專利名稱：：巴柳氮制劑及其生產和應用的制作方法巴柳氮制劑及其生產和應用
背景技術：
巴柳氮是一種非甾族、消炎的氨基水楊酸酯衍生物，其用于治療胃腸疾病，例如活性潰瘍結腸炎、結腸癌和克羅恩氏病。可以參見例如W〇95/18622、US6197341和US6326364,其通過引用，全部引入本文中。巴柳氮的一個缺陷在于相對大的劑量，這使得其難以在單一劑量中給藥。巴柳氮還是深色的，由于其會污染口腔，因此以溶液形式給藥存在缺陷。為了順從的原因，將要被病人每天吞咽的大量膠嚢必須盡可能地小。目前，巴柳氮被每天給藥3次，每次3顆膠嚢。因此，患者順從性是一個問題。在現有技術中需要更方便地將巴柳氮給藥，需要減少每天給藥的次數。因此，在現有技術中還需要新的制備巴柳氮的方法，以適應更方便的劑量時間表。發明概述本申請中所述的是能適應目前工業需要的巴柳氮的新制備方法和給藥時間表，其用于更方便的給藥，還能減少處理患者所需巴柳氮的量。根據一個方面，本申請示出的是一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天約6g巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量。根據一個方面，示出的是一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天約6.6g巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量。在一個實施方式中，所述的兩個每日劑量每個包括約3.3g。在另一個實施方式中，所述的胃腸疾病是胃腸細菌感染、細菌過度繁殖、直腸炎或結腸癌中的一種或多種。根據另一個實施方式，所述的藥物制劑為可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠嚢、糖漿或經皮膚貼的形式。根據一個實施方式，本申請示出的藥物制劑可以進一步包括賦形劑(例如羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂和OpadryII黃)。在相關的實施方式中，制劑包含占制劑總重量的約1~約5%的羥丙甲纖維素。在另一個相關實施方式中，制劑包括占制劑總重量約0.5%~2.5%的硬脂酸鎂。根據一個實施方式，本申請示出的藥物制劑可以進一步包括二氧化鈦、聚葡萄糖、甘油三乙酸酯、聚乙二醇(macrogol)、D&C黃#10鋁色淀或FD&C黃#6鋁色淀。根據另一個實施方式，本申請示出的藥物制劑可以進一步包括涂料溶液。在一個相關實施方式中，涂料溶液包括羥丙甲纖維素和鞋丙纖維素。一種含有治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包含相當于每天約6g巴柳氮的兩個每日劑量。根據另一方面，本申請示出的是一種含有治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包含約3.3g每一種巴柳氮的兩個每日劑量。在一個相關實施方式中，該包裝可以進一步含有用于治療一種或多種胃腸疾病的:^兌明書。根據一個實施方式，所述劑量為可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠嚢、糖漿或經皮膚貼的形式。才艮據一個方面，本申請還示出的是治療胃腸疾病的方法，其包括以兩個每日劑量每天向需要治療胃腸疾病的患者給藥約6g約6.7g的巴在一個實施方式中，所述兩個每日劑量每個為約3.3g。在一個相關實施方式中，所述的三個片劑每個包4舌約1100mg巴柳氮。在一個相關實施方式中，所述劑量是可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠嚢、糖漿或經皮膚貼的形式。根據一個方面，所述治療方法可以進一步包括鑒定需要治療一種或多種胃腸疾病或直腸炎的患者。根據另一個方面，本申請示出的是制備膠嚢的方法，包括將巴柳氮二鈉和一種或多種j武形劑造粒以形成顆粒；篩分顆粒；將顆粒混合約20分鐘以形成粉末混合物；和將粉末混合物裝入膠嚢。在一個實施方式中，將一種或多種I武形劑與巴柳氮混合并且所述]^武形劑可以包含膠體二氧化硅或硬脂酸鎂中的一種或多種。在一個相關實施方式中，所述賦形劑占顆粒重量的約2~約3%。在另一個實施方式中，所述篩分采用12目篩網。在另一個相關實施方式中，所述混合采用雙錐體混合機進行。根據一個實施方式，制備方法進一步包括將裝入膠嚢的粉末混合物拋光。在一個實施方式中，將約700mg~約1200mg的粉末混合物裝入膠嚢。在另一個實施方式中，每一個膠嚢含有772mg最終混合物。根據另一個方面，本申請還示出的是用于溶解測試巴柳氮膠嚢的方法，包括在溶解介質中攪拌巴柳氮膠嚢；過濾:容液以形成濾液；采用濾液樣品；和稀岸奪濾液。在一個實施方式中，溶解介質包括50mMpH約為6.8的磷酸鹽緩沖液。在一個相關實施方式中，稀l奪濾液包4舌將2mL稀l奪在約98mL溶解介質中。在另一個相關實施方式中，攪拌在50rpm下進行。根據另一個實施方式中，所述方法可以進一步包括分析稀釋的濾液。根據一個實施方式，本申請提供的是通過下列方法制備的巴柳氮藥物制劑，所述方法包括將巴柳氮二鈉進料粉末與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；混合顆粒約20分鐘以形成粉末混合物；以及將粉末混合物裝入膠嚢，其中將每天約6g的巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量給藥。根據一個實施方式，本申請提供的是通過下列方法制備的巴柳氮藥物制劑所述方法包括將巴柳氮二鈉與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；混合顆粒約20分鐘以形成粉末混合物；以及將粉末混合物裝入膠嚢，其中所述4分末混合物的平均粒徑為約300~約675jum。在一個實施方式中，所述方法進一步包4舌在混合前篩分顆粒。在另一個實施方式中，所述進料粉末的平均粒徑為約8~約30jum。在一個實施方式中，所述粉末混合物的平均粒徑為約300~約675jum。在另一個實施方式中，所述粉末混合物的比表面積為約3500~約8500cm2/ml。在一個實施方式中，所述粉末混合物的硬度(保持力)為約85~約90(60目)。在另一個實施方式中，所述粉末混合物的松體積密度(LBD)為約0.67—約0.69g/cc。在一個實施方式中，巴柳氮二鈉進料粉末的20K壓縮力為約1.28-約1.47g/cc。在另一個實施方式中，巴柳氮二鈉進料粉末的松體積密度(LBD)為約0.57~約0.63g/cc。在一個實施方式中，巴柳氮二鈉進料粉末的濕度為約0.10%~約0.15%。在以下描述本發明的另一個實施方式。圖1描述了制備巴柳氮膠囊的方法流程圖。圖2描述了第一批藥物物質(進料材料)的粒度分布。圖3描述了第二批藥物物質(進料材料)的粒度分布。圖4描述了笫三批藥物物質(進料材料)的粒度分布。