專利名稱：：Atp-結合彈夾轉運蛋白的調控劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及ATP-結合彈夾("ABC")轉運蛋白或其片段的調控劑、包括嚢性纖維化跨膜電導調節劑("CFTR")、其組合物和與之有關的方法。本發明也涉及使用這類調控劑治療ABC轉運蛋白介導的疾病的方法。
背景技術：
：ABC轉運蛋白是一族膜轉運蛋白家族，調節多種藥理成分、潛在毒性藥物和異生素以及陰離子的轉運。ABC轉運蛋白是同源性膜蛋白，它們結合和利用細胞三磷酸腺苷(ATP)供它們的特異性活性。這些轉運蛋白中有些被發現是多藥耐受性蛋白(象MDR1-P糖蛋白或多藥耐受性蛋白MRP1),為惡性癌細胞防御化學治療劑。迄今已經鑒別了48種ABC轉運蛋白，基于它們的序列同一性和功能分為7個族。ABC轉運蛋白在體內扮演多種重要的生理角色，并且提供對有害環境化合物的防御。因為如此，它們代表重要的潛在藥物靶，用于治療與該轉運蛋白缺陷有關的疾病，阻止藥物從靶細胞中轉運出去，并干預其他其中ABC轉運蛋白活性的調控可能是有益的疾病。"f遍與疾病有關的一種ABC轉運蛋白家族成員是cAMP/ATP-介導的陰離子通道CFTR。CFTP在多種細胞類型中被表達，包括吸收性和分泌性上皮細胞，在那里它調節陰離子的跨膜流動以及其他離子通道和蛋白質的活性。在上皮細胞中，CFTP的正常功能發揮是維持電解質在體內各處轉運的關鍵，包括呼吸和消化組織。CFTP由大約1480個氨17基酸組成，它們編碼由跨膜結構域的串聯重復要素所構成的蛋白質，各自含有六個跨膜螺旋和一個核苷酸結合結構域。兩個跨膜結構域通過大型極性調節性(R)-結構域連接，具有多個調節通道活性和細胞運輸的磷酸化位點。編碼CFTR的基因已被鑒別和測序(參見Gregory,R.J.等人(1990)Nature347:382-386;Rich,D.P.等人(199(J)Nature347:358-362;Riordan，J.R.等人(1989)Science245:1066-1073)。這種基因的缺陷引起CFTR突變，導致囊性纖維化(CF),這是人類最常見的致命性遺傳疾病。嚢性纖維化影響大約兩千五百分之一的美國新生兒。在全部美國人口中，多達一千萬人攜帶有缺陷基因的單一副本，沒有明顯的疾病效應。相反，帶有兩個CF相關基因副本的個體患有CF的衰弱與致命性效應，包括慢性肺疾病。在囊性纖維化患者中，在呼吸道上皮中被內源性表達的CFTR的突變引起頂端陰離子分泌減少，導致離子和體液轉運的失衡。所致陰離子轉運疾病對肺中粘液蓄積增強和伴隨微生物感染有貢獻，最終導致CF患者死亡.除了呼吸疾病以外，CF患者通常患有胃腸問題和胰^能不全，如果不加治療則導致死亡。另外，大多數嚢性纖維化男性是不育的，囊性纖維化女性的生育力降低，與兩個CF相關基因副本的嚴重效應相反，帶有單一CF相關基因副本的個體表現對霍亂和腹瀉所致脫水的抗性增加一一這也許解釋了人群內相對高頻率的CF基因的原因。CF染色體CFTR基因的序列分析已經揭示了多種致病性突變(Cutting,G.R.等人(1990)Nature346:366-369;Dean,M.等人(1990)Cell61:863:870;andKerem，B-S.等人(1989)Science245:1073-1080;Kerem，B-S等人(199t))Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:8447-8451)。迄今已經鑒別了1000種以上致病性CF基因突變(http:〃www.genet,sickkids.on.ca/cftr/)。最常見的突變是CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的缺失，普遍被稱為厶F508-CFTR。這種突變發生在大約70%的囊性纖維化病例中，與嚴重的疾病有關。△F508-CFTR中508殘基的缺失妨礙初生蛋白正確地折疊。這導致該突變蛋白不能退出ER并運輸至質膜。其結果是，膜中通道數量遠遠少于表達野生型CFTR的細胞。除了運輸減低以外，突變還導致有缺陷的通道門控。總之，膜中通道數量減少和有缺陷的門控引起跨越上皮的陰離子轉運減少，引起有缺陷的離子和體液轉運(Quinton,P.M.(1990)，FASEBJ.4:2709-2727)。不過，研究已經顯示，膜中厶F508-CFTR的數量減少是功能性的，盡管少于野生型CFTR(Dalemans等人(199D，NatureLond.354:526-528;Denning等人,supra;PasykandFoskett(1995)，J.Cell.Biochem.270:12347-50)。除了厶F508-CFTR以外，其他導致有缺陷的運輸、合成和/或通道門控的致病性CFTR突變可能被增量或減量調節，以改變陰離子分泌和改變疾病逸艮和/或嚴重性。盡管CFTR除了陰離子以外還轉運多種分子，不過顯然這種角色(陰離子的轉運)代表了跨越上皮轉運離子和水的重要機理中的一種要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na72Cl7K+共同轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側膜K+通道，它們負責攝取氯化物進入細胞。這些要素一起發揮作用，經由它們在細胞內的選擇性表達和定位實現跨越上皮的定向轉運。借助存在于頂端膜上的ENaC與CFTR和在細胞基底外側表面上表達的Na+-r-ATP酶泵與cr通道的協調活性，發生氯化物的吸收。氯化物從腔側的次級主動轉運引起細胞內氯化物的蓄積，然后可以被動地經由cr通道離開細胞，導致向量轉運。Na72Cl7K+共同轉運蛋白、Na+-r-ATP酶泵和基底外側膜K+通道在基底外側表面上的排列和腔側上的CFTR協調氯化物經由腔側上CFTR的分泌.因為水可能從不主動轉運自己，它跨越上皮的流動依賴于由鈉和氯的大量流動所生成的微小跨上皮滲透梯度。除了囊性纖維化以外，CFTR活性的調控也可以有益于其他不直接由CFTR突變所導致的疾病，例如分泌性疾病和其他由CFTR介導的蛋白質折疊疾病。這些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格倫氏綜合征。COPD是以氣流受限為特征的，它是進行性的，不是完全可逆的。氣流受限是由于粘液分泌過多、肺氣腫和細支氣管炎。突變或野生型CFTR的活化劑提供C0PD常見的粘液分泌過多和粘液纖毛廓清率減低的潛在治療。具體而言，增加跨越CFTR的陰離子分泌可以有利于體液轉運進入氣道表面液體，以水化粘液，優化纖毛周圍的體液粘度。