驟。在本發明另外的方面，研磨后的納米混懸劑在冷卻前直接在一種或一種以上本領域常用的非表面改性的和可藥用固體填充劑(例如乳糖、甘露醇和玉米淀粉)上顆粒化，從而不經過干燥步驟生成固體顆粒化制劑。介質研磨法是本領域技術人員眾所周知的制備納米粒混懸劑的方法。方法優選在研磨機內進行，例如圓筒狀容器，其具有研磨室，研磨室中盛有許多研磨介質、需要研磨的藥物以及研磨介質和藥物混懸于其中的分散載體。研磨室可任選地含有另外的非表面改性賦形劑。研磨室的溫度維持在分散載體的熔點溫度或略高于熔點溫度。研磨室內的內容物用將能量轉移給研磨介質的攪拌器進行攪拌。被加速的研磨介質與藥物高能碰撞進行碰撞，所述高能石並撞可粉碎、削碎、折碎或以其它方式減小固體基底材料的尺寸并導致藥物粒度總體減小及藥物平均粒度分布總體下降。出口處的篩子或濾板將研磨介質留住。在本發明的優選方法中，研磨介質、分散載體和被研磨的藥物保留在容器內，直至破碎的藥物顆粒已經被減小至所需的粒度或所能達到的最小粒度。然后，用研磨室出口處的分離器或篩子將納米混懸劑(即混懸于分散載體中的藥物顆粒)與研磨介質分離。在本發明另一優選的方法中，研磨方法以再循環方式(連續模式)進行。以再循環方式操作的研磨機配有分離器或篩子，以將研磨介質和相對較大顆粒的所研磨藥物留在研磨室內，而允許較小顆粒的所研磨藥物排出研磨室。再循環通常涉及從研磨室進入臨時儲藏容器、然后往往借助于泵返回研磨室的混懸劑。分離器或篩子可設在研磨室的出口。在本發明第三種優選的方法中，研磨方法以不連續方式(間斷模式)進行。在間斷模式中，藥物和分散載體的混合物被泵入研磨室，然后進入單獨的接受容器中，從而構成一個單獨的流程。此方法可以重復直至達到所需的粒度。研磨介質通常是選自各種致密和堅硬的物質的球形或柱形珠子，所述物質例如是砂、鋼、碳化硅、陶資、硅酸鋯、氧化鋯和氧化釔、玻璃、氧化鋁、鈦，和某些聚合物如交聯聚苯乙烯和甲基丙烯酸甲酯。通過將研磨介質在空白的M載體中進行預處理以使得任何最初的磨耗在將藥物混懸劑加入研磨機之前發生，可以減少來自金屬研磨介質如鋯的金屬污染的可能性。當本文提及穩定的納米粒制劑時，"穩定"指這樣的納米粒制劑其中的藥物顆粒不會由于顆粒間的吸引力而發生可察覺的絮凝或聚集，或者其粒度不會隨時間而顯著增加；藥物顆粒具有化學穩定性；和/或藥物顆粒的物理結構不會隨時間而改變，例如從無定形態轉變為結晶態。以下實施例將進一步說明本發明，但不對其加以限制。實施例1氫化植物油中的化合物A先通過以下方法測定化合物A在擬采用的分散載體WecobeeS(從植物油衍生的甘油三酯，熔點約為44。C)中的溶解度。稱5g氫化植物油置入閃爍瓶并加熱至50°C。加入5g化合物A并在水浴中用磁性攪拌器攪拌。藥物沒有溶解，因此逐漸加入另外的氫化植物油直至氫化植物油總量為10g。在60。C水浴中攪拌該混合物過夜。在同一溫度下過濾該混合物(過濾系統在烘箱內加熱至60°C)，當溫度為60°C時濾液中化合物A在氬化植物油中的溶解度經測定為0.48mg/g。為了制備混懸劑制劑，采用以下方法將250ml1.0mm釔穩定氧化鋯珠裝入DynoMill(KDL型0.3LSS研磨室，可自GlenMills獲得)。最初，循環水浴溫度(用于控制密封區溫度)和自來水溫度(用于控制研磨室溫度)被設定為50。C以加熱研磨室和氧化鋯珠。為了對氧化鋯珠進行最初的洗滌和調節，以40ml/min的流量循環豆油，攪拌器以3200rpm攪拌。幾分鐘后，將循環水浴溫度降低至40。C以維持溫度低于60。C。自來水溫度也調節至45。C。在豆油循環之后，將熔融氫化植物油(Wecobee⑧S)循環以做進一步調節并洗出液態油。總的調節和洗滌時間(豆油和WecobeeS)約為l小時。在加熱板上采用頂部混合器(Lightnin⑧牌)將150g化合物A分散在700g50°C熔融WecobeeS中，制得藥物混懸劑。將洗滌載體從研磨設備中放出后，將藥物混懸劑以400ml/min的流量循環，DynoMill以3200rpm攪拌。