圖5描述了第四批藥物物質(進料材ifr)的粒度分布。圖6描述了四批藥物物質(進料材料)粒度分布的對比。圖7描述了三批藥物物質(進料材料)粒度分布的對比。圖8描述了使用圖7中描述的三批藥物物質(進料材料)的三批藥物制品的最終混合物的粒度分布對比。發明詳述本申請中公開的巴柳氮和制劑的劑量方案提供無法預料的效果，這些效果對患者具有極大的重要性。含有較少巴柳氮的新劑量制劑比已知的制劑更安全，但本發明的劑量方案獲得的癥狀緩解，尤其是腹部疼痛、浮腫和痙攣的減輕與每天給藥三次的劑量方案基本相同，并且其中活性基本水平更高。如通過不利事件發生所測定的，本發明提供了更方便的制劑，降低了患者順從的明顯壁壘。與更頻繁、更多藥量給藥相比，本發明劑量方案的另一個優點是其提供了更高的安全邊界，這是由于其較低的藥量。新的劑量制劑使得有必要重新制定包裝巴柳氮的方法，因此本申請示出的是新的制備巴柳氮膠嚢和片劑的方法。新的制備巴柳氮產品方法的優點是由于其能使用來自具有不同粒度的一種以上的產品(例如API)的粉末混合物，并且混合而意外地具有相似的溶解曲線。巴柳氮是一種前藥，其會在結腸中被酶切割而產生馬沙拉嗪(mesalamine)(5-氨基水楊酸)——種消炎藥。巴柳氮二鈉的化學名是(E)_5-[[_4_[[(2-羧基乙基)氨基]羰基]苯基]偶氮]_2-鞋基苯曱酸二鈉鹽二水合物。其結構式是C17H13N306Na22H20,分子量為437.32。巴柳氮二鈉是穩定的、無味的、橙色到黃色的微晶粉末。其在水中自由地溶解并且是等滲的鹽，在甲醇和乙醇中少量溶解，在所有其它的有機溶劑中基本上不溶。巴柳氮二鈉纟皮完整地輸送至結腸，在此，其纟皮細菌偶氮還原而釋放出等摩爾量分子治療活性部分的馬沙拉嗪以及4-氨基苯甲酰基-P-丙氨酸。對于活性疾病的治療，目前的推薦劑量為6.75g/天，從而向結腸提供2.4g游離的5-氨基水楊酸。本申請示出的制劑有利之處在于可以向患者提供較少的巴柳氮。一旦給藥，在巴柳氮二鈉分解時，能釋放出4-氨基苯曱酰基-(3-丙氨酸。載體僅會被最少量地吸收且是非常惰性的。5-氨基水楊酸的活性機理是未知的，但顯示出局部性的，而不是系統性的。伴隨著慢性炎癥腸疾病，花生四烯酸代謝物的粘膜產物通過環加氧酶途徑，即前列腺素類化合物，以及通過脂加氧酶途徑，即白三烯和二十,友四烯酸，會在患者內增加，5-氨基水楊酸可以通過在結腸中阻斷花生四烯酸代謝物的產生而減輕炎癥。到達結腸后，細菌偶氮還原酶將化合物切割，從而釋放出分子治療活性部分的5-氨基水楊酸以及4-氨基苯甲酰基-(3-丙氨酸。如本申請中使用的，"治療、防止或緩解胃腸疾病"是指本申請中描述的治療劑，例如巴柳氮的預防用途，和其預防用途，在i貪斷胃腸疾病后的用途。術語"患者"包括能患有胃腸疾病或其它能從本發明組合物的給藥中獲利的生物體，例如人類和非人類動物。優選的人類動物包括患有或傾向于患有胃腸疾病或如本申請所述相關狀態的人類患者。本發明的術語"非人類動物"包括所有的脊推動物，例如哺乳動物，如嚙齒動物，比如老鼠，和非哺乳動物，例如非人類靈長類動物，如綿羊、狗、牛、小雞、兩棲動物、爬行動物等。制劑也可以用于獸醫用途。包括本申請中所述的5-氨基水楊酸化合物的組合物也可以向非人類脊推動物給藥，這些動物包i舌，〗旦不限于野生、馴養或農場動物。如本申請中使用的用于"預測或診斷"的方法是指基于觀察、測試或狀況，對患者狀況的臨床或其它診斷。如本申請中使用的"治療有效量，，是指在向細胞或患者給藥一劑或多劑后，在患有這種病癥的患者的存活或延長存活或舒適度方面比沒有這樣治療所預期的有效的制劑量。術語"有效量，，是指足以在患者中減少、減輕或改善胃腸疾病的癥狀或在在本申請中所述i貪斷測試中測量時，獲得期望的生物學結果。如本申請中使用的，"胃腸病癥"是指并包括例如潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、急性腸綜合癥、結腸癌、細菌感染、細菌增生、和/或直腸炎(例如輻射導致的直腸炎)。如本申請中使用的，"治療"被定義為將治療劑向患者施用或給藥，或為了治療、治愈、緩解、減輕、改變、救護、改善、提高或影響癥狀，將治療劑向從患有胃腸病癥，或存在患有胃腸病癥風險的患者提取的分離組織或細胞線施用或給藥。藥物制劑在本申請中描述了巴柳氮的藥物制劑。該制劑適用于治療胃腸疾病，例如細菌感染或細菌增生，合適的非全身輸送途徑包括例如攝食性輸送途徑，其中巴柳氮通過經由口腔的自愿或強迫服用進行胃腸道或消化道。胃腸道器官包括食管、胃、大腸、小腸和直腸。本領域技術人員會注意到在非人類脊推動物中，消化道可能包括瘤胃、嗉囊、食道、盲腸、或屬于特有脊推動物類的其它特殊器官。適于口服給藥的劑型可以被包衣而減輕或避免活性成分在胃腸道中降解。藥物制劑例如是片劑、嚢片和膠嚢的形式，其中含有約100mg~1400mg藥物組合物(即巴柳氮和賦形劑)，更優選含有約700mg約1200mg組合物。本發明的特定單一單元劑型含有50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、750、1000、1100、1200、1300、2000、2500、3000或3300mg活性成分。膠嚢可以是任意尺寸的。標準尺寸的例子包4舌#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4和#5。參見例如Remington'sPharmaceuticalScience,p1658-1659(AlfonsoGennaroed.,MackPublishingCompany,EastonPa.，18thed.,1990)本發明的優選膠嚢尺寸為#00、#2或#4。本發明的藥物制劑和劑型優選含有少于全部組合物或劑型重量約75%的一種或多種賦形劑。本發明的藥物組合物和藥物制劑含有約0.1~約60重量％,優選約0.5~約10重量％,更優選為約3%的賦形劑。賦形劑包括載體、稀釋劑、填料、潤滑劑、助流劑、濕潤劑、乳化劑、著色劑和pH緩沖劑。本發明的一個實施方式的藥物組合物包括巴柳氮、載體、稀釋劑或填料。載體、稀釋劑或填料優選為約0.1~約30重量％,更優選為約1~約5重量％。優選的藥物組合物進一步包括潤滑劑、助流劑，其量為約0.01~約4重量％，更優選為約0.1約1重量％。在另一個實施方式中，組合物進一步包括崩解劑，其量優選為約1~約8重量％,更優選為約1~約3重量％。適用于藥物組合物和制劑的載體、稀釋劑和填料包括，但不限于碳酸鉤、石岸酸釣、二石咸價磷酸釣、三石威價石克酸鈣、羧基甲基纖維素鈣、纖維素、纖維素(例如微晶纖維素、硅酸化微晶纖維素和纖維素乙酸酯)、dextrate、糊精、葡萄糖(glucose)、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、羥丙甲纖維素、麥芽糖醇、麥芽糊精(maltodextme)、麥芽糖、聚葡萄糖、山梨糖醇、淀粉(例如預明月交化淀4分)、蔗糖、糖和木糖醇。預明膠化淀粉的一個例子是SPRESSB-820。