專利名稱：：包含非類固醇抗炎藥的細晶混合物的制造方法，由該方法獲得的細晶混合物，以及包含該...的制作方法
技術領域：
：本發明涉及包含非類固醇抗炎藥和輔助物質的細晶混合物的制造方法，所述細晶混合物具有改良的流動性質，適合于填充在膠囊中或者用于壓制片劑。本發明還涉及可以通過本發明方法制備的細晶混合物以及包含該細晶混合物的固體藥物制劑。
背景技術：
：非類固醇抗炎藥(通常縮寫為NSAID，或者稱為非類固醇抗風濕藥(NSA))在治療風濕失調病方面的主要作用具有相當的臨床重要性。由于退熱、消炎和止痛效果，它們被廣泛使用。通過抑制它們的合成酶環氧合酶1和2(C0X1和C0X2;Vane:Nat.NewBiol.:(25),232-5，1971)的方式來抑制前列腺素的合成是這些化合物的基本作用機理。在化學意義上，它們代表具有共同藥理學性質的不同種類的化合物。雖然NSA確實抑制了前列腺素的合成，但是它們還具有能夠促進其治療有效性的其他藥理學性質。它們中的一些化合物(雙氯滅酸、吲哚美辛)抑制了脂氧化酶，從而降低了來自白細胞和滑膜細胞的白三烯的產量。其他(吡羅昔康)抑制了激活的中性白細胞中的過氧化氫的產量。一些NSA會干擾軟骨細胞中蛋白多糖的合成(ASA、吲哚美辛)，干擾橫跨膜的離子遷移，干擾細胞間的結構。雖然NSA的這些"非前列腺素"效應幾乎不對人體表現出作用，但是它們可以解釋經常觀察到的治療響應的易變性。非類固醇抗炎藥的止痛活性(在中等和中間強度的疼痛時)與抗炎性質無關。對于所有非類固醇抗炎藥都能觀察到的退熱效果由它們在下丘腦體溫調節中樞中的作用而引起。尼美舒利(系統的化學名是N-(4-硝基-2-苯氧苯基)-甲磺酰胺)、吡羅昔康(化學名是4-羥基-2-甲基-3-[(2-吡啶基)氨基羰基]-2H-1，2-苯并噻嗪-1，l-二氧化物)和布洛芬(化學名是2-(4-異丁基苯基)-丙酸)是常用的這類藥物。尼美舒利具體用于骨關節炎的長期治療(Huskisson;Clin.Exp.Rheumatol.旦(s叩pl.22)，S21-25，2001)，并且還在大腦中表現出神經保護活性(Candelario-Jalil等；Eur.J.Pharmacol.453，189-195，2002)。人們正在研究它對肝臟的不利影響(Dumortier等；Gastroenterol.Clin.Biol.逸，415-416，2002)。使用吡羅昔康作為抗風濕藥和消炎藥，除此之外，還使用它作為止痛藥，特別是在小兒科的外科手術中(Dix等；Anaesthesia^￡(10)，984-7，2004)。與基于2-芳基丙酸的其他NSA—樣，布洛芬在不對稱取代的碳原子上包含單個手性中心，從而以兩種對映異構體形式存在S(+)-2-(4-異丁基苯基)-丙酸或R(-)-2-(4-異丁基苯基)-丙酸。雖然許多年來在治療時都以外消旋形式使用布洛芬，但是已知活性的對映異構體是s-對映異構體，進一步表示為S(+)-布洛芬(Adaras等，Curr.Med.Res,Opin.，3，552(1975)和J.Pharm.Pharmacol.28，256-257(1976))。與R(-)-布洛芬相反，S(+)-布洛芬以臨床上相關性的濃度抑制環氧合酶。考慮到它們的藥理學性質，對映異構體是不同的物質，而且它們的代謝途徑也不同。R(-)-布洛芬參與脂的新陳代謝過程，并且和內源脂肪酸一起結合進甘油三酸酯中。S(+)-布洛芬沒有經歷這些不常見的代謝反應，因此認為它在新陳代謝方面是比外消旋物更"純"的形式。給予人體的外消旋混合物表現出50-60%的從1(-)-對映異構體向S(+)形式的轉化率，但是對于不同的人體，這種轉化率是不同的，還取決于起效狀態。近來的研究表示，要實現外消旋布洛芬的臨床效果，給予一半劑量的純S(+)-布洛芬就足夠了(A.M.Evans;Clin.Rheumatol.20，suppl.1，S9—14，2001)。