專利名稱：：膀胱刺激癥的治療的制作方法膀胱刺激癥的治療本發明涉及N-(4-他咬基)-lH-吲咮-l-胺類化合物的泌尿外科應用，特別是所述化合物在治療膀胱刺激癥中的用途，所述膀胱刺激癥與諸如膀胱不穩定(膀胱過度活動癥，OAB)或間質性膀胱炎等指征相關。這些癥狀是頻繁排尿、尿急和夜尿。下泌尿道的功能是儲存并適時釋放尿。簡言之，膀胱是隨著填充而被動膨脹的平滑肌儲蓄泡(逼尿肌)。填充階段期間膀胱的關閉由尿道平滑肌和尿道的外部橫紋括約肌(桿狀括約肌)的收縮保障。下泌尿道通過高度協調過程的體系而起作用，所述過程涉及通過中樞神經系統和周圍神經系統的對膀胱和尿道的平滑肌和骨骼"幾的控制[Burgard等的"Newpharmacologicaltreatmentsforurinaryincontinenceandoveractivebladder",C亂Opin.Investig.Drugs.6,81-89(2005)]。在正常條件下，膀胱填充的感覺信息主要通過AS感覺傳入纖維傳遞至中樞神經系統(CNS)。當膀胱體積達到臨界閾值并且排尿在行為上和環境上適當時，脊髓延髓(spinobulbospinal)反射被激活，這導致膀胱神經肌肉接頭處的乙酰膽堿釋放，產生膀胱收縮。同時尿道打開(在平滑肌和桿狀括約肌的舒張之后)并允許儲存的尿排出。儲尿能力的損傷導致下述病癥一所述病癥可以被分為具有完全不同的根本功能障礙的兩種主要疾病應激性尿失禁和急迫相關的疾病。應激性失禁是響應咳嗽、笑、打噴嚷或提高腹內壓的任何其它生理活動的尿滲漏。應激性尿失禁的根本病理學通常涉及桿狀括約肌。膀胱過度活動癥(OAB)和急迫性尿失禁代表了另一種主要的儲存功能疾病。它們的特征在于頻繁的排泄需要(頻率)、這樣做的迫切需求(急迫性)和夜間排泄的需要(夜尿)。與應激性尿失禁相反，OAB和急迫性尿失禁與尿道括約肌控制無關，而是關于膀胱功能及其調控的紊亂。特別地，傳入路徑的過度刺激逐漸被認為是OAB病理學中的重要因素[作者Kumar等,"Recentadvancesinbasicscienceforoveractivebladder",Curr.Opin.Urol.15，222-226(2005)]。能夠有助于出現這些癥狀的病癥為例如衰老、泌尿感染或諸如良性前列腺增生等梗阻性病理學。另外，這些癥狀與諸如間質性膀胱炎等涉及膀胱上皮刺激的病癥相關。間質性膀胱炎是膀胱的慢性的、嚴重有害的疾病。除OAB癥狀外，所述間質性膀胱炎的特征在于具有灼熱感的慢性骨盆痛和陰性的尿培養。目前，應激性尿失禁和急迫相關疾病的藥理學治療完全不同。急迫性失禁和OAB的藥理學治療主要以使用作用于膀胱肌收縮性的藥物制品為基礎，所述治療的前沿為抗毒蕈堿，例如奧昔布寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、索非那新(solifenacin)或達非那新(darifenacin)。這些藥物制品顯示出對降低尿失禁發作次數有一定的臨床效果。然而，這類藥物制品對傳入路徑(即神經信息到中樞神經系統的傳遞)沒有作用，并且臨床沒有顯示對急迫現象的任何有益作用。另外，抗毒蕈堿具有與其藥理學相關的嚴重負作用，例如口干和視力模糊，這些副作用是病例中多于50%的患者放棄治療的原因[參見Herbison等，"Effectivenessofanticholinergicdrugscomparedwithplacebointhetreatmentofoveractivebladder:systematicreview",英國醫學雜志(BritishMedicalJournal),326，841-844(2003)]。影響所有年齡段的這些的膀胱病癥對患有它們的個體的日常生活具有有害的影響，人們仍然在尋找對急迫現象更為有效、能夠限制給藥數量并顯示很少或不顯示負作用的藥物制品。公開文件WO02/064126公開了與下式相對應的N-(4-吡啶基)-lH-。引咮-l-胺、N-(3-氟-4-吡咬基)-N-丙基-3-曱基-lH-吲咮-l胺或HP184的一類化合物所述化合物在對患有膀胱刺激癥的大鼠進行的體內試驗中，顯示為輕微地減少與所述病癥相關的膀胱收縮頻率的作用。