微晶纖維素的優選例包括，但不限于出售的材料，如AVICEL-PH-lOl、AVICEL-PH-103AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(有FMCCorporation,AmercianViscoseDivision,AvicelSales,Ma認Hook,Pa.)，PROSOLVSMCC90HD(Penwest,Patterson,N.Y.)及其混合物。載體、稀l奪劑和填料還可以以預混合物的形式使用。可以用于本發明藥物組合物和劑型的潤滑劑包括，^旦不限于瓊脂、硬脂酸4丐、油酸乙酯、月桂酸乙酯、甘油、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化植物油(例如玉米油、棉籽油、桐史欖油、花生油、芝麻油、大豆油和向日葵油)、聚乙二醇、氧化鎂、硬脂酸鎂、甘露糖醇、泊洛沙姆、二醇(例如聚乙二醇)、苯曱酸鈉、月桂-基石危酸鈉、硬脂酸鈉、山梨糖醇、硬脂酸、滑石、甘油醋酸酯、硬脂酸鋅及其混合物。助流劑包括例如"交體二氧化珪、合成二氧化硅力交體二氧化石圭的凝固氣溶膠、三硅酸鎂、粉末纖維素、熱解二氧化硅制品(例如Boston,Mass.的CabotCo.出售的CAB-O-SIL)、淀粉、syloid二氧化珪凝膠(例如AEROSIL200，由Baltimore,Md.的W.R.GraceCo.制備)、滑石、三堿價磷酸釣及其混合物。如果使用，潤滑劑的使用量通常小于包括它們的藥物組合物或劑型重量的約1%。著色劑可以包^"舌例如D&C黃#10鋁色淀和/或FD&C黃#6鋁色淀。可以將崩解劑用于組合物中以提供當暴露于含水環境時能崩解的片劑。含有過多崩解劑的片劑在貯藏時會發生崩解，但含有過少崩解劑的片劑無法以期望的速率崩解或在期望的環境下無法崩解。因此，崩解劑的足夠量是既不過多，也不過少而不利地改變用于形成本發明組合物的活性成分的釋放。崩解劑的使用量可以基于制劑的類型而進行改變，并且本領域普通技術人員能容易地獲知。可以用于本發明藥物組合物和劑型的崩解劑包括，但不限于瓊脂、褐藻膠(例如褐藻酸)、碳酸4丐、羧基曱基纖維素、纖維素(例如羥基丙基纖維素、微晶纖維素和硅酸化微晶纖維素)、粘土、膠體二氧化硅、交聯的聚乙烯吡咯烷酮、樹膠、硅鋁酸鈉、甲基纖維素、波拉克林鈉、藻酸鈉、乙醇酸淀粉鈉、淀粉(預明膠化的淀粉、土豆淀粉和木薯淀粉)和它們的混合物。適于》合藥的本發明藥物組合物可以是分散劑型，例如"交嚢(例如膠嚢錠)、嚢片、片劑、錠劑、糖錠、分散體、栓劑，其分別含有預定量的活性成分，該活性成分為4分末、顆粒、溶液、在水性液體或非水性液體中的懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液的形式。由于它們易于給藥，因此片劑、嚢片和膠嚢是優選的口服劑型單元形式。片劑可以通過任選地與一種或多種輔助成分擠壓或模壓而制造。擠壓片劑可以使用粘合劑(例如明膠或羥基丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如乙醇酸淀粉鈉或交聯羧基甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來制備。模壓片劑可以在適合的機器中，將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末化合物模壓而制備。片劑和本發明藥物組合物的其它固體劑型，例如糖衣丸、膠嚢、丸劑和顆粒劑，可以任選地采用包衣或外殼獲得或制備，例如采用藥物制劑領域中公知的腸包衣和其它包衣。其可以進行配制，使能減慢或控制活性成分在使用中的釋放，例如，改變比例的羥基丙基甲基纖維素能提供期望的釋放曲線，其它的聚合物材料、脂質體和/或微球體。其可以通過如下方式進行無菌化，例如，通過截留細菌的過濾器進行過濾，或通過引入滅菌劑進行，該滅菌劑為在使用前能迅速地溶解在無菌水或其它無菌注射介質的無菌固體組合物。這些組合物可以任選含有乳濁劑并可以形成如下的組合物其僅釋放活性成分或優選在胃腸道的某特定部分，4壬選以延遲的方式釋》文活性成分。可以4吏用的包含的組合物例子包括聚合物物質和蠟。活性成分還可以為微膠嚢形式，如果合適，具有一種或多種上述賦形劑。本申請示出，與目前已經批準的750mg/膠嚢的劑量濃度/劑相比，在一個用于巴柳氮二鈉的改變片劑劑型中，含有l.lg巴柳氮二鈉/片齊'j。用于Colazal(巴柳氮二鈉)膠嚢(NDA20-610)在2000.07.18由FDA批準用于溫和治療潰瘍性結腸炎，使用的劑量和服用方法為每天三次，每次三粒750mgColazal膠嚢(6.75g/天)，持續8周。本申請示出的服用方法是每天兩次，每次三片巴柳氮片U.lg/片)(6.6g/天)。治療周期可以為1天15周，1~9周，或例如6周。只于于例如潰瘍性結腸炎的治療#文果可以通過〗務改的Mayo疾病活性指數(MMDAI)的直腸出血擴散測定，其中，臨床改進被定義為比MMDAI中的基線降低3點。此外，單劑量食用效果研究也可以用于確認效果。根據本發明的單元制劑優選提供了包衣，優選是抗唾液的，任選為腸衣的包衣的。包衣優選含有4~8重量％，更優選約6%的單元制劑。包衣優選為含有聚合物(例如鞋基丙基甲基纖維素、曱基纖維素、聚丙烯酸酯甲酯(例如EudragitE、EudragitL、EudragitS或乙基纖維素)、增塑劑(例如PEG、丙二醇、甘油和其酯或鄰苯二甲酸酯))和/或著色劑，例如水不溶性顏料的薄膜。優選的藥物制劑包括兩個每日劑量，每天約6g巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物。更優選的劑型包括兩個每日劑量，每天約6g巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物，其中，每日2次的劑量包括每次約3.3g。每日2次的劑量可以以3片的形式給藥。除了巴柳氮以外，本申請提供的制劑可以進一步包括羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂和OpadryII黃中的一種或多種。羥丙曱纖維素可以占制劑總重量的約1~約5重量％，硬脂酸鎂可以占制劑總重量的約0.5~約2.5重量％。該制劑可以進一步包括二氧化鈦、聚葡萄糖、三醋精、聚乙二醇、D&C黃#10鋁色淀或FD&C黃#6鋁色淀以及涂誶牛溶液(例如羥丙甲纖維素和羥基丙基纖維素)中的一種或多種。表1示出了例示性的巴柳氮制劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>本發明的藥物組合物和劑型還可以含有一種或多種第二活性成分或可以與第二活性成分共給藥。第二活性成分的例子包括，但不限于抗癌藥物、消炎劑(類固醇或非類固醇藥物制劑)和/或防嘔吐劑。