這將引起粘液纖毛廓清率增強和與COPD有關的癥狀減少。干眼病是以淚水產生降低和異常淚膜脂質、蛋白質與粘蛋白行為為特征的。干眼有很多原因，其中一些包括年齡、Lasik眼手術、關節炎、藥物治療、化學/熱灼傷、變態反應和疾病，例如嚢性纖維化和斯耶格倫氏綜合征。增加經由CFTR的陰離子分泌將增強體液從角膜內皮細胞和眼周圍分泌腺體的轉運，以增加角膜的水化作用。這將有助于緩解與干眼病有關的癥狀。斯耶格倫氏綜合征是一種自身免疫疾病，其中免疫系統攻擊體內各處產生水分的腺體，包括眼、口、皮膚、呼吸組織、肝、陰道和腸。癥狀包括眼、口和陰道干燥以及肺疾病。該疾病也與類風濕性關節炎、系統性狼瘡、系統性硬化和多肌炎/皮膚肌炎有關。有缺陷的蛋白質運輸據信會導致該疾病，治療選擇是有限的。CFTR活性調控劑可以水化各種受疾病影響的器官，幫助改善有關癥狀。正如上文所討論的，據信AF508-CFTR中508殘基的缺失防止初生蛋白正確地折疊，導致這種突變蛋白不能退出ER和運輸至質膜。其結果是，存在于質膜的成熟蛋白數量不足，上皮組織內氯化物的轉運顯著減少。事實上，已顯示這種ABC轉運蛋白被ER機構有缺陷的ER加工的細胞現象不僅是CF疾病的基礎，而且是廣泛的其他孤立性與遺傳性疾病的基礎。ER機構可能發生故障的兩種方式要么是與蛋白質的ER輸出的偶聯喪失，引起降解，要么是這些有缺陷/誤折疊的蛋白質的ER蓄積[AridorM，等人，NatureMed.，互(7),pp745-751(1999);Shastry，B.S"等人，Neurochem.International,j^，ppl-7(2003);Rutishauser，J"等人，SwissMedWkly，巡pp211-222(2002);Morello，JP等人，TIPS,H，pp.466-469(2000);BrossP.，等人，HumanMut.，H，pp.186-198(1999)]。與前一類ER故障有關的疾病有囊性纖維化(由誤折疊的AF508-CFTR引起，正如上文所討論的)、遺傳性肺氣腫(由al-抗胰蛋白酶非Piz變體引起)、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、l型遺傳性血管水腫、脂質加工缺陷(例如家族性高膽固醇血)、1型乳糜微粒血、p-脂蛋白血、溶酶體貯存疾病(例如I-細胞疾病/偽Hurler)、粘多糖病(由溶酶體加工酶引起)、Sandhof/Tay-Sachs(由p-己糖胺酶引起)、Crigler-NajjarII型(由UDP-葡糖醛基-sialyc-轉移酶引起)、多內分泌病/高胰島素血、糖尿病(由胰島素受體引起)、Laron侏儒(由生長激素受體引起)、髓過氧化物酶缺陷、原發性曱狀旁腺機能減退(由前促甲狀旁腺激素引起)、黑素瘤(由酪氨酸酶引起)。與后一類ER故障有關的疾病有聚糖病CDGl型、遺傳性肺氣腫(由al-抗胰蛋白酶PiZ變體引起)、先天性曱狀腺機能亢進、成骨不全(由I、n、IV型前膠原引起)、遺傳性低纖維蛋白原血(由纖維蛋白原引起)、ACT缺陷(由al-抗凝乳蛋白酶引起)、尿崩癥(DI)、后葉激素運栽蛋白性DI(由后葉加壓素/V2-受體引起)、腎原性DI(由水通道蛋白II引起)、夏-馬-圖三氏綜合征(由外周髄磷脂蛋白22引起)、佩-梅二氏病、神經變性疾病(例如阿爾茨海默氏病(由PAPP和早老蛋白引起)、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神經病學疾患(例如亨廷頓氏病、I型脊髄小腦性共濟失調、脊髓與延髓肌肉萎縮、齒狀紅核pallidoluysian和肌強直性營養不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病(由溶酶體a-半乳糖苷酶A,引起)和斯-施二氏綜合征(由Prp加工缺陷引起))。除了CFTR活性的增量調節以外，減少CFTR分泌陰離子也可以有益于分泌性腹瀉的治療，其中作為促分泌性活化的氯化物轉運的結果，上皮水轉運戲劇性地增加。該機理牽涉cAMP的升高和CFTR的刺激。盡管腹瀉有大量原因，不過由過量氯化物轉運所致腹瀉性疾病的主要后果是共同的，包括脫水、酸中毒、生長減退和死亡。急性與慢性腹瀉在世界很多地區代表了主要的醫學問題。腹瀉在不到五歲的兒童中既是營養不良的顯著因素，又是死亡的主導原因(5，000，000例死亡/年)。分泌性腹瀉也是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和慢性炎性腸疾病(IBD)患者中的危險病癥。每年從工業化國家到發展中國家旅行的人中有一千六百萬人患上腹瀉，腹瀉病例的嚴重性和數量因旅行的國家和地區而異。牲畜和寵物、例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓和狗的腹瀉也稱為家畜腹瀉病，是這些動物死亡的主要原因。腹瀉可以由任何重大轉變所致，例如斷奶或身體運動，以及響應于多種細菌或病毒感染，一般發生在動物生命的前幾個小時內。最常見的致腹瀉性細菌是腸毒原性大腸桿菌(ETEC)，具有K99毛發抗原。腹瀉的常見病毒原因包括輪狀病毒和冠形病毒。其他感染性成分包括隱孢子蟲、蘭伯氏賈第蟲和沙門氏菌等等。輪狀病毒感染的癥狀包括水樣便的排泄、脫水和虛弱。冠形病毒導致更嚴重的新生動物疾病，具有比輪狀病毒感染更高的死亡率。不過經常是年幼動物可能同時感染有一種以上病毒或者病毒與細菌微生物的組合。這戲劇性地增加疾病的嚴重性。因此，需要ABC轉運蛋白活性的調控劑及其組合物，它們能夠用于調控哺乳動物細胞膜中ABC轉運蛋白的活性。需要使用這類ABC轉運蛋白活性調控劑治療ABC轉運蛋白介導的疾病的方法。需要調控來自體內的哺乳動物細胞膜中ABC轉運蛋白活性的方法。需要CFTR活性的調控劑，它們能夠用于調控哺乳動物細胞膜中CFTR的活性。需要使用這類CFTR活性調控劑治療CFTR介導的疾病的方法。需要調控來自體內的哺乳動物細胞膜中CFTR活性的方法。