用混合器不斷攪拌混懸劑以避免沉降，但在研磨期間不加熱。將循環水浴溫度和循環自來水溫度進一步降低，以冷卻和維持溫度在55°C左右和維持產品溫度在45。C和50°C之間。在整個研磨階段維持這樣的溫度。混懸劑總共研磨5小時。在研磨結束后，將混懸劑轉移至儲存容器，使其冷卻至室溫。實施例2硬脂中的化合物B首先如下目測確定化合物B在豆油重的溶解度將豆油逐漸加入已稱重量的藥物中，直至豆油變得幾乎澄清(目測)。從所加入油的總量計算出藥物在豆油中的估計溶解度。化合物B在豆油中的溶解度小于lmg/ml，因此推斷出化合物B在豆油中的低溶解性將說明其在硬脂中的溶解性低。使用直立式研磨機和硬脂(Softisai^154，氬化棕櫚油，熔點范圍約為53-58。C)制得混懸劑制劑。在加熱板上加熱硬脂使其熔化。在50ml塑料管中將l.Omm釔穩定氧化鋯珠(20ml)預熱至50。C。加入2g化合物B，接著加入10ml熔融硬脂。將加熱帶纏繞在該管上段，以維持內容物處于熔融狀態。使用直立式研磨機以2000rpm轉速攪拌該制劑達3小時。由于硬脂的熔點相對較高，因此有必要繼續用加熱帶加熱直至研磨階段結束。停止加熱的企圖曾導致硬脂在塑料管上段固化。在研磨過程結束時，將熔融混懸劑過篩以除去研磨珠。實施例3氫化椰油甘油酯中的化合物C在加熱板上將載體(氬化椰油甘油酯，市場上稱為Softisan⑧142，熔點范圍約為42-44。C)加熱至50。C。稱出2.5g化合物C(通常已知其在油中的溶解度低)置入50ml離心管中，將該離心管在對流爐中加熱至50。C。將20mllmm密度非常高的鋯珠在另一支管中加熱至相同溫度。將鋯珠加入藥物中，接著加入10mlSoftisan⑧142。將加熱帶纏繞在該管上段，溫度控制設在低檔。將直立式研磨機的攪拌棒插入管中，以2000rpm轉速混合制劑達3小時。加入另外10ml熔融Softisa,142，用玻璃棒混合。然后，用預加熱的過濾裝置于55°C將熔融混懸劑過篩以除去研磨珠。實施例4實施例1至3的粒度分析使用HoribaLA-920激光衍射粒度儀進行實施例1至3的粒度分析。首先將200mg樣品在50。C水浴中加熱，加入25ml含有AerosolOT-100分散劑(二辛基磺化琥珀酸鈉，可自Cytec工業公司獲得)的豆油，然后攪拌樣品。將樣品轉移至儀器中，攪拌，超聲并進行分析。實施例1至3的粒度分析結果分別在下表1A、1B和1C中給出。表1A:實施例1、即在WecobeeS中的化合物A的粒度分布<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表IB:實施例2、即在Softisan154中的化合物B的粒度分布<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表1C:實施例3、即在Softisai^142中的化合物C的粒度分布<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>上述結果顯示，本發明的方法可用于制備其中藥物顆粒的平均粒度小于lOOOnm的納米津立制劑。實施例5實施例1的物理穩定性為了測定按照實施例1制備的納米粒混懸劑的物理穩定性，于40。C和75。/。相對濕度(RH)將混懸劑進行加速實驗達3個月。在這3個月的每個月底，分析樣品的粒度穩定性。表2列出了經加速實驗的樣品與最初時間點相比的粒度參數。表2:實施例l的粒度穩定性<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例6實施例2的物理穩定性為了測定按照實施例2制備的組合物的物理穩定性，以交替加熱和冷卻的方式將混懸劑進行加速實驗；將樣品于50。C儲藏1周，第二周于5。C儲藏，第三周于50。C儲藏。在第三周末分析樣品的粒度穩定性。表3比較了實施例2的混懸劑在最初和進行加熱/冷卻加速實驗三周后的粒度分布。