有效的非類固醇消炎劑包括，但不限于阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯嗝洛芬、艾氟洛芬、非諾洛芬、flubufen、酮洛芬、吲咮洛芬、piroprofen、卡洛芬、奧沙普秦、pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、ammoprofen、p塞洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、口引咮美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環氯茚酸、oxpinac、曱芬那酸、曱氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、diflurisal、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、水楊酸書f生物類、包括阿司匹林、水楊酸鈉、膽石咸4美、三水楊酸酯、雙水楊酯、二氟尼柳、水楊基水楊酸、柳氮磺吡啶和奧沙拉秦；對氨基苯酚衍生物類，包括對乙酰氨基酚、非那西丁；吲哚和茚乙酸類，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；雜酰基乙酸類，包括托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸；鄰氨基苯曱酸類(芬那酯)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸類，包括嗜昔康(吡羅昔康、替諾昔康)和吡唑烷酮類(苯基丁氮酮、oxyphenthartazone);和鏈烷酮類包括萘丁美酮及其藥學上可接受的鹽和其混合物。對于NSAIDs的更詳細描述，參見PaulA.Insel,Anagesic-AntipyreticandAntiinflammatoryAgentsandDrugsEmployedmtheTreatmentofGout,inthGoodman&Gilman，sThePharmacologicalBasisofTherapeutics617-57(PerryB.MolomhoffandRaymondW.Ruddoneds.，9thed1996)和GlenR.Hanson,Analgesic,Analgesic,AntipyreticandAnti-InflammatoryDrugsmRemmgton:TheScienceandPracticeofPharmacyVolII1196-1221(A.R.Gennaroed.19thed.1995),其通過引用整體引入本申請中。其它第二活性成分可以包括，但不限于免疫調節劑，消炎劑(例如腎上腺類固醇類、皮質類固醇類(例如倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、氟替卡松、曲安西龍、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松、氳化可的松)、糖皮質激素類、類固醇類、非類固醇消炎藥(例如阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸和COX-2抑制劑)和leukotreme拮抗劑(例如孟魯司特、曱基黃噤呤類、扎魯司特和齊留通)、(32-促效劑(例如沙丁胺醇(albuterol)、biterol、非i若特羅、isoetharie、奧西那林、吡布特羅、沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林、福莫特羅、沙美特羅、和沙丁胺醇(salbutamol)特布他林)、抗類膽堿劑(例如異丙托溴銨和氧托溴銨)、柳氮^黃p比咬、青霉胺、氨苯砜、抗組胺劑類、抗瘧劑類(例如羥化氯喹)、抗病毒劑和抗生素類(例如》史線菌素(正式地為actmomycm)、博來霉素、紅霉素、青霉素、普卡霉素、安曲霉素(AMC)))和抗癌藥。抗癌藥的例子包^fe例如阿西維辛、阿柔比星、阿考達唑鹽酸鹽、阿克羅寧、阿多來新、阿地白介素、六曱蜜胺、安波霉素、阿美蒽醌乙酸鹽、氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、門冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替派、比卡魯胺、比生群鹽酸鹽、雙奈法德二甲磺酸鹽、比折來新、博來霉素硫酸鹽、布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌素、卡普睪酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡鉑、卡莫司汀、卡柔比星鹽酸鹽、卡折來新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西羅霉素、順鉑、克拉屈濱、crisnatol曱磺酸鹽、環磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴。秦、放線菌素D、柔紅霉素鹽酸鹽、地西他濱、右奧馬鉑、地扎胍寧、地扎胍寧曱石黃酸鹽、達佐霉素、依達曲沙、eflomithine鹽酸鹽、依沙,星、恩洛鉑、恩普氨酯、依匹哌啶、表柔比星鹽酸鹽、厄布洛唑、吉西他濱、吉西他濱鹽酸鹽、羥基脲、伊達比星鹽酸鹽、異環磷酰胺、伊莫福新、白介素II(包括重組白介素II或112)、干護u素a-2a、干擾素cc-2b、干擾素a-nl、干擾素a-n3、干擾素(3-Ia、干擾素y-Ib、異丙柏、伊立替康鹽酸鹽、蘭瑞肽乙酸鹽、來曲唑、亮丙瑞林乙酸鹽、利阿唑鹽酸鹽、洛美曲索鈉、洛莫司汀、洛索蒽醌鹽酸鹽、馬索羅酚、美諾立爾、巰噤呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤鈉、metoprme、美妥替派、米丁度胺、mitocarcm、米托潔林、米托馬星、絲裂霉素、米托司培、口卜吩姆鈉、泊非霉素、潑尼莫司汀、丙卡巴肼鹽酸鹽、嘌羅霉素、嘌羅霉素鹽酸鹽、吡唑呋喃菌素、利波腺苦、羅谷亞胺、沙芬戈、沙芬戈鹽酸鹽、司莫司汀、辛曲秦、sparfosate鈉、司帕霉素、鍺螺胺鹽酸鹽、螺莫司汀、螺鉑、鏈黑霉素、鏈佐星、石黃氯苯脲、他利霉素、tecogalan鈉、替加氟、替洛蒽醌鹽酸鹽、替莫泊芬、曲普瑞林、妥布氯唑鹽酸鹽、烏拉莫司汀、烏瑞替派、伐普肽、維替泊芬、長春堿石克酸鹽、長春新堿石克酸鹽、長春地辛、長春地辛硫酸鹽、長春匹定硫酸鹽、長春甘酯硫酸鹽、長春羅新硫酸鹽、長春瑞濱酒石酸鹽、長春羅定石克酸鹽、長春利定硫酸鹽、伏氯唑、折尼柏、凈司他丁、佐柔比星鹽酸鹽、端粒酶抑制劑、替莫泊芬、一辜莫卩坐胺、^辜尼泊苦、四氯十IU匕物(tetrachlorodecaoxide)、tetrazomine、thaliblastine、thiocoraline、血'J、+反生成素、一以血'J、斗反生成素、胸腺法新、胸腺生成素受體促效劑、胸腺曲南、曱狀腺刺激激素、乙基初卟啉錫、替拉扎明、尿激酶受體拮抗劑、伐普肽、variolmB、載體體系、紅血球基因治療、維拉雷瑣、藜,胺、verdms、維替泊芬、長春瑞濱、vmxaltme、vitaxm、伏氯唑、扎諾特隆、折尼鈾、亞節維和凈司他丁斯酯。