發明內容現已發現，本發明化合物及其藥學上可接受的組合物可用作ABC轉運蛋白活性的調控劑。這些化合物具有通式I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、X和m是被一般性和如下大類和小類所描述的。這些化合物和藥學上可接受的組合物可用于治療多種疾病、疾患或病癥或者減輕其嚴重性，包括但不限于囊性纖維化、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷例如C蛋白缺陷、l型遺傳性血管水腫、脂質加工缺陷例如家族性高膽固醇血、1型乳糜微粒血、P-脂蛋白血、溶酶體貯存疾病例如I-細胞疾病/偽Hurler、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多內分泌病/高胰島素血、糖尿病、Laron侏儒、髄過氧化物酶缺陷、原發性甲狀旁腺機能減退、黑素瘤、聚糖病CDGl型、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素運載蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經變性疾病例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病、若干聚谷氨酰胺神經病學疾患例如亨廷頓氏病、I型脊髄小腦性共濟失調、脊髄與延髄肌肉萎縮、齒狀紅核pallidoluysian和肌強直性營養不良，以及海綿狀腦病例如遺傳性克-雅二氏病、法布里氏病、斯-施二氏綜合征、C0PD、干眼病和斯耶格傖氏病。發明詳細內容厶^坊W—汆說坊本發明涉及調控ABC轉運蛋白活性的方法，包括使所述ABC轉運蛋白與式I化合物(R1X),S2I或其藥學上可接受的鹽接觸的步驟，其中每個W獨立地是R'、囟代基、N02或CN;每個W獨立地是-XR';每個X獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的d-6亞烷基鏈，其中X的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-CO-、-CS-、-C0C0-、-CONR'-、—CONR'NIT-、-C02-、-OCO-、-NR'CO廣、—0-、-NR'CONR'-、-OCONR'-、-NR，-、-NR'NR'CO-、-NR'CO-、-S-、-S0-、-SO廣、-NR、-S02NR'-、-NR'S02-或-NR'S02NR'-代替;每個r獨立地選自氫或者選擇性地被取代的基團，所述基團選自Ch脂族基団，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環或橋連二環，或者具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和二環或三環環系；或者兩次出現的R'與它們所鍵合的原子一起構成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的選擇性地被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環或二環，每個非氫R'基團選擇性地被1-3個-WR'取代；每個m獨立地是0—4;每個W獨立地是H或者選擇性地被-X-W取代的Ch，其中W脂族基團的至多兩個亞甲基單元可以被-CO-、-CH2S-、-CONR'-、-C0NR'NR'-、-C02-、-OCO-、-NR'CO廣、-0-、-NR'CONR'-、-OCONR'-、NR實-、-NR，C0-、-NR'CO-、-S-、-S0-、-S02-、-NR'-、-S02NR'-、-NR'S02-或-NR'S02N『-代替；每個RA獨立地是R'、卣代基、N02或CN;每個R4是(環脂族基)烷基、(雜環脂族基)烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中R4的烷基部分選擇性地被R5取代，其中114的烷基部分的至多兩個亞甲基單元可以被-CO-、-CS-、-CONR'-、-CONR'NR'-、-CO廣、-0C0-、-膨C02-、-O-、-CONR'-、-OCONR'-、-膨NR'-、-NR'NFTCO-、-NR'CO-、-S-、-SO-、-S02-、-NR'-、-S02NR'-、-NR'S02-或-NR'S02NR'-代替，R4的環脂族基、雜環脂族基、芳基或雜芳基部分選擇性地被1-3個-WRW取代，或者R4是RB，或者R3和R4與它們所連接的氮一起可以構成選擇性地被1至3個『取代的5至7元雜環脂族基；RB是環脂族基或雜環脂族基，它們各自選擇性地與芳基或雜芳基稠合，其中RB連接于環脂族基或雜環脂族基環核心結構的氮原子，并且RB選擇性地被1-3個-WW取代；每個RS獨立地是芳基、雜芳基、CH芳烷基或d-8雜芳烷基，其中RS的烷基部分選擇性地被RW取代，其中Rs的烷基部分的至多兩個亞甲基單元可以被-CO-、-CS-、-CONR'-、-CONR'NR'-,-C02-、-OCO-、-NR'C02-、-0-、-N『CONR'-、-OCONR'-、-NR'NR'-、-NR'NR'CO-、-NR'CO-、-S-、-SO-、-SO廣、-膨-、-S02NR,-、-NR'S02-或-NR'SO,-代替，R5的芳基或雜芳基部分選擇性地被1-3個-WRW取代；每個W獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的d-6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR'-、-CO膨NR'-、-CO廣、-OCO-、-膨0)2-、-O-、-NR'CONR'-、-OCONR'-、-膨NR'-、-NR'NR'CO-、-NR'CO-、-S-、-SO-、-SO廣、-NR'-、-S02NR'-、-NR'SO廠或-NR'S02N『-代替;而每個RW獨立地是R'、卣代基、NO"CN、CF3、-O(CH烷基)、-OCF3或者選擇性地被1一3個卣代基、面代烷基、烷氧基或脂族基取代的苯基;其條件是這些化合物在吲哚5位不包括如下基團-C(0)—(選擇性地被取代的哌啶基)-CH2-(選擇性地被取代的苯基)，或者-C(0)-(選擇性地被取代的哌喚基)-(Ch烷基)-(選擇性地被取代的苯基)。么^合橫和定乂本發明化合物包括如上一般性描述的那些，進一步如本文公開的大類、小類和品種所闡述。本文所用的下列定義應當適用，另有說明除外。本文所用的術語"ABC-轉運蛋白"表示包含至少一個結合結構域的ABC-轉運蛋白或其片段，其中所述蛋白質或其片段是體內或體外存在的。本文所用的術語"結合結構域"表示ABC-轉運蛋白上能夠與調控劑結合的結構域。例如參見Hwang,T.C.等人，J.Gen.Physiol.(1998):111(3)，477-90。本文所用的術語"CFTR"表示嚢性纖維化跨膜調節劑或其有其調節劑活性的部分或完整突變體，包括但不限于△F508-CFTR和G551D-CFTR(例如參見http:〃畫，genet,sickkids.on.ca/cftr/關于CFTR突變)。本文所用的術語"調控"表示增加或降低例如活性達到可測量的量。