包含外消旋布洛芬作為活性成分的商用制劑在本領域中是已知的，有許多專利(例如US5512302、W09410994、US4911921、US4806359、US4835187)涉及包含外消旋布洛芬的各種制劑。由于活性物質是外消旋布洛芬，所以藥物制劑必須包含較高含量的活性成分以實現同等的治療效果，因此機體受到加載物質的不必要的影響，而且藥物形式的體積必須較大。用于制備包含外消旋布洛芬的藥物形式的方法不能直接轉化成S(+)-布洛芬，主要原因是，S(+)-布洛芬的熔點(50-54°C)顯著低于外消旋物的熔點(75-78°C)，并且具有不同的物理性質，例如溶解在相同溶劑中時的行為不同。因此，以細晶形式結晶S(+)-布洛芬很困難。很難將S(+)-布洛芬的大晶體研磨成較小的顆粒，原因是其熔點低，很容易因為研磨步驟產生熱量而達到熔點，而且簡單的結晶方法不能得到需要的結果。專利DE3922441通過使用S(+)-布洛芬的鈣鹽而解決了這個問題。類似地，專利申請W092/20334和W094/10994描述了包含鹽(具體是鈉鹽)形式的S(+)-布洛芬的藥物組合物。顯然，以鹽形式使用S(+)-布洛芬可以升高熔點，避免與活性成分的低熔點特別相關的問題。可以在藥物組合物中任選地添加鹽形式的S(+)-布洛芬額外組分，例如利尿藥(W092/05786)或抗組胺藥(W092/05783)。USP5869101描述了一種制備具有改良的流動性質的S(+)-布洛芬顆粒的方法，該方法中，在熔融條件下將粗晶S(+)-布洛芬分散在冷卻的非溶解性液體中，在該液體中冷卻，產生細晶初級結構，然后過濾出產物，并且作為新形成的二次產物干燥成凝聚物形式。由此獲得的顆粒適合于直接壓制片劑，添加輔助物質之后還可用于制造緩釋活性物質的片劑。該方法的缺點是，需要能以非常高的旋轉速度(rpm)攪拌冷卻液體的高品質分散設備，這是產生足夠小的凝聚物顆粒所必需的。從上述事實可知，需要開發這樣一種制造非類固醇抗炎藥(具體是S(+)-布洛芬)的方法所述抗炎藥為適合于填充在膠囊中或壓制成片劑的形式，所述方法不使用不利含量的藥物學可接受輔助物質，對于儀器設備的要求低。發現使用本發明的方法能夠獲得其形式特別適合用于藥物制劑中的非類固醇抗炎藥種類的化合物。還發現與包含S(+)-布洛芬的商用藥物組合物相比，使用通過本發明的方法制備的產物獲得的固體藥物組合物表現出令人吃驚的改良的活性成分釋放。
發明內容本發明的一個目的是制造包含非類固醇抗炎藥和輔助物質的細晶混合物的方法，在該方法中，在升高的溫度下將來自非類固醇抗炎藥種類的粗晶物質溶解在溶劑中，隨后在快速冷卻的條件下將該溶液分散在包含輔助物質的冷卻液體中，所述冷卻液體置于冰浴中，然后過濾出產物并干燥。進行本發明方法的來自非類固醇抗炎藥種類的粗晶物質優選是S(+)-布洛芬。優選使用水作為冷卻液體。本發明的一個方面是，輔助物質選自微晶纖維素、二氧化硅和聚乙烯基吡咯烷酮，優選輔助物質是微晶纖維素。冷卻液體中存在輔助物質有助于形成尺寸和流動性質適合于配制成片劑形式或者填充進膠囊中的晶體。例如聚乙烯基吡咯垸酮(kollidon30)、微晶纖維素Avicel(FMCCorporation的注冊商標)、膠體二氧化硅Aerosil200(DegussaA.G.的注冊商標)是用于結晶的合適輔助物質。本發明另一個方面是，溶劑選自酮、低級醇和羧酸。優選溶劑選自丙酮、乙基甲基酮、2-丙醇和乙酸。用于溶解來自非類固醇抗炎藥種類的粗晶物質的溶劑對于所述物質必須是非反應性的，能夠與水混溶，并且是非毒性的。上述所有溶劑都屬于第3危險等級。這個等級包括對人類健康沒有危險的溶劑，因此對于每日限量等于或小于50毫克或者最高0.5重量％的藥劑是可以接受的(參見ResidualSolventsinMarketedProducts,Recommendationforimplementationinthememberstates,Europe'sCommitteeforProprietaryMedicinalProducts,July1999)。