表3:進行加速實驗三周后實施例2的粒度穩定性<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例7實施例3物理穩定性為了測定按照實施例3制備的納米粒制劑的物理穩定性，于50。C將該制劑進行加速實驗兩周。表4比較了實施例3的制劑在最初和進行加速實驗兩周后的粒度分布。表4:于50。C進行加速實驗兩周后實施例3的制劑的粒度穩定性。參數最初進行加速實驗2周中位值482nm492腿平均值508nm514nm低于l微米的百分比98.6%98.8%寸氐于500nm的百分比54.7%52.3%權利要求1.納米粒藥物制劑，含有平均粒度低于約1000nm的溶解性差的藥物、固體或半固體分散載體和任選的非表面改性賦形劑。2.權利要求l所述的制劑，其中所述的溶解性差的藥物具有低于約750nm的平均粒度。3.權利要求l所述的制劑，其中所述的溶解性差的藥物具有低于約600nm的平均粒度。4.權利要求1所述的制劑，其中至少95%的溶解性差的藥物具有低于約1000nm的粒度。5.權利要求l所述的制劑，其中該制劑中溶解性差的藥物的量為約0.01%至約30%重量。6.權利要求5所述的制劑，其中該制劑中溶解性差的藥物的量為約1%至約20%重量。7.權利要求l所述的制劑，其中所述的非表面改性賦形劑是可藥用的非表面改性固體填充劑。8.權利要求l所述的制劑，其中所述的溶解性差的藥物是一種或一種以上選自下組的藥物蛋白質、肽、營養醫學品、抗炎劑、NSAIDS、COX-2抑制劑、鎮痛劑、抗毒覃堿劑、擬毒萆堿劑、皮質類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、腫瘤學治療劑、止吐劑、神經保護劑、心血管藥物、抗血小板劑、脂質調節劑、抗凝血劑、抗蠕蟲劑、抗心律失常劑、影響心臟收縮力的物質、抗高血壓劑、利尿劑、診斷劑、診斷造影劑、抗病毒劑、抗真菌藥、抗生素、抗分支桿菌劑、抗驚厥劑、抗糖尿病劑、抗癲癇藥、抗腫瘤劑、免疫活化劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、甲狀腺劑、抗抑郁劑、麻醉劑、抗焦慮劑、催眠藥、精神安定劑、收斂劑、P-腎上腺素受體阻滯劑、多巴胺能藥、止血藥、免疫藥、肌肉松弛藥、擬副交感神經藥、甲狀旁腺降鈣素、雙膦酸類、前列腺素、放射性藥物、性激素、類固醇、興奮劑和減食欲劑、擬交感神經藥、抗過敏劑、抗組胺劑、咳嗽抑制劑、血管擴張藥和黃嘌呤。9.權利要求8所述的制劑，其中所述的溶解性差的藥物選自神經保護劑、抗心律失常劑、抗驚厥劑和抗焦慮劑的一種或一種以上。10.權利要求1所述的制劑，其中所述的溶解性差的藥物選自7-氯-AVV，5-三曱基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4^-歧噪并[4，5-/吲哚-1-乙酰胺、6-氟-9-甲基-2-苯基-4-(吡咯烷-l-基g)-2，9-二氫-lH-吡啶并[3，4-W吲哚-l-酮和2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯曱酰基-1-苯并呋喃-5-曱酸異丙酯富馬酸鹽。11.權利要求10所述的制劑，其中所述的溶解性差的藥物是7-氯-7-N,N,5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4ff-鈦漆并[4,5-6]吲咮-l-乙酰胺。12.權利要求10所述的制劑，其中所述的溶解性差的藥物是6-氟-9-甲基-2-苯基-4-(吡咯烷-l-基羰基)-2，9-二氫-liZ-吡啶并[3，4-6-引哚-l-酮。13.權利要求10所述的制劑，其中所述的溶解性差的藥物是2-丁基一3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基苯甲酰基-1-苯并呋喃-5-甲酸異丙酯富馬酸鹽。14.