通過增加ABC轉運蛋白、例如CFTR陰離子通道的活性來調控ABC轉運蛋白活性、例如CFTR活性的化合物被稱為激動劑。通過降低ABC轉運蛋白、例如CFTR陰離子通道的活性來調控ABC轉運蛋白活性、例如CFTR活性的化合物被稱為拮抗劑。激動劑作用于ABC轉運蛋白、例如CFTR陰離子通道，增加受體轉導響應于內源性配體結合的細胞內信號的能力。拮抗劑作用于ABC轉運蛋白、例如CFTR,并且與內源性配體或底物竟爭受體上的結合位點，降低受體轉導響應于內源性配體結合的細胞內信號的能力。措辭"治療或減少ABC轉運蛋白介導疾病的嚴重性"表示治療直接由ABC轉運蛋白和/或CFTR活性所導致的疾病和減輕不直接由ABC轉運蛋白和/或CFTR陰離子通道活性所導致的疾病的癥狀。其癥狀可能受到ABC轉運蛋白和/或CFTR活性影響的疾病的實例包括但不限于嚢性纖維化、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷例如C蛋白缺陷、1型遺傳性血管水腫、脂漬加工缺陷例如家族性高膽固醇血、1型乳糜微粒血、P-脂蛋白血、溶酶體貯存疾病例如26I-細胞疾病/偽Hurler、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多內分泌病/高胰島素血、糖尿病、Laron侏儒、髓過氧化物酶缺陷、原發性曱狀旁腺機能減退、黑素瘤、聚糖病CDG1型、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素運栽蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經變性疾病例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病、若干聚谷氨酰胺神經病學疾患例如亨廷頓氏病、I型脊髓小腦性共濟失調、脊髄與延髄肌肉萎縮、齒狀紅核pallidoluysian和肌強直性營養不良，以及海綿狀腦病例如遺傳性克-雅二氏病、法布里氏病和斯-施二氏綜合征、C0PD、干眼病和斯耶格倫氏病》出于本發明的目的，化學元素符合PeriodicTableoftheElements,CASversion,HandbookofChemistryandPhysics,75thEd。另外，有機化學的一般原理參見"OrganicChemistry",ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausalito:1999，and"March'sAdvancedOrganicChemistry",5thEd.，Ed.:Smith,M.B.andMarch,J.，JohnWiley&Sons,NewYork:2001，其完整內容引用在此作為參考。正如本文所述，本發明化合物可以選擇性地被一個或多個取代基取代，例如上文一般性闡述，或者以本發明的確切大類、小類和品種為例。本文所用的術語脂族基涵蓋術語烷基、鏈烯基和炔基。術語"亞烷基鏈"或"亞烷基"表示直鏈或支鏈碳鏈，它可以是完全飽和的，例如烷基，或者具有一個或多個不飽和單元，例如烯基和炔基，并且具有兩個與分子其余部分連接的點。術語"亞螺環烷基"表示可以是完全飽和的或者具有一個或多個不飽和單元的碳環，并且同一環碳原子具有兩個與分子其余部分連接的點。本文所用的"烷基"表示含有1-8個(例如1-6或1-4個)碳原子的飽和脂族烴基團，烷基可以是直鏈或支鏈的。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基和2-乙基己基。烷基可以選擇性地被一個或多個取代基取代，例如環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基(同一原子或相鄰原子上的兩個烷氧基可以與它們所鍵合的原子一起構成環)、芳酰基、雜芳酰基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、酰基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亞磺酰基(例如烷基亞磺酰基)、硫基(例如烷硫基)、sulfoxy、脲、硫脲、氨磺酰基、碌酰胺、氧代、氨甲酰基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、氧代、卣代基、羥基、磺基、巰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、環烷基碳酰氨基、環烷基-烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、雜環烷基-碳酰氨基、雜環烷基-烷基碳酰氨基、雜芳基碳酰氨基或雜芳烷基碳酰氨基。本文所用的"鏈烯基"表示含有2-8個(例如2-6或2-4個)碳原子和至少一條雙鍵的脂族烴基團。象烷基一樣，鏈烯基可以是直鏈或支鏈的。烯基的實例包括但不限于烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以選擇性地被一個或多個取代基取代，例如環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基(同一原子或相鄰原子上的兩個烷氧基可以與它們所鍵合的原子一起構成環)、芳跣基、雜芳酰基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、酰基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亞磺酰基(例如烷基亞磺酰基)、硫基(例如烷硫基)、sulfoxy、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、氨甲酰基。環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、氧代、fi代基、羥基、磺基、巰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、環烷基碳酰氨基、環烷基-烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、雜環烷基-碳酰氨基、雜環烷基-烷基碳酰氨基、雜芳基碳酰氨基或雜芳烷基碳酰氨基，本文所用的"炔基"表示含有2-8個(例如2-6或2-4個)碳原子和至少一條叁鍵的脂族烴基團。炔基可以是直鏈或支鏈的。