作為本發明另一個方面，在從35"C到最高為溶劑沸點的溫度范圍內(優選溫度范圍是48-55'C)將來自非類固醇抗炎藥種類的粗晶物質溶解在該溶劑中。本發明進一步的目的是包含所述非類固醇抗炎藥和輔助物質的細晶混合物，該混合物可以由本發明的方法制備。本發明的一個方面是，本發明的細晶混合物包含20-99.5重量％的非類固醇抗炎藥和0.5-80重量％的輔助物質。在一個優選的實施方式中，本發明的細晶混合物包含76.9-99.5重量％的非類固醇抗炎藥和0.5-23.1重量％的輔助物質。根據本發明的非類固醇抗炎藥優選是S(+)-布洛芬。在本發明進一步的方面中，本發明的細晶混合物包含選自微晶纖維素、二氧化硅或聚乙烯基吡咯垸酮的輔助物質。在一個優選的實施方式中，輔助物質是微晶纖維素。由此獲得的細晶混合物的純度主要取決于初始粗晶中S(+)-異構體(商用混合物)的含量。例如，在使用布洛芬的情況下，這種混合物宣稱的S(+)-布洛芬的最低含量為98重量％，而雜質為R(-)-布洛芬。本發明的細晶混合物中R(-)-布洛芬的微小含量不會對其性質、制備或使用產生負面影響。本發明的另一個目的是固體藥物組合物，其包含60-78重量％的本發明細晶混合物、17-40重量％的微晶纖維素、含量最高為0.3重量％的膠體二氧化硅、含量最高為4重量％的崩解劑、以及任選的含量最高為0.1重量％的表面活性劑。本發明的一個方面是，所述藥物組合物包含選自羧甲基淀粉鈉鹽和交聯羧甲纖維素鈉鹽的化合物作為崩解劑。表面活性劑優選為月桂基硫酸鈉。在一種優選的實施方式中，本發明的固體藥物產品包含本發明的細晶混合物，其中，本發明細晶混合物中包含的非類固醇抗炎藥(即固體藥物組合物的一種組分)是S(+)-布洛芬，輔助物質是選自微晶纖維素、二氧化硅或聚乙烯基吡咯烷酮(優選是微晶纖維素)的化合物。本發明的固體藥物組合物可以通過直接混合這些組分而制備，該組合物表現出良好的流動性質、可壓縮性和可壓制性。細晶混合物名義上包括并非過分伸長形狀的不規則形狀的晶體，其長寬比約為2:1;使得獲得的產品特別適合于通過直接壓片制備片劑以及用于填充在膠囊中。與包含粗晶非類固醇抗炎藥的組合物相比，這種組合物在上述兩種藥物劑型中都表現出活性成分從劑型中的釋放速率顯著改善的情況。可以將本發明的固體藥物組合物填充在膠囊中，或者使用本發明的固體藥物組合物制備片劑。可以對本發明的固體藥物組合物進行直接壓制而制備片劑，并且可以任選通過常規方法對片劑進行包覆或者包膜。圖1表示活性成分從根據配方A制備的膠囊中釋放的速率以及活性成分從包含粗晶S(+)-布洛芬的膠囊中釋放的速率，所述配方A包含細晶混合物和輔助物質，所述細晶混合物包含S(+)-布洛芬，所述輔助物質是微晶纖維素，其粒徑為100微米(Avicel)，兩種膠囊中的Avicel⑧比例相同。縱坐標(y軸)為釋放出的活性成分的含量，以％表示，橫坐標(x軸)為時間，以分鐘表示。圖2表示活性成分從根據配方A制備的膠囊中釋放的速率，用于制備細晶混合物的S(+)-布洛芬與微晶纖維素(Avicel)的比例發生變化。使用的S(+)-布洛芬與Avicel⑧的重量(克)比為10:6、10:3、10:1.5。縱坐標(y軸)為釋放出的活性成分的含量，以％表示，橫坐標(x軸)為時間，以分鐘表示。圖3表示活性成分從根據配方Cl制備的片劑中釋放的速率以及活性成分從包含S(+)-布洛芬和崩解劑(Seractil)的商用片劑中釋放的速率；縱坐標(y軸)為釋放出的活性成分的含量，以％表示，橫坐標(x軸)為時間，以分鐘表示。圖4表示活性成分從根據配方C2制備的膠囊中釋放的速率。使用丙酮(4A)、2-丙醇(4B)、甲基乙基酮(4C)和乙酸(4D)作為溶劑獲得所使用的S(+)-布洛芬。圖4E表示活性成分從膠囊中釋放的速率，所述膠囊包含外消旋布洛芬作為活性成分，通過本發明的方法由粗晶外消旋布洛芬獲得。圖5表示活性成分從根據配方C2制備的片劑中釋放的速率，使用尼美舒利作為活性成分。縱坐標(y軸)為釋放出的活性成分的含量，以％表示，橫坐標(x軸)為時間，以分鐘表示。