在聯合治療中，本發明的化合物和其它藥物制劑可以通過常規方法向哺乳動物給藥(例如人類，男性或女性)。該藥物制劑可以以一個劑型或多個劑型給藥。其它治療劑的有效量對于本領域技術人員是公知的。然而，可以在本領域技術人員的觀點下確定其它治療劑的適合有效量的范圍。在本發明的一個實施方式中，在將另一種治療劑向動物給藥中，本發明化合物的有效量小于在不給藥其它治療劑中它的有效量。在另一個實施方式中，常規藥物制劑的有效量小于在不給藥本發明化合物中它的有效量。在該方法中，可以減小伴隨著高劑量的其它試劑導致的不期望的副效果。其它潛在的優點(包括沒有限制的改進的服藥方法和/或降低的藥物成本)對本領域技術人員是顯而易見的。含有本申請公開的藥物組合物或劑型的藥物包裝或試劑盒也一皮包含在本發明中。試劑盒的例子包括由政府機構規定的控制藥物或生物制品的制造、使用或銷售的注意事項，該注意事項反映了機構批準對人類的給藥可以進行制造、使用或銷售。含有治療胃腸疾病藥物制劑的包裝可以包括例如相當于每天約6g約6.7g的巴柳氮，優選約6.6g的兩個每日劑量。包裝可以含有例如約3.3g每一種巴柳氮的兩個每日劑量。治療方法本申請中示出的治療胃腸疾病的方法優于已知的方法。治療方法可以以預防方式使用或在診斷后使用。對診斷(鑒定需要治療的患者)方法已經進行了討論，也在以下討論了監護治療。其包括向需要該治療或防護的患者給藥本發明的藥物組合物或劑型，其量足以減輕化療或放療導致的不利效果。該實施方式包括使用藥物組合物和劑型以保護或治療使用化療或放療導致的不利效果，這包括提高患者對化療或放療的耐受力。需要治療、診斷和治療監視的患者的鑒定可以通過本領域技術人員/>知的方法測定，例如通過測定腸道中細菌過度繁殖。在胃腸道中存在的大量發酵細菌種類在特定糖的存在下會產生可探測量的氫或甲醇氣體，該氣體進入主體的血流并被呼出。這是腸道細菌細菌過度繁殖測定方法的基礎，例如，但不限于乳果糖、葡萄糖或乳糖的呼吸氫測試(例如，P.KerlinandL.Wong,Breathhydrogentestinginbacterialovergrowthofthesmallintestine,Gastroenterol.95(4):982-88[1988];A.Strocchietal.,Detectioinofmalabsorptionoflowdosesofcarbohydrate;accuracyofvariousbreathH2criteria,Gastroenterol.105(5):1404-1410[1993])。可替代地，胃腸道中的細菌過度繁殖通過在同位素標記糖給藥后，測定13(:〇2或"C02呼出來測定，該糖會被胃腸道細菌代謝，但不會被主體消化，例如，^旦不限于木糖或乳果糖。(例如，G.R.SwartandJ.W.vandenBerg,13Cbreathtestingastrointestinalpractice,Scand.J.Gastroenterol.[Suppl.〗225:13-18[1998];C.E.KingandP.P.Toskes,Breathtestsinthediagnosisofsmallintestinalbacterialovergrowth,Crit.Rev.Lab.Sci.21(3):269-81[1984];C.S.Changetal.,Increasedaccuracyofthecarbon-14D-xylosebreathtestindetectingsmall-intestinalbacterialovergrowthbycorrectionwiththegastricemptyingrate,Eur.J.Nucl.Med.22(10):1118-22[1995];A.Schneideretal.,Valueofthe14C-D-xylosebreathtestinpatientswithintestinalbacterialovergrowth,Digestion32(2):86-91[1985])。來自任意身體部位或組織的直接胃腸取樣或活組織檢查還可以用于測定對細菌在胃腸道或其它身體部位或組織中繁殖的抑制。如本領域技術人員注意到的，在一定時間內的直接取樣可以提供關于感興趣的特定細菌種類繁殖的抑制，這是呼吸測試無法適合的。將試樣稀釋，并且細菌數量可以通過常規微生物方法確定，例如，但不限于菌落培養或最大可能數量(MPN)技術，或細菌細胞的直接計數。對于直接細菌細胞計數，可以任選用特定標記標記細胞，計數可以人工或通過裝置完成，例如通過焚光活性細胞挑選(FACS)。此外，細菌繁殖抑制的i正據可以通過如下推斷醫生在治療人類或非人類脊推動物患者中的細菌感染或腸細菌過度繁殖時，對將本發明抗微生物組合物給藥所反應出的不同感染或過度繁殖相關癥狀改進的觀在根據本發明方法抑制的細菌種類中有專性厭氧菌，例如，但不限于梭菌類。本發明的特定優點在于5-氨基水楊酸是如下的一種抗微生物劑，其不會影響大量有益的共生的胃腸道細菌，但能選擇性地抑制致病性的梭菌類物種，例如，但不限于產氣莢膜梭菌、艱難梭菌、破傷風梭菌和肉毒4炎菌。患者還可以-波自我鑒定或由治療呼吸護理專業人員基于癥狀進行鑒定。本申請提供的胃腸道疾病的治療方法可以包括向需要的患者給藥，兩個每日劑量，每天約6g6.7g的巴柳氮。兩個每日劑量可以例如是每個劑量約3.3g。兩個每日劑量可以包括每劑3片，其中，這3片每個包括約1100mg的巴柳氮。兩個每日劑量可以不與或與食物或液體一起月l用，并且可以間隔約1~23小時，優選間隔約4至約12小時。巴柳氮片劑的制備方法以下示出的是制備巴柳氮片劑例示性的方法4刀^臺牙爾f分配合適量的巴柳氮二鈉和其它合適的f武形劑，例如羥丙甲纖維素和硬脂酸鎂。濕造粒使用低剪切(衛星)混合器將巴柳氮二鈉羥丙甲纖維素造粒。將濕顆粒在烘箱中托盤干燥至潮濕程度為約NMT2.0%。碾磨通過Fitzpatrick碾磨機去碾磨干燥的顆粒，該碾磨機裝配了例如#2AA目不4秀鋼篩，刀以中速前進。最終混合在碾磨后，將緊密的顆粒裝入V-混合器并與硬脂酸鎂混合。壓縮使用自動片劑壓制機，最終混合物^f皮壓縮成1100mg的片劑。片劑包衣將壓制的片劑包衣。封裝將巴柳氮片劑封裝入箔泡或HDPE瓶中。制備巴柳氮膠嚢的方法以下示出的是制備巴柳氮膠嚢例示性的方法750mg巴柳氮二鈉膠嚢是立即釋放的藥物制品。'巴柳氮膠嚢的制備方法包括將成分輥壓縮、振動和混合而制備出最終混合物，其可以在限定填料重量范圍內被裝入膠嚢，從而制備出均勻分布的巴柳氮二鈉。本申請中描述的巴柳氮膠嚢包括活性藥物成分巴柳氮二鈉和(2)賦形劑。賦形劑占制劑的約1%~約5%,優選約2.84%。膠體二氧化硅可用于降低內部特定粘合力并提供流動性；硬脂酸鎂部分作為潤滑劑并且能幫助粉末流動而封入膠嚢。一旦巴柳氮二鈉纟皮輥擠壓和振動，其會與賦形劑在最終混合物中組合，完成復合過程。