炔基的實例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可以選擇性地被一個或多個取代基取代，例如環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基(同一原子或相鄰原子上的兩個烷氧基可以與它們所鍵合的原子一起構成環)、芳酰基、雜芳酰基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、酰基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亞磺酰基(例如烷基亞磺酰基)、硫基(例如烷硫基)、sulfoxy、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氣代、氨甲酰基。環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氣基、雜芳基烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、氧代、囟代基、羥基、磺基、巰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、環烷基碳酰氨基、環烷基-烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、雜環烷基-碳酰氨基、雜環烷基-烷基碳酰氨基、雜芳基碳酰氨基或雜芳烷基碳酰氨基。本文所用的"氨基"表示-NRXRY，其中每個W和RY獨立地是氫、烷基、環烷基、(環烷基)烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、雜芳基或雜芳烷基，它們各自是如本文所定義的和選擇性地被取代的。當術語"氨基"不是末端基團時(例如烷基碳酰氨基)，它是由-NRX-所代表的。Rx具有與上述定義相同的含義。本文所用的單獨或者作為更大基團"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"的一部分使用的"芳基"表示苯基、萘基或者具有2至3個環的苯并稠合基團。例如，苯并稠合的基團包括與一個或兩個C4-s碳環部分稠合的苯基，例如l，2，3，4-四氫萘基、二氫茚基或芴基。芳基選擇性地被一個或多個取代基取代，例如烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和卣代烷基，例如三氟甲基)、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳,氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳酰基、雜芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、環烷基碳酰氨基、(環烷基)烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、(雜環烷基)碳酰氨基、(雜環烷基烷基碳酰氨基、雜芳基碳酰氨基、雜芳烷基碳酰氨基、氛基、卣代基、羥基、酰基、巰基、磺酰基(例如烷基磺酰基)、亞磺酰基(例如烷基亞磺酰基)、硫基(例如烷硫基)、sulfoxy、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨甲酰基。本文所用的"芳烷基"表示被芳基取代的烷基(例如Cw烷基)。"烷基"和"芳基，，都是如本文所定義的。芳烷基的實例是芐基。"雜芳烷基"表示被雜芳基取代的烷基。"烷基"和"雜芳基"都是如本文所定義的。本文所用的"環脂族"基團涵蓋"環烷基"和"環烯基"。本文所用的"環烷基"表示3-10個(例如5-10個)碳原子的飽和碳環單或二環(稠合或橋連)的環。環烷基的實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、降冰片基、枯基、八氫茚基、十氫萘基、二環[3.2.l]辛基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.3.l]壬基、二環[3.3.2.]癸基和金剛烷基。本文所用的"環烯基"表示具有一或多條雙鍵的3-10個(例如4-8個)碳原子的非芳族碳環的環。環烯基的實例包括環戊烯基、1，4-環己二烯基、環庚烯基、環辛烯基、六氫茚基、八氫萘基、二環[2.2.2]辛烯基和二環[3.3.l]壬烯基。環烷基或環烯基可以選擇性地被一個或多個取代基取代，例如烷基(包括羧基烷基、鞋基烷基和卣代烷基，例如三氟甲基)、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳酰基、雜芳酰基、氛基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、環烷基碳酰氨基、(環烷基)烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、(雜環烷基)碳酰氨基、(雜環烷基)烷基碳酰氨基、雜芳基碳酰氨基、雜芳烷基碳酰氨基、氰基、卣代基、羥基、酰基、巰基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亞磺酰基(例如烷基亞磺酰基)、硫基(例如烷硫基)、sulfoxy、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨甲酰基。二環脂族環系涵蓋橋連和稠合的環脂族環系，它們可以被環脂族取代基取代。本文所用的術語雜環脂族基涵蓋雜環烷基和雜環烯基。本文所用的"雜環烷基，，表示3-IO元單或二環(稠合或橋連)(例如5-至10-元單或二環)飽和的環結構，其中一個或多個環原子是雜原子，例如N、0或S。雜環烷基的實例包括哌咬基、哌喚基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二氧雜環戊烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫苯并呋喃基、八氫苯并吡喃基、八氫苯并噻喃基、八氫吲咮基、八氫吡啶基、十氫喹啉基、八氫苯并[6]噻呤基、2-氧雜-二環[2.2.2]辛基、l-氮雜-二環[2.2.2]辛基、3-氮雜-二環[3.2.1]辛基和2，6-二氧雜-三環[3.3.1.03'7]壬基。單環的雜環烷基可以與苯基部分稠合，例如四氫異喹啉。本文所用的"雜環烯基"表示具有一條或多條雙鍵的單或二環(例如5-至10-元單或二環)非芳族環結構，其中一個或多個環原子是雜原子，例如N、0或S。