圖6表示活性成分從根據配方C2制備的片劑中釋放的速率，使用吡羅昔康作為活性成分。縱坐標(y軸)為釋放出的活性成分的含量，以％表示，橫坐標(x軸)為時間，以分鐘表示。圖7表示包含S(+)-布洛芬的細晶混合物的晶體照片，所述細晶混合物通'過本發明的方法使用丙酮(7A)、2-丙醇(7B)、乙基甲基酮(7C)和乙酸(7D)作為溶劑而獲得；圖中還表示出包含由本發明方法制備的布洛芬外消旋混合物(7E)的晶體照片和包含粗晶S(+)-布洛芬(7F)的晶體照片。圖8表示包含吡羅昔康的細晶混合物的晶體照片，所述細晶混合物通過本發明方法使用丙酮作為溶劑而獲得；圖中還表示出初始粗晶吡羅昔康的晶體照片。具體實施方式實施例1用水浴的方式將94.3克丙酮加熱到5CTC。達到該溫度后，加入120克粗晶S(+)-布洛芬，并且在5(TC對該混合物進行短時間的攪拌。將處于室溫(約2(TC)的480克冷水倒入合適容器中，然后加入36克微晶纖維素，通過磁力攪拌器對該混合物進行攪拌。將含有水和微晶纖維素的容器置于冰浴中。在以超過800rpm的轉速進行連續攪拌的條件下，向水和微晶纖維素中倒入溶解在丙酮中的S(+)-布洛芬。生成固體產物之后，通過合適的過濾器分離出產物并且用冷水洗滌。在凍干器中將最終產物干燥。實施例2用水浴的方式將7.9克丙酮加熱到5(TC。達到該溫度后，加入10克粗晶S(+)-布洛芬，并且在5(TC對該混合物進行短時間的攪拌。將40克冷水(20。C)倒入合適容器中，然后加入0.055克聚乙烯基吡咯垸酮(kollidon30)，通過磁力攪拌器對該混合物進行攪拌。將含有水和聚乙烯基吡咯烷酮的容器置于冰浴中。在以超過800rpm的轉速進行連續攪拌的條件下，向水和聚乙烯基吡咯烷酮中倒入溶解在丙酮中的S(+)-布洛芬。生成固體產物之后，通過合適的過濾器分離出產物并且用冷水洗滌。在凍干器中將最終產物干燥。實施例3用水浴的方式將7.9克丙酮加熱到5(TC。達到該溫度后，加入10克粗晶S(+)-布洛芬，并且在50'C對該混合物進行短時間的攪拌。將40克冷水(20。C)倒入合適容器中，然后加入0.14克月桂基硫酸鈉，通過磁力攪拌器對該混合物進行攪拌。將含有水和月桂基硫酸鈉的容器置于冰浴中。在以超過800rpm的轉速進行連續攪拌的條件下，向水和月桂基硫酸鈉中倒入溶解在丙酮中的S(+)-布洛芬。生成固體產物之后，通過合適的過濾器分離出產物并且用冷水洗滌。在凍干器中將最終產物干燥。實施例4用水浴的方式將7.9克丙酮加熱到50°C。達到該溫度后，加入10克粗晶S(+)-布洛芬，并且在5(TC對該混合物進行短時間的攪拌。將40克冷水(20。C)倒入合適容器中，然后加入1克二氧化硅(aerosil)，通過磁力攪拌器對該混合物進行攪拌。將含有水和aerosil的容器置于冰浴中。在以超過800rpra的轉速進行連續攪拌的條件下，向水和aerosil中倒入溶解在丙酮中的S(+)-布洛芬。生成固體產物之后，通過合適的過濾器分離出產物并且用冷水洗滌。在凍干器中將最終產物干燥。以下是用于制備固體藥物組合物的示范性配方，使用所述固體藥物組合物來填充由硬質膠制造的膠囊，所述固體藥物組合物中的活性物質是包含根據上述實施例制備的S(+)-布洛芬的細晶混合物。將以下組分混合配方A:組分_重量%包含根據實施例1制備的S(+)-布洛芬的細晶混合物78.0微晶纖維素20.2膠體二氧化硅0.3硬脂酸鎂1.45月桂基硫酸鈉0.05配方B:組分_重量％包含根據實施例1制備的S(+)-布洛芬的細晶混合物78.0微晶纖維素17.7膠體二氧化硅0.3羧甲基淀粉鈉鹽4.0配方C1:組分_重量％包含根據實施例1制備的S(+)-布洛芬的細晶混合物78.0微晶纖維素17.7膠體二氧化硅0.3交聯羧甲纖維素鈉鹽4.0配方C2:組分_重量％包含根據實施例1制備的S(+)-布洛芬的細晶混合物69.44微晶纖維素26.70膠體二氧化硅0.30組分_重量％包含根據實施例2制備的S(+)-布洛芬的細晶混合物60.1微晶纖維素38.1膠體二氧化硅0.3硬脂酸鎂1.45月桂基硫酸鈉0.05配方E:組分_重量％包含根據實施例3制備的S(+)-布洛芬的細晶混合物60.3微晶纖維素37.9膠體二氧化硅0.3硬脂酸鎂1.45月桂基硫酸鈉0.05配方F:組分_重量％包含根據實施例4制備的S(+)-布洛芬的細晶混合物65.8微晶纖維素32.4膠體二氧化硅0.3硬脂酸鎂1.45月桂基硫酸鈉0.05本發明的藥物組合物通過直接混合粉末形式的組分而制備，表現出極佳的流動性質。