以下描述的該分步完成方法能確保在最終混合物裝入硬明膠00膠嚢中之前，可以將活性成分充分、均勻地混合。該方法包括將巴柳氮二鈉和一種或多種H武形劑造粒以形成顆粒；篩分顆粒；將顆粒混合約20分鐘以形成4分末混合物；以及將粉末混合物裝入膠嚢。可以任選對裝入膠嚢的粉末混合物在裝入膠嚢后進行清潔。適宜的膠嚢清潔器包括例如Acta膠嚢清潔器。分配稱出巴柳氮二鈉和賦形劑(例如膠體二氧化硅和硬脂酸鎂)并將其移送至復合區域。造粒通過輥擠壓將巴柳氮二鈉造粒。通過水平螺旋鉆，將巴柳氮二鈉強迫進料至2個水平方向相反的輥鼓中。該擠壓過程將藥物成分轉換為巴柳氮二鈉的緊密顆粒條。顆粒化例如可以通過FitzpatrickRollerCompactor咒成。調整尺寸通過振蕩器裝置減小巴柳氮二鈉緊密顆粒條的尺寸，例如使用12目不銹鋼篩網得到均勻尺寸的顆粒。膠體二氧化硅和硬脂酸4美也可以通過12目不4秀鋼篩網過篩。其它適合的篩網包4舌11目篩網和13目篩網。用于篩分的振蕩器包括例如具有#12目篩網的Colton搖振器弁1。混合將上述篩過的膠體二氧化硅、硬脂酸鎂和巴柳氮二鈉顆粒移送至雙圓錐混合器中并混合約15分鐘~20分鐘。適宜的混合包括例如Gemco雙圓錐混合器。裝入膠嚢使用半自動化或全自動灌封器，將粉末混合物裝入硬明膠00膠嚢中。然后，在將填充的膠嚢分散在發泡容器中之前進行清潔。適宜的半自動灌封器包括例如ParkeDavisType8。適宜的全自動灌封器包括例如Bosch1500。在制劑中，裝入或擠壓本申請所述的約700mg~約1200mg粉末混合物。每片和/或每膠嚢優選約750mg~約1100mg。以下，表2概括了根據本申請所述新方法的用于制備巴柳氮膠嚢的例示性操作條件。操作條件操作參數先前確定的操作范圍對于目前確i人4比次的目標設置對于目前確認批次的實際范圍<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>以下，表4概述了根據本申請所述方法制備膠囊的例示性最終產的確認結果。<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>溶解測試本申請中還示出的是用于巴柳氮制劑溶解測試的新方法。以下，該方法在實施例中會進一步^皮示出。用于巴柳氮膠嚢溶解測試的方法包括在溶解介質中攪拌根據本申請所述方法制備的巴柳氮膠嚢；過濾溶液以形成濾液；采集濾液的樣品；和牙希豸奪濾液。溶解介質可以包括約40~約60mM的pH約6.2~7的磷酸鹽緩沖液。優選溶解緩沖液為50mM的pH約6.8的^岸酸鹽l爰沖液。稀釋濾液包括將約0.5mL~約4mL稀釋在約25mL~約198mL溶解介質中。稀釋濾液的分析可以通過色度分析法、UV法、或其它本領域技術人員/>知的方法進4亍。一種優選的方法是通過352mm的UV光度分光計進行。巴柳氮的攪拌可以在約25~約"rpm下進行。優選攪拌在約50rpm下進行。這些新的溶解測試方法是有利的，這是由于它們允許進行更高程度的區分。實施例需要注意的是本發明并不限定于現在描述的這些實施例；而是本發明包括任意和所有本文中提供的申請和本領域普通技術人員知道的等同變化。實施例1Colazal膠嚢，750mg的溶解測試材料高純度水(18MO電阻率或更高)巴柳氮二鈉參考標準一堿價碌酸鈉，ACS試劑級10N氫氧化鈉Type316不銹鋼螺線罩，實驗室質量附件，目錄編號CAPWHT-4SGelman尼龍過濾器，25mm,0.2pm孑L徑，Part編號4436TVankel10-jum全流動過濾器，部件編號17-400規格(參考目前USP第<171>章)階段1在30分鐘后，每一個制劑單元必須不少于75%溶解(Q=70%)階段2在30分鐘后，來自階段1和階段2的12個制劑單元平均必須不少于70%溶解。在30分鐘后，每一個制劑單元必須不少于55%溶解。階段3在30分鐘后，來自階段1、2和3的24個制劑單元平均必須不少于70%溶解。在30分鐘后，不超過2個制劑單元溶解少于55%。在30分鐘后，沒有一個制劑單元溶解少于45%。溶解介質制劑(50mM磷酸鹽緩沖液，pH6.8)對于每升溶解介質的制備，在1000mL高純度水中溶解6.8g—堿價磷酸鉀并充分混合。用10N氳氧化鈉將pH調整至6.8±0.05。對每6升制備的介質，通過氦噴射將溶解介質去氣約15分鐘。巴柳氮二鈉原津+標準制劑(0.175mg/mL)制備兩份相同的儲備標準溶液。對每一份制劑，將約35mg準確稱重的巴柳氮二鈉參考標準移送至200mL體積的燒瓶中。加入150mL溶解介質，旋轉并聲波處理以溶解燒瓶的內含物。用溶解介質稀釋至體積并充分混合。原料標準制劑A應當被用于分析溶解試樣。制劑B應當被用作標準的檢測制劑。將儲備標準制劑在室溫和避光下保存，其能穩定存在4天。巴柳氮二鈉加工標準制劑(0.0175mg/mL)對于每份儲備標準制劑，將5.0mL儲備溶液移至50mL體積的燒瓶中，用溶解介質稀釋至體積并充分混合。將工作標準制劑在室溫并避光下保存，其能穩定存在4天。試才羊制劑在下述列出的溶解條件下，使用USP裝置2，在6個單獨的膠嚢上進4亍溶解測試。立刻使用0.2ymGelman尼龍過濾器或10ymVankel全流動過濾器過濾試樣，拋棄最初的2mL試樣。將2.0mL試樣濾液移液至100mL體積的燒瓶中，用溶解介質稀津奪至體積并充分混合(名義濃度0.017mg巴柳氮二鈉/mL)。將試樣制劑在室溫和避光下保存，其能穩定存在4天。溶解條件裝置USP旋轉槳(裝置2)試樣尺寸6個具有鉆孔器的單獨膠嚢溫度37°C±0.5°C攪拌速度50rpm介質900mL牽引體積10mL取樣時間10、20和30分鐘步驟使用處于352nm和l.Ocm通路長度石英單元下的合適的UV分光光度計，獲得溶解介質空白讀數、五個平行測定標準讀數和兩個平行標準檢測讀數以證明系統的適合性(參見以下的系統適合性條件)。按照如下順序分析標準物和試樣，以能在每6個試樣制劑讀數后使用標準定標試驗。試樣只能讀取一次。計算如下示出的巴柳氮二鈉溶解的百分比(％LC)。報告各個結果并將全部數字平均。將。/。RSD報告到一個小數位。系統適應性測試通過分析獲得的巴柳氮二鈉吸收讀數的相對標準偏差(RSD)不能超過2.0%。巴柳氮二鈉標準物和標準無檢測制劑必須在98.0~102.0%內一致。計算計算在每一個時間點(n)處測定的巴柳氮二鈉的試樣濃度(Ci):^勿/,(ix/WZ)W(iC/'=~x-x-Afe/Kvfc/￡>5//其中Aspl=試樣溶液的吸收度(AU)Astd=通過分析獲得的全部標準讀數的平均吸收度(AU)Wsu^標準物重量(mg)Pstd=如分析證書設立的標準無的純度因子(十進位)\Vstd-原料標準溶液的體積(mL)Dstd=工作標準溶液的稀釋因子(mL/mL)Dspl=工作試樣溶液的稀釋因子(mL/mL)計算在每一個時間點時溶解的巴柳氮二鈉的量{C,x[F—KK"-1)]}+SC/xrr溶解％-'='xlOO丄c時間點編號(n)時間點(mm)110020Cixvr330(d+C2)xVr其中Q二在時間點n時試樣的濃度(mg/mL)V^在測試開始，溶液容器中溶液介質的體積(mL)V,-=在取樣過程中在每一個時間點處移除的稀釋介質的體積(mL)n=時間點編號LC=標記要求100=轉化為百分比注意只要計算是相同的，則計算結果的可替代方法是允許的實施例2對于試樣1的算術統計信息，圖2進行了圖示且對下述數據進行了列表，該算術統計信息描述了一批藥物(進料物質)的表面積、粒度和累積體積特征。