雜環烷基或雜環烯基可以選擇性地被一個或多個取代基取代，例如烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和卣代烷基，例如三氟甲基)、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基(例如苯并咪唑烷基)、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基(同一原子或相鄰原子上的兩個烷氧基可以與它們所鍵合的原子一起構成環)、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳酰基、雜芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、環烷基碳酰氨基、(環烷基)烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、(雜環烷基)碳酰氨基、(雜環烷基)烷基碳酰氨基、雜芳基碳酰氨基、雜芳烷基碳酰氨基、氰基、卣代基、羥基、酰基、巰基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亞磺酰基(例如烷基亞磺酰基)、硫基(例如烷硫基)、sulfoxy、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨甲酰基。二環雜脂族環系涵蓋橋連和稠合的環雜脂族環系，它們可以北雜環脂族取代基取代。本文所用的"雜芳基"表示具有4至15個環原子的單環、二環或三環環結構，其中一個或多個環原子是雜原子，例如N、0或S,并且其中二環或三環環結構中的一個或多個環是芳族的。雜芳基包括具有2至3個環的苯并稠合環系。例如，苯并稠合的基團包括苯并稠合于一個或兩個c4—8雜環部分，例如二氫吲哚基或四氫喹啉基。雜芳基的一些實例是氮雜環丁烷基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、漆吩基、瘞唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、四唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并漆嗤基、占叱(xanthene)、逸p屯(thioxanthene)、哈逸嚷(phenothiazine)、二氬叼l咮和苯并[1，3]二氧雜環戊烯(dioxole)。雜芳基選擇性地被一個或多個取代基取代，例如烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和卣代烷基，例如三氟甲基)、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳酰基、雜芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、環烷基碳酰氨基、(環烷基)烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、(雜環烷基)碳酰氨基、(雜環烷基)垸基碳酰氨基、雜芳基碳酰氨基、雜芳烷基碳酰氨基、氰基、囟代基、羥基、酰基、巰基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亞磺酰基(例如烷基亞磺酰基)、硫基(例如烷硫基)、sulfoxy、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨曱酰基.本文所用的"雜芳烷基"被雜芳基取代的烷基(例如Cw烷基)。"烷基"和"雜芳基"都已如上所定義。本文所用的"環狀部分"包括環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基或雜芳基，它們各自已如前文所定義。本文所用的"酰基"表示甲酰基或烷基-c(-o)-，其中"烷基"已如前文所定義。乙酰基和新戊酰基是酰基的實例。本文所用的"氨甲酰基"表示具有結構-0-co-nrxry或-nrx-co-o-rz的基團，其中rx和ry已如上所定義，v可以是烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基。本文所用的"羧基"和"磺基"分別表示-C00H或-C00RX和-S03H32或-S。3RX。本文所用的所定義。本文所用的所定義。本文所用的本文所用的本文所用的本文所用的'烷氧基"表示烷基-o-基團，其中"烷基"已如前文'sulfoxy"表示-O-S0-RX或-S0-0-RX，其中Rx已如上磺酰基"表示-S(0)廣RX，其中RX已如上所定義。亞磺酰基"表示-S(0)-RX，其中RX已如上所定義。多危基"表示-S-RX，其中RX已如上所定義。鹵素"或"囟代基"表示氟、氯、溴或碘。本文所用的"離代脂族"基團表示被1—3個卣素取代的脂族基團。例如，術語卣代烷基包括基團-CF3。本文所用的"氨磺酰基，，表示結構-S(0)2-NRXRY或-NRX-S(0)2-RZ，其中RX、RY和RZ已如上所定義。本文所用的"磺酰胺"基團表示結構-NRX-S(0)2-NRYRZ，其中RX、RY和RZ已如上所定義。本文所用的"碳酰氨基"單獨或者與另一基團聯合表示酰氨基，例如-c(o)-NRx-、-肌1[-(:(0)-和-(:(0)1002。例如，烷基碳酰氨基包括烷基-c(0)-肌3(-和烷基-肌1[-C(0)-。本文所用的"脲"基團表示結構-NRX-CO-NRYRZ,"硫脲"基團表示結構-NRX-CS-NRYRZ。Rx、IT和RZ已如上所定義。措辭"選擇性地被取代的"與措辭"取代或未取代的"可互換使用。如本文所述，本發明化合物可以選擇性地被一個或多個取代基取代，例如上文所一般性闡述的，或者如本發明的特定大類、小類和品種所例證的。如本文所述，變量R1、R2、W和W涵蓋具體的基團，例如烷基和芳基。除非另有注解，就本文關于式I、II、III、IIIa和IV所述變量而言的每個具體基團可以選擇性地被一個或多個本文所述取代基取代。具體基團的每個取代基進一步選擇性地被一至三個鹵代基、氛基、烷氧基、羥基、硝基、卣代烷基和烷基取代。例如，烷基可以被烷硫基取代，烷硫基可以選擇性地被一至三個離代基、氛基、烷氧基、羥基、硝基、卣代烷基和烷基取代。作為另外的實例，烷基可以被(環烷基)碳酰氨基取代。(環烷基)碳酰氨基的環烷基部分選擇性地被一至三個面代基、氰基、烷氧基、羥基、硝基、卣代烷基和烷基取代。一般而言，術語"取代，，無論前面有無術語"選擇性地"，都表示給定結構中的氫原子團被指定取代基的原子團所代替。