權利要求l所述的制劑，其中所述的分散載體是一種或一種以上選自下組的物質氫化植物油、甘油三酯、氫化椰油甘油酯、混合甘油酯、氫化甘油酯、合成甘油酯、分餾脂肪酸的甘油酯、脂肪酸的非表面活性酯、脂肪酸、可可脂、可可脂代用品、硬脂、天然蠟和合成蠟，以及凡士林。15.權利要求10所述的制劑，其中所述的分散載體是一種或一種以上選自下組的物質氫化植物油、甘油三酯、氫化椰油甘油酯、混合甘油酯、氫化甘油酯、合成甘油酯、分餾脂肪酸的甘油酯、脂肪酸的丙二醇二酯、脂肪酸的其它非表面活性酯、脂肪酸、可可脂、可可脂代用品、硬脂、天然蠟和合成蠟，以及凡士林。16.權利要求15所述的制劑，其中所述的分散載體是一種或一種以上選自氫化植物油、硬脂和氫化椰油甘油酯的物質。17.權利要求ll所述的制劑，其中所述的分散載體是一種或一種以上氬化植物油。18.權利要求12所述的制劑，其中所述的分散載體是一種或一種以上硬脂。19.權利要求13所述的制劑，其中所述的分散載體是一種或一種以上氫化椰油甘油酯。20.權利要求l所述的制劑，其中所述的固體或半固體分散載體是兩種或兩種以上物質的混合物。21.治療患者的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的權利要求l所述的納米粒藥物制劑。22.治療患者的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的權利要求IO所述的納米粒藥物制劑。23.治療或預防焦慮、癲癇、痙攣或肌肉攣縮的方法，該方法包括給需要這種治療或預防的患者施用治療有效量的權利要求12所述的納米粒藥物制劑。24.治療或預防心律失常的方法，該方法包括給需要這種治療或預防的患者施用治療有效量的權利要求13所述的納米粒藥物制劑。25.權利要求11所述的納米粒藥物制劑在制備用于治療神經變性疾病或癌癥的藥物中的應用。26.權利要求12所述的納米粒藥物制劑在制備用于治療焦慮、癲癇、痙攣或肌肉攣縮的藥物中的應用。27.權利要求13所述的納米粒藥物制劑在制備用于治療心律失常的藥物中的應用。28.制備權利要求l所述的納米粒制劑的方法，其包括以下步驟(a)將一種或一種以上溶解性差的藥物與在室溫下是固體或半固體的熔融分散載體混合，和(b)以介質研磨法研磨該混合物以形成納米粒制劑。29.權利要求28所述的方法，其包括以下步驟(a)將固體或半固體分散載體加熱至在所述固體或半固體分散載體熔點或熔點以上的第一段溫度范圍，形成熔融分散載體；(b)將一種或一種以上溶解性差的藥物與熔融分散載體合并，形成混合物；(c)采用許多研磨介質以介質研磨法研磨該混合物，形成納米混懸劑；和(d)將該納米混懸劑冷卻至低于固體或半固體分散載體熔點的第二段溫度范圍，以形成納米粒制劑。30.權利要求28所述的方法，其包括以下步驟(a)將固體或半固體分散載體加熱至在所述固體或半固體分散載體熔點或熔點以上的第一段溫度范圍，形成熔融分散載體；(b)將一種或一種以上溶解性差的藥物與熔融分散載體合并，形成混合物;(c)采用許多研磨介質以介質研磨法研磨該混合物，形成納米混懸劑；(d)將納米混懸劑填充入膠嚢；和(e)將膠嚢冷卻至低于固體或半固體分散載體熔點的第二段溫度范圍，以形成納米粒制劑。31.權利要求28所述的方法，其包括以下步驟(a)將固體或半固體分散載體加熱至在所述固體或半固體分散載體熔點或熔點以上的第一段溫度范圍，形成熔融分散載體；(b)將一種或一種以上溶解性差的藥物與熔融分散載體合并，形成混合物；(c)采用許多研磨介質以介質研磨法研磨該混合物，形成納米混懸劑；和(d)將納米混懸劑在非表面改性固體賦形劑上顆粒化，以形成固體制劑。全文摘要本發明涉及溶解性差的藥物的藥學上穩定的納米粒制劑、這類制劑的制備方法以及其使用方法。文檔編號A61K47/44GK101252914SQ200680015246公開日2008年8月27日申請日期2006年5月3日優先權日2005年5月5日發明者K·A·阿布-伊扎申請人:塞諾菲-安萬特美國有限責任公司