本發明的作者已經發現與WO02/064126的主題不同的一組N-(4-吡啶基)-lH-巧l哚-l-胺化合物具有關于膀胱球體的令人驚奇的特性。作者已經指明這些化合物選擇性地作用于傳入路徑——導致膀胱正應答，并發現所述這些化合物對減少與上述病癥相關的現象非常有效。因此，本發明涉及對應于下式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或N-(4-吡啶基)-lH-口引咮-l-胺的化合物及其可藥用鹽，并尤其涉及從所述化合物及其可藥用鹽獲得用于治療膀胱刺激相關癥狀的藥物制品的用途。本發明還涉及相同用途的對應于下式(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>的任何化合物及其可藥用鹽，其中R是通過生物轉化被氬取代的基團。根據本發明，術語"生物轉化，，旨在表示所述化合物(II)在人體中產生代謝物的任何生物化學轉化，所述代謝物特別地是化合物(I)。這些轉化主要是酶相關的轉化，它們也可以是化學轉化，例如氧化或在酸性介質中水解。在上述給出結構的化合物的情況下，氫取代基團R通常會發生在階段I的代謝反應中。生物轉化為化合物(I)可以4吏用酶制劑的體外測試或體內藥物代謝動力學實驗來測定。因此這些化合物被認為是化合物(I)的前藥。合適的取代基的實例可見于"Designofprodrugs",作者Bundgaard，Ed.Elsevier,1985。因此，有利地，基團R選自烷基、烯烴基、炔烴基(alkylidyne)、環烷基、環烯烴基、環炔烴基和-CONH2基團、以及-COR'和-COOR'基團，其中R'選自烷基、烯烴基、炔烴基、環烷基、環烯烴基和環炔烴基，所述基團R和/或R'能夠被-O-、-COO-、-OCO-、-NHCO-或-CONH-官能團取代和/或封閉。根據本發明，術語"烷基"旨在表示含有1到6個碳原子的、線性的或分支的、單價的、飽和的烴鏈，所述烷基的代表性單體是例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。術語"環烷基，，旨在表示單價的、飽和的、環狀的烴鏈，其含有3到7個碳原子和一個(單環烷基)或多個(多環烷基)環。單環烷基的代表性單體是例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。多環烷基的代表性單體為，例如，降水片基(norbornyl)。如上文定義的術語"烷基"和"環烷基"在整合基團名稱(例如在-CO-烷基中)時保持相同定義。術語"烯烴基"旨在表示線性或分支的單價烴鏈，其不飽和且包含至少一個雙鍵，并含有2到6個碳原子，所述烯烴基的代表性單體為例如，乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。術語"炔烴基"旨在表示線性或分支的單價烴鏈，其不飽和且包含至少一個三鍵，并含有2到6個碳原子，所述炔烴基的代表性單體為例如，乙炔基或炔丙基。這些化合物的可藥用鹽也是本發明的組成部分。事實上可優選地制備、純化和/或儲存與活性化合物相應的鹽，例如可藥用的鹽。可藥用鹽的實例在出版物"Pharmaceuticallyacceptablesalts",Berge等，J.Pharm.Sci.，66,1-19(1977)中給出。舉例而言，提到水楊酸鹽、鹽酸鹽或延胡索酸鹽。特別有效的化合物是式(II)的化合物，其中R為正丙基。該化合物一貝西吡咬(besipirdine)——已經顯示在人體內代謝為上文的化合物(I)[RSHsu,EMDiLeo,SMChesson,JTKlein,RCEffland,"DeterminationofHP749,apotentialtherapeuticagentforAlzheimer'sdisease,inplasmabyhigh-performanceliquidchromatography",J.Chromatogr.572，352-359(1991)]。才艮據出版物"Anti-obsessionalandanti-depressantprofileofbesipirdine",C.P,Smith等，CNSDrugReview,3，1-23(1997),該化合物是更加有益的，因為其在治療抑郁癥中是有利的，所述抑郁癥通常伴隨膀胱病癥。