具體的取代基是如上文定義和下文化合物說明及其實施例所述的。除非另有說明，選擇性地被取代的基團可以在該基團每個可取代的位置上具有取代基，若任意給定結構中一個以上位置可以被一個以上選自指定組的取代基所取代，則取代基可以在每個位置上是相同或不同的。環取代基、例如雜環烷基可以鍵合于另一個環、例如環烷基，構成螺-二環的環系，例如兩個環共享一個共用原子。正如本領域普通技術人員將認識到的，本發明所關注的取代基組合是形成穩定的或化學上可行的化合物的那些組合。本文所用的措辭"穩定的或化學上可行的，，表示在受到用于它們制備、檢測、優選回收、純化的條件和用于一種或多種本文所公開的目的時基本上不變的化合物。在有些實施方式中，穩定的化合物或化學上可行的化合物是在沒有水分或其他化學反應性條件的存在下、在40匸或以下的溫度下保持至少一周而基本上不發生變化的化合物。本文所用的有效量被定義為賦予所治療的患者以治療效果所需的量，通常基于患者的年齡、體表面積、體重和條件加以確定。動物與人用劑量的相互關系(基于每平方米機體表面的毫克數)如Freireich等人，"/2cerC力e邊of力er.及ep.,50:219(1966)所述。從患者的身高和體重可以近似地確定體表面積。例如參見ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley，NewYork,537(1970)。本文所用的"患者"表示哺乳動物，包括人。除非另有規定，本文所描繪的結構也意味著包括該結構的所有異構(例如對映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構))形式；例如每個不對稱中心的R與S構型,(Z)與(E)雙鍵異構體，和(Z)與(E)構象異構體。因此，這些化合物的單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構)混合物都屬于本發明的范圍。除非另有規定，本發明化合物的所有互變異構形式都屬于本發明的范圍。另外，除非另有規定，本文所描繪的結構也意味著包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13c-或"c-富集的碳代替以外具有本發明結構的化合物都屬于本發明的范圍。這類化合物例如可用作生物學測定法中的分析工具或探針。義^態遂必合浙w說^在本發明的有些實施方式中，提供了式n化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>或其藥學上可接受的鹽，其中每個R1、R2、R3、X、R'和m是如上定義的；每個AA和AB獨立地是芳基、雜芳基或雜環脂族基，各自選擇性地被1-3個-WV取代；每個Y,和Y2獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的d-6亞烷基鏈，其中d-6亞烷基鏈的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-CO-、-CS-、-C0C0-、-CONR'-、-CONR'NR'-、-CO廣、-OCO-、-NR'CO廣、-O-、-NITCONR'-、-OCONR'-、-NR，-、-NR實CO-、-膨CO-、-S-、-SO-、-SO廣、-NR'-、-S02NR'-、-NR'S02-或-N『S02NR'-代替；每個W獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的Cw亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-CO-、-CS-、-COCO-、一0)膨一、一CO膨NR'-、一COr"、-OCO-、-膨0)2-、-O—、-NFTCONR'-、-OCONR'-、-NR實-、-NR'NR'CO-、-NR'CO-、-S-、-SO-、-S0廣、-膨-、-S02NR'-、-NITS0廣或-NR'S02NR'-代替；每個Rw獨立地是FT、卣代基、N02、CN、CF3、-0(CH烷基)或-0CF3;而每個E獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的Cw亞烷基鏈，其中d-6亞烷基鏈的至多兩個亞曱基單元選擇性地和獨立地被-C(0)-、-CS-、-C0C0-,C0NR'-、-C0NR'NR'-、-C02-、-OCO-、-NR'C02、-0-、-0C0膨-、-NR，-、-M'NR'CO-、-NR'CO-、-S-、-S0-，S0廠、-NRS-S02NR'-、-NR'S02-或-NR'S02NR'-代替；其條件是該化合物不是N-[1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-[[(3-乙基苯基)甲基]氨基]-2-羥基丙基]-l-甲基-oc-氧代-lH-吲哚-3-乙酰胺，2-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-嗎啉代-l-苯基乙基)-2-氧代乙酰胺，或者N-(l，3-雙(節硫基)丙烷-2-基)-2-(lH-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺。在本發明的有些實施方式中，提供式ni化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>或其藥學上可接受的鹽，其中每個R1、R2、R3、X、R'和m是如上定義的；每個R"是環脂g或雜環脂^io它們各自選擇性地被1-3個鹵代基、卣代烷基、烷氧基、脂族基、芳基或雜芳基取代，其中芳基和雜芳基各自選擇性地被l-3個鹵代基、烷IU^、鹵代烷基、脂^J^代；而其中每個R1、R2、R3、X、R'和m是如上定義的；環zz是環脂族基或雜環脂族基，它們各自選擇性地被1-3個鹵代基、卣代烷基、烷氧基、脂族基、芳基或雜芳基取代，其中芳基和雜芳基各自選擇性地被1一3個卣代基、烷氧基、囟代烷基或脂族基取代;而每個RE獨立地是卣代基、卣代烷基、烷氧基或脂族基；每個d獨立地是O至3。在本發明的其他實施方式中，提供式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>iv或其藥學上可接受的鹽，其中每個R1、R2、R3、X、R'和m是如上定義的；每個R"是芳基或雜芳基，它們各自選擇性地被1—3個鹵代基、脂族基、芳基或雜芳基取代；每個q是O-3。4.取代基的說明在一種實施方式中，R是氫。