該批次的粒度分布在圖2中示出。試樣1:<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>對于試樣2的算術統計信息，圖3進行了圖示且對下述數據進行了列表，該算術統計信息描述了一批藥物(進料物質)的表面積、粒度和累積體積特征。該批次的粒度分布在圖3中示出。試樣2:Fraimhofer.rfz小體積模塊2000jum進行的計算100%6.503jum5.044jum20709cm2/mL2550751002.5865.0448.71547.94表6<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>光學模型LS200從0.375nm~體積平均值中值比表面積、Fmunhofer.rfz小體積模塊2000jum進行的計算100%8.399jum6.679jum16802cm2/mL%<|um101.498253.385506.6797511.5010063.41表7<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實施例5對于試樣4的算術統計信息，圖5進行了圖示且對下述數據進行了列表，該算術統計信息描述了一批藥物(進料物質)的表面積、粒度和累積體積特征。該批次的粒度分布在圖5中示出。試樣4:光學模型Fraunhofer.rfzLS200小體積才莫塊,人0.375ym~2000]um進行的計算體積100%平均值中值比表面禾口、:22.93jum17.82jum7553cm2/mL%<jum103.851258.6605017.827530.86100309.6表8<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>圖6圖示了4批藥物(進料物質)的粒度分布對比。該數據示出在這4批藥物物質中的顯著物理差別，其平均粒度從6.503jum到22.93jum。表9圖示了3批藥物(進料粉末試樣)和使用相同批次的相應藥物制品(裝入膠嚢的顆粒試樣)的物理性質。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表10<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>文件名巴柳氮-進料批號#53.$02組ID:巴柳氮-進料批號#53試樣ID:Salix-EL05-020105運4亍編號2光學模型Fraunhofer.rfzLS200小體積模塊表11A-D將描述三批藥物(進料物質)的表面積、粒度和累積體積特征的算術統計信息制成表格。在圖7中圖示了這些批次的粒度分布。該數據確認了大比表面積與小粒度的相反關系。這三批藥物，100%的顆4立分別小于83.89jum、373.1ym和69.61ym。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>表11D<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表12將描述三批藥物產品(灌封顆粒試樣)的表面積、粒度和累積體積特征的算術統計信息制成表格，該藥物產品由圖7中圖示的藥物物質(進料物質)制備。在圖7中圖示了這些批次藥物產品的粒度分布為315.9~650.6。這三批藥物產品，100%的顆粒分別小于1600ym、2000jum和1512jiim。這三批藥物產品的粒度分布在圖8中圖示出。盡管在藥物中存在顯著的物理差別，但藥物產品的制造過程會使得這些差別被最小化，并且藥物產品的溶解曲線在其各自的溶解速率上具有可比性。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>本申請中引用的每一份和所有專利、專利申請和公開文本的內容均通過引用整體引用本申請中。本發明已經通過具體的實施方式公開，但顯而易見的是只要不脫離本發明的真是精神和范圍，可以由其它本領域技術人員設計出本發明的其它實施方式和變型。附加的權利要求試圖包括所有的該實施方式和等同的變型。權利要求1、一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天約6g巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量。2、一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天約6.6g巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量。3、根據權利要求1或2的藥物制劑，其中兩個每日劑量每個包括約3~3.3g。4、根據權利要求1或2的藥物制劑，其中所述的胃腸疾病是胃腸細菌感染、細菌過度生長、直腸炎或結腸癌中的一種或多種。5、根據權利要求1或2的藥物制劑，其中所述的藥物制劑是可注射流體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠嚢、糖漿或經皮膚貼的形式。6、根據權利要求1的藥物制劑，其進一步包括載體、潤滑劑或著色劑中的一種或多種。7、根據權利要求1的藥物制劑，其中所述的載體是羥丙甲纖維素、》灰酸鈣、磷酸鈣、二石咸1^介磷酸鈣、三石咸^介硫酸鈣、羧基甲基纖維素鈣、纖維素、纖維素、dextrate、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、聚葡萄糖、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖和木糖醇。8、根據權利要求6的藥物制劑，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂、瓊脂、硬脂酸鈣、油酸乙酯、月桂酸乙酯、甘油、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、氧化鎂、甘露糖醇、泊洛沙姆、二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、山梨糖醇、硬脂酸、滑石、甘油醋酸酯、硬脂酸鋅中的一種或多種。9、根據權利要求6的藥物制劑，其中所迷著色劑是OpadryII黃、D&C黃弁10鋁色淀、或FD&C黃#6鋁色淀中的一種或多種。10、根據權利要求6的藥物制劑，其中所述羥丙甲纖維素占制劑總重量的約1~約5%。11、根據權利要求6的藥物制劑，其中所述硬脂酸鎂占制劑總重量的約0.5~約2.5%。