藥物劑型膠囊對各膠囊，使用500毫克的上述組成的藥物組合物，對于A-C1和D-F的情況，所述組成對應于300毫克的S(+)-布洛芬。混合物C2的組成為重量是570毫克的片劑而設計，因此，填充了500毫克混合物的膠囊中的S(+)-布洛芬的含量較低，只有266.8毫克。使用常規實驗室設備填充膠囊。通過歐洲藥典測試固體藥物劑型的方法(2.9.3章)對活性成分從由上述方法制備的膠囊中釋放的速率進行測試，為了進行對比，還對活性成分從片劑中釋放的速率進行測試。所用介質為pH值是7.2的磷酸鹽緩沖液。結果見圖l-4。活性成分S(+)-布洛芬從包含配方A藥物組合物(即組合物包含的細晶混合物中含有S(+)-布洛芬和輔助物質Avicel)的硬質膠囊中釋放的過程表現出比使用普通粗晶S(+)-布洛芬(圖1)時獲得的結果明顯更快的活性成分釋放速率，所述粗晶具有棒狀晶體，縱向尺寸約為200微米(參見圖7的照片)。使用粗晶S(+)-布洛芬時，填充混合物的組成也對應于配方A，其中使用了60重量％的活性成分和38.2重量％的微晶纖維素(當沒有使用微晶纖維素來分離S(+)-布洛芬的晶型時，這樣做是為了保持兩種物質的比例)。除了微晶纖維素(實施例1)以外，還使用聚乙烯基吡咯垸酮、月桂基硫酸鈉和二氧化硅(實施例2、3、4)作為制備細晶混合物的輔助物質。使用微晶纖維素作為輔助材料時，獲得按照以上配方制備的活性成分從膠囊中釋放的最佳速率(結果未顯示)，因此在以后的測試中只使用微晶纖維素作為輔助物質。活性成分的釋放速率取決于活性成分和微晶纖維素的重量比，如圖2中所示。使用的S(+)-布洛芬和Avicel⑧的重量比(以克表示)為10:6、10:3、10:1.5。由圖可知，活性成分與輔助物質的不同比例沒有顯著影響溶解曲線。藥物劑型片劑對于制造片劑的情況，使用按照實施例l制備的、含有微晶纖維素的細晶混合物。通過直接壓片法制備扁豆形狀的片劑，其直徑為13毫米，高度為7毫米，重量為500毫克。溶解曲線如圖3中所示。配方Cl組成的片劑中包含快速崩解的崩解劑。活性成分的釋放速率明顯更快，并且一般高于Seracti1⑧片劑的活性成分釋放速率，后者是唯一的商用組合物，其包含S(+)-布洛芬和崩解劑。在測試中證明，使用配方C時(即存在崩解劑時)，助流劑硬脂酸鎂的存在并非關鍵，因此，以后測試中的藥物組合物中沒有添加助流劑。用于結晶的備選溶劑在表1中，比較了按照實施例1制備的細晶混合物中S(+)-布洛芬的含量，其中，用表l中所示的溶劑代替實施例l方法中使用的丙酮。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>使用微晶纖維素作為輔助物質，使用丙酮作為溶劑時，在相同條件下，細晶混合物中布洛芬外消旋混合物的含量為77.90重量％(計算濃度76.86重量%)。這些結果顯示，在輔助物質存在下、在任何所測試的溶劑中進行結晶的過程中，與活性成分的計算理論含量相比，沒有活性組分發生損失。圖4中表示活性組分S(+)-布洛芬從含有根據配方C2組成的藥物組合物的硬質膠囊中釋放的速率。將該釋放速率與類似方法制備的外消旋布洛芬(從丙酮中重結晶)從類似膠囊中釋放的速率進行比較。使用Avicel⑧作為輔助物質，從溶劑丙酮、2-丙醇、乙基甲基酮和乙酸中制備含有S(+)-布洛芬的細晶混合物。膠囊重量為500毫克，含有266.8毫克活性成分。30分鐘之后，活性成分以細晶混合物的形式以明顯快于布洛芬外消旋物(在所有情況下，都以相同的形式)的速度釋放。