可以借助于如專利US-4970218中所述的方法獲得本發明的化合物(I)和(n)。有利地，本發明的藥用制品或藥物組合物是用于口服施用或用于腸胃外施用的藥物形式。本發明化合物的優點反映在下文公開的支持以下圖表的實施例中圖1闡述了與奧昔布寧的作用相比，化合物HP748對最大膀胱內壓(根據圖1A,表達為相對于載體的％)和對節律性等容收縮頻率(根據圖1B，表達為每小時的收縮次數，相對于載體的％)的作用；在每幅圖1A和圖1B中，柱狀圖從左到右分別對應于載體、0.3mg/kg的HP748、0.9mg/kg的HP748、3.5mg/kg的HP748和1mg/kg的奧昔布寧；圖2闡述了化合物HP749對最大膀胱內壓(根據圖2A，表達為相對于載體的％)和對節律性等容收縮頻率(根據圖2B,表達為每小時的收縮次數，相對于載體的％)的作用；在每幅圖2A和圖2B中，柱狀圖從左到右分別對應于載體、1.6mg/kg的HP749、3.5mg/kg的HP749和10.5mg/kg的HP749;圖3闡述了化合物HP183對最大膀胱內壓(根據圖3A，表達為相對于載體的％)和對節律性等容收縮頻率(根據圖3B,表達為每小時的收縮次數，相對于載體的％)的作用；在每幅圖3A和圖3B中，柱狀圖從左到右分別對應于載體、0.3mg/kg的HP183、1mg/kg的HP183和3mg/kg的HP183;圖4闡述了化合物HP184對最大膀胱內壓(根據圖4A,表達為相對于載體的％)和對節律性等容收縮頻率(根據圖4B,表達為每小時的收縮次數，相對于載體的％)的作用；在每幅圖4A和圖4B中，柱狀圖從左到右分別對應于載體、1mg/kg的HP184、3mg/kg的HP184和10mg/kg的HP184。下文的實施例闡述了根據本發明的化合物的作用，以及與在泌尿外科學領域應用的已知化合物相比，本發明的化合物的優點。因此，測試的化合物是描述于下表I中的化合物，其中化合物HP184是描述于專利公開文件WO02/064126中的化合物，化合物HP183是HP184的代謝物。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表I的化合物已在膀胱過度活動的常規動物模型中被評估所述模型是大鼠的完全膀胱出口阻塞模型(completebladder-outletobstructionmodel),也稱作"等容"模型(K.Sugaya，Y.Ogawa,O.Nishizawa，WCDeGroat,Decreaseinintravesicalsalinevolumeduringisovolumetriccystometryintherat,Neurourol.Urodyn,1997,16:125-132)。在該模型中,在尿道被結扎的雌性Wistar大鼠中誘導膀胱的節律性反射性收縮。麻醉大鼠并植入用于靜脈施用所述化合物的頸部導管。通過膀胱圓頂(bladderdome)向膀胱中引入經尿道的導管，從而能夠輸注鹽水溶液并測量膀胱內壓。結扎尿道從而閉合膀胱。通過經尿道的導管用鹽水溶液對膀胱進行輸注(50pl/分鐘)直到出現不受抑制的節律性收縮。然后停止輸注并在注射研究化合物之前，在60分鐘的時間段內測量膀胱內壓。然后通過頸部導管注射待研究的化合物，在60分鐘時間段內記錄膀胱內壓。該測試期間化合物的靜脈內施用分別限制了HP749到HP748，和HP184到HP183的代謝作用。實驗結束時借助于超劑量的戊巴比妥處死動物。以下給出實驗流程圖<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>用ELPHY軟件(其免費版可得自以下地址http:〃www.unic.cnrs-gif.fr/software/software.htm)分析該實驗的數據。分析的參數如下.最大膀胱內壓(MP，以mmHg表達)'閾值壓(ThP，以mmHg表達)基底壓(BaP,以mmHg表達),膀胱收縮期間曲線下面積(AUC,以mmHgfs表達).