12、根據權利要求1的藥物制劑，其進一步包括二氧化鈦、聚葡萄糖、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、D&C黃弁10鋁色淀或FD&C黃弁6鋁色淀中的一種或多種。13、根據權利要求1的藥物制劑，其進一步包括涂料溶液。14、根據權利要求13的藥物制劑，其中所述涂料溶液包括羥丙甲纖維素和羥丙纖維素。15、一種含有用于治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包含相當于每天約6g的巴柳氮的兩個每日劑量。16、一種含有用于治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包含約3.3g每一種巴柳氮的兩個每日劑量。17、根據權利要求16的包裝，其進一步含有用于治療一種或多種胃腸疾病的i兌明書。18、根據權利要求16的包裝，其中所述劑量是可注射流體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠嚢、糖漿或經皮膚貼的形式。19、一種治療胃腸疾病的方法，其包括以兩個每日劑量每天向需要治療胃腸疾病的患者給藥約6g約6.7g的巴柳氮。20、根據權利要求19的方法，其中所述兩個每日劑量每個為約3.3g。21、根據權利要求19的方法，其中所述兩個每日劑量每個包含3個片劑。22、根據權利要求21的方法，其中所述三個片劑每個包括約1100mg巴柳氮。23、根據權利要求19的方法，其中所述劑量是可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠嚢、糖漿或經皮膚貼的形式。24、根據權利要求23的方法，所述治療方法進一步包括鑒定需要治療一種或多種胃腸疾病或直腸炎的患者。25、根據權利要求19的方法，其中所述患者是哺乳動物。26、根據權利要求19的方法，其中所述患者是人類。27、一種制備膠嚢的方法，包括將巴柳氮二鈉和一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；篩分顆粒；將顆粒混合約20分鐘以形成粉末混合物；和將粉末混合物裝入膠嚢。28、根據權利要求27的方法，其中所述賦形劑包括膠體二氧化硅或硬脂酸鎂中的一種或多種。29、根據權利要求27的方法，其中所述賦形劑占顆粒重量的約2~約3%。30、根據權利要求27的方法，其中所述篩分采用12目篩網。31、根據權利要求27的方法，其中混合采用雙錐體混合機。32、根據權利要求27的方法，所述方法進一步包括將裝入膠嚢的斗分末混合物拋光。33、根據權利要求27的方法，其中將約700mg~約1200mg的粉末混合物裝入膠嚢。34、一種用于溶解測試巴柳氮力交嚢的方法，包括在溶解介質中攪拌根據權利要求19制備的巴柳氮膠嚢；過濾溶液以形成濾液；采集濾液樣品；和稀釋濾液。35、根據權利要求34的方法，其中所述溶解介質包括50mMpH約為6.8的磷酸鹽緩沖液。36、根據權利要求34的方法，其中所述稀釋濾液包括將2mL稀釋在約98mL溶解介質中。37、根據權利要求34的方法，其進一步包括分析稀釋的濾液。38、根據權利要求34的方法，其中所述攪拌在50rpm下進行。39、一種通過下列方法制備的巴柳氮藥物制劑，所述方法包括將巴柳氮二鈉進料粉末與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；混合顆粒約20分鐘以形成粉末混合物；以及將粉末混合物裝入膠嚢，其中將每天約6g的巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量給藥。40、根據權利要求39的藥物制劑，其中所述方法進一步包括在混合前篩分顆粒。41、根據權利要求39的藥物制劑，其中所述進料粉末的平均粒徑為約8~約30jum。42、根據權利要求39的藥物制劑，其中所述粉末混合物的平均粒徑為約300~約675jum。43、根據權利要求39的藥物制劑，其中所述粉末混合物的比表面積為約3500~約8500cm2/ml。44、根據權利要求39的藥物制劑，其中所述粉末混合物的硬度(保持力)為約85~約90(60目)。45、根據權利要求39的藥物制劑，其中所述粉末混合物的松體積密度(LBD)為約0.67~約0.69g/cc。46、根據權利要求39的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進料粉末的20K壓縮力為約1.28~約1.47g/cc。47、根據權利要求39的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進料粉末的+>體積密度(LBD)為約0.57~約0.63g/cc。48、根據權利要求39的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進料粉末的濕度為約0.10%~約0.15%。49、一種通過下列方法制備的巴柳氮藥物制劑，所述方法包括將巴柳氮二鈉進料粉末與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；混合顆粒約20分鐘以形成粉末混合物；以及將粉末混合物裝入膠嚢，其中所述4分末混合物的平均粒徑為約300~約675jum。50、根據權利要求49的合前調整顆粒的大小。51、根據權利要求49的為約8~約30jum。52、根據權利要求49的徑為約300~約675jum。53、根據權利要求49的積為約3500~約8500cm2/ml。54、根據權利要求49的藥物制劑，其中所述粉末混合物的硬度(保持力)為約85~約卯(60網目艮)。55、根據權利要求49的藥物制劑，其中所述粉末混合物的松體積密度(LBD)為約0.67~約0.69g/cc。56、根據權利要求49的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進料粉末的20K壓縮力為約1.28~約1.47g/cc。57、根據權利要求49的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進料粉末的杉》體積密度(LBD)為約0.57~約0.63g/cc。藥物制劑，其中所述方法進一步包括在混藥物制劑，其中所述進料粉末的平均粒徑藥物制劑，其中所述粉末混合物的平均粒藥物制劑，其中所述粉末混合物的比表面58、根據權利要求49的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進料粉末的濕度為約0.10%~約0.15%。全文摘要本發明涉及一種巴柳氮的制劑和劑量時間表。本發明進一步涉及制備巴柳氮的藥物制劑的方法。文檔編號A61K31/655GK101247812SQ200680030809公開日2008年8月20日申請日期2006年8月24日優先權日2005年8月24日發明者B·斯萬森,J·洛克哈特,L·約翰遜申請人:薩利克斯藥品公司