根據制備細晶混合物時使用的溶劑，S(+)-布洛芬釋放的開始速率按照以下順序排列丙酮>乙基甲基酮〉2-丙醇>〉乙酸。在表2中，對使用各種結晶溶劑獲得的含有S(+)-布洛芬的細晶混合物、含有外消旋布洛芬的細晶混合物、以及粗晶S(+)-布洛芬的最常見、代表性晶體尺寸進行了比較。細晶混合物中的輔助物質是Avicel⑧。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>顯然，從表2中可知，在含有S(+)-布洛芬的細晶混合物中，晶體變得明顯更小，其形狀從針樣、伸長的形狀變化為圓形，有助于提高混合物的流動性質和可壓制性。NSAID種類的其他化合物將本發明的方法應用于NSAID種類的其他化合物(尼美舒利和吡羅昔康)之后，晶體的尺寸和形狀發生了類似的變化(圖8顯示關于吡羅昔康的比較，用尼美舒利也獲得類似的結果)。表3中比較了通過實施例1的方法制備的細晶混合物中尼美舒利或吡羅昔康分別的含量，使用乙基甲基酮代替丙酮使吡羅昔康和輔助物質結晶。將本發明的方法應用于所述化合物時，在與輔助物質進行結晶的過程中，沒有發生過多物質損失的現象。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>使用根據本發明由這些化合物和微晶纖維素的細晶混合物制造的片劑確定活性成分尼美舒利和吡羅昔康的釋放速率。對于尼美舒利，使用丙酮作為溶劑，對于吡羅昔康，使用乙基甲基酮作用溶劑。片劑中包含治療可接受的最高含量的活性成分，采用直接壓片法制造。尼美舒利片劑的重量為188毫克(含有100毫克尼美舒利)，直徑為7毫米，高度為4毫米。吡羅昔康片劑的重量為33毫克(含有19毫克吡羅昔康)，直徑為5毫米，高度為1.5毫米。圖5和6表示配方C2組成(含有崩解劑)的片劑的溶解曲線。這兩種物質都表現出非常迅速地從片劑中釋放。權利要求1.一種制造包含非類固醇抗炎藥和輔助物質的細晶混合物的方法，其特征在于，在升高的溫度下將來自非類固醇抗鹽藥種類的粗晶物質溶解在溶劑中，隨后在快速冷卻的條件下將該溶液分散在含有輔助物質的冷卻液體中，所述冷卻液體置于冰浴中，然后過濾出產物并且干燥。2.如權利要求l所述的方法，其特征在于，所述來自非類固醇抗炎藥種類的粗晶物質是S(+)-布洛芬。3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述冷卻液體是水。4.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，所述輔助物質選自微晶纖維素、二氧化硅和聚乙烯基吡咯垸酮。5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述輔助物質是微晶纖維素。6.如權利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自酮、低級醇和羧酸。7.如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自丙酮、乙基甲基酮、2-丙醇和乙酸。8.如權利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于，在從35'C至最高為溶劑沸點的溫度范圍內將所述來自非類固醇抗炎藥種類的粗晶物質溶解在溶劑中。9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，在48-55'C的溫度范圍內將所述來自非類固醇抗炎藥種類的粗晶物質溶解在溶劑中。10.—種包含非類固醇抗炎藥和輔助物質的細晶混合物，其特征在于，其可以通過如權利要求1-9中任一項所述的方法制備。11.如權利要求10所述的細晶混合物，其特征在于，其包含20-99.5重量％的非類固醇抗炎藥和0.5-80重量％的輔助物質。12.如權利要求10或11所述的細晶混合物，其特征在于，其包含76.9-99.5重量％的非類固醇抗炎藥和0.5-23.1重量％的輔助物質。13.