膀胱收縮頻率(每分鐘收縮次數)收縮間隔(ICI，以秒表達)對于每個參數，對每只大鼠處理的作用通過處理后值和處理前值之間的差異表達。將每組的差異平均，對照組(載體)的值固定為100%。統計學測試包括(單向)ANOVA檢測，隨后是由此(post-hoc)的Newmann-Keuls檢驗[Snedecor，GandCochran,W.:StatisticalMethods.她edn.Tovra(/"/v^s^尸mw，(1989)]。當P<0.05時，獲得的結果#^人為是顯著的，顯著性程度如下標示*<0.05,**<0.01,***<0.001。在該模型中，作用于膀胱肌收縮性(即作用于傳出路徑)的產品會減小最大膀胱內壓MP和/或AUC。作用于傳入路徑的產品會降低收縮頻率。下文給出表1化合物在等容模型中的作用。經檢測的三個劑量(0.3、0.9和3.5mg/kg)的HP748顯示為對不受抑制的節律性等容收縮的最大膀胱內壓不具有統計學顯著的作用(圖1A)。另一方面，在經檢測的三個劑量中，HP748以劑量依賴的方式顯著降低這些收縮的數量(圖1B)。劑量為3.5mg/kg時，在經檢測的8只大鼠中的7只中觀察到持續1小時的最大收縮。經檢測的三個劑量(1.6、3.5和10.5mg/kg)的HP749顯示為對不受抑制的節律性等容收縮的最大膀胱內壓不具有統計學顯著的作用(圖2A)。在1.6mg/kg的劑量中，HP749降低這些等容收縮的頻率，然而在10.5mg/kg的劑量中，HP749提高該頻率。與載體相比，這些作用不是統計學顯著的(圖2B)。HP183(0.3、l和3mg/kg)和HP184(1、3和10mg/kg)顯示為對節律性等容收縮的最大膀胱內壓或頻率均無作用。實驗的結論在上述實驗中，HP184及其代謝物HP183對膀胱收縮的最大膀胱內壓或頻率均無統計學顯著的作用(圖3和4)。HP749顯示對頻率的輕微作用，在最低劑量時降低所述頻率和在最高劑量(經脈內10.5mg/kg)時提高所述頻率。HP749未顯示對最大膀胱內壓的任何作用。另一方面，HP748從0.3mg/kg的第一劑量起便可觀地并統計學顯著地降低膀胱收縮的頻率。該作用是劑量依賴性的(圖2B)。盡管經檢測的四種化合物有結構相似性，但是HP748是N-(4-吡咬基)-1H-p引咮-l-胺類化合物中在過度活躍的膀胱的等容模型中唯一顯示顯著活性的化合物。HP748對膀胱收縮頻率的作用證實其作用于傳入路徑而不是傳出路徑。因此，HP748憑借其作用方法而與諸如奧昔布寧等抗毒蕈堿化合物明顯不同。另外，HP748也顯示其超出同一類的其它產物(諸如HP184和HP183)的出人意料的優越性。權利要求1.對應于式(I)id="icf0001"file="S2006800390097C00011.gif"wi="36"he="29"top="51"left="94"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>的化合物或所述化合物的可藥用鹽用于獲得治療膀胱刺激癥的藥物制品的用途。2.對應于式(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>的化合物或所述化合物的可藥用鹽用于獲得治療膀胱刺激癥的藥物制品的用途，其中R表示通過生物轉化而被氫取代的基團。3.根據權利要求2所述的用途，其特征在于R選自烷基、烯烴基、炔烴基、環烷基、環烯烴基、環炔烴基和-CONH2基團、以及-COR'和-COOR'基團，其中R'選自烷基、烯烴基、炔烴基、環烷基、環烯烴基和環炔烴基，所述基團R和/或R'能夠被畫O畫、畫COO-、-OCO-、隱NHCO畫或-CONH-官能團取代和/或封閉。4.根據權利要求3所述的用途，其特征在于R為正丙基。5.根據權利要求1至4中任一項所述的用途，其特征在于所述膀胱刺激癥為膀胱不穩定(膀胱過度活動癥，OAB)或間質性膀胱炎。全文摘要對應于式(I)的化合物用于獲得治療膀胱刺激癥的藥物制品的用途。文檔編號A61P13/10GK101291674SQ200680039009公開日2008年10月22日申請日期2006年8月28日優先權日2005年10月19日發明者于蓋·比爾奈姆,雅克·菲爾特申請人:Uro基因公司