如權利要求10-12中任一項所述的細晶混合物，其特征在于，所述非類固醇抗炎藥是S(+)-布洛芬。14.如權利要求10-13中任一項所述的細晶混合物，其特征在于，所述輔助物質選自微晶纖維素、二氧化硅或聚乙烯基吡咯烷酮。15.如權利要求14所述的細晶混合物，其特征在于，所述輔助物質是微晶纖維素。16.—種固體藥物組合物，其特征在于，其包含60-78重量％的如權利要求10-15中任一項所述的細晶混合物，17-40重量％的微晶纖維素，含量最高為0.3重量%的膠體二氧化硅，含量最高為4重量％的崩解劑，以及任選的含量最高為0.1重量％的表面活性化合物。17.如權利要求16所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述固體藥物組合物的組分細晶混合物中包含的非類固醇抗炎藥是S(+)-布洛芬。18.如權利要求16或17所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述固體藥物組合物的組分細晶混合物中包含的輔助物質選自微晶纖維素、二氧化硅和聚乙烯基吡咯垸酮。19.如權利要求18所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述輔助物質是微晶纖維素。20.如權利要求16-19中任一項所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉鹽和交聯羧甲纖維素鈉鹽。21.如權利要求16-20中任一項所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述組合物為片劑形式。22.如權利要求21所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述組合物為包覆的片劑或包膜的片劑形式。23.如權利要求16-20中任一項所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述組合物填充在膠囊中。24.如權利要求16-20中任一項所述的固體藥物組合物，其特征在于，其包含含量最高為0.1重量％的表面活性化合物。25.如權利要求24所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述表面活性化合物為月桂基硫酸鈉。26.如權利要求24或25所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述組合物為片劑形式。27.如權利要求26所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述組合物為包覆的片劑或包膜的片劑形式。28.如權利要求24或25所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述組合物填充在膠囊中。全文摘要本發明涉及包含非類固醇抗炎藥和輔助物質的細晶混合物的制造方法，在該方法中，在升高的溫度下將來自非類固醇抗炎藥種類的粗晶物質溶解在溶劑中，隨后在快速冷卻的條件下將該溶液分散在包含所述輔助物質的冷卻液體中，所述冷卻液體置于冰浴中，然后過濾出產物并干燥。本發明還涉及可以由所述方法獲得的、所述非類固醇抗炎藥和所述輔助物質的細晶混合物。本發明進一步涉及具有顯著改良的溶解性質的固體藥物組合物，所述組合物包含60-78重量％的所述細晶混合物、17-40重量％的微晶纖維素、含量最高為0.3重量％的膠體二氧化硅、含量最高為4重量％的崩解劑、以及任選的含量最高為0.1重量％的表面活性化合物。可以將所述固體藥物組合物填充在膠囊中或者用于制備片劑。文檔編號A61K47/38GK101247798SQ200680031034公開日2008年8月20日申請日期2006年8月10日優先權日2005年8月30日發明者仙妮亞·博多瓦,米哈爾·斯沃博達申請人:Iqa公司