或者，R是C1-C6脂族基。示范性R包括C1-C6烷基，例如曱基、乙基、丙基或丁基。在一種實施方式中，R'是氫。在一種實施方式中，R'是C1-C8脂族基團，選擇性地被至多3個選自卣代基、CN、CF3、CHF2、0CF3或0CHF2的取代基取代，其中所述C1-C8脂族基的至多兩個亞甲基單元選擇性地被-CO-、-C0NH(C1-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)C0廣、-O國、-N(C1-C4烷基)C0N(C1-C4烷基)-、-0C0N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO廣或-N(Cl-C4烷基)S02N(Cl-C4烷基)-代替。在一種實施方式中，R'是C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基，選擇性地被至多3個選自鹵代基、CN、CF3、CHF2、OCFs或OCHF2的取代基取代，其中所述CI-C4烷基或C2-C4鏈烯基的至多兩個亞曱基單元選擇性地被-CO-、-C0NH(C1-C4坑基)-、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO廠、-O-、-N(C1-C4烷基)C0N(C1-C4烷基)-、-0C0N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(Cl-C4烷基)SO「或-N(CI-C4烷基)S02N(Cl-C4烷基)-代替。在一種實施方式中，R'是C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基，選擇性地被至多3個選自囟代基、CN、CF3、CHF2、0CF3或0CHF2的取代基取代。在一種實施方式中，R'是具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環，其中R'選擇性地被至多3個選自卣代基、CN、CF3、CHF2、OCF3、0CHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述Cl-C6烷基的至多兩個亞曱基單元選擇性地被-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C。2-、-OCO-、-N(Cl-C4烷基)CO廣、-O-、-N(C1-C4烷基)C0N(C1-C4烷基)-、-0C0N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(Cl-C4烷基)SO廣或-N(Cl-C4烷基)S02N(CI-C4烷基)-代替。在一種實施方式中，R'是3-8元環烷基環，其中R'選擇性地被至多3個選自鹵代基、CN、CF3、CHF2、0CF3、0CHF2或Cl-C6烷基的取代基取代，其中所述Cl-C6烷基的至多兩個亞甲基單元選擇性地被-CO-、-C0NH(C1-C4烷基)-、-CO廣、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO廣、-0-、-N(C1-C4烷基)C0N(C1-C4烷基)-、-0C0N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO廣或-N(Cl-C4烷基)S02N(Cl-C4烷基)-代替。示范性實施方式包括選擇性地被取代的環丙基、環戊基或環己基。在一種實施方式中，R'是具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和單環，其中r選擇性地被至多3個選自卣代基、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基的取代基取代，其中所述Cl-C6烷基的至多兩個亞甲基單元選擇性地被-CO-、-C0NH(C1-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO廣、-0-、-N(C1-C4烷基)C0N(C1-C4烷基)-、-0C0N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO廣或-N(Cl-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-代替。示范性實施方式包括選擇性地被取代的四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌咬基、哌漆基等。在一種實施方式中，R'是具有1個選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和單環，其中R'選擇性地被至多3個選自卣代基、CN、CF3、CHF2、0CF3、0CHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6垸基的至多兩個亞甲基單元選擇性地被-CO-、-C0NH(C1-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)0)2-、-O-、-N(C1-C4烷基)C0N(C1-C4烷基)-、-0C0N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)C0-、+、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(Cl-C4烷基)S0「或-N(Cl-C4烷基)S02N(Cl-C4烷基)-代替。在一種實施方式中，R'是具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環環系，其中R'選擇性地被至多3個選自卣代基、CN、CF3、CHF2、0CF3、OCHFi或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述Cl-C6烷基的至多兩個亞曱基單元選擇性地被-CO-、-C0NH(C1-C4烷基)-、-CO廣、-OCO-、-N(C1-C4烷基)C0廣、-0-、-N(C1-C4烷基)C0N(C1-C4烷基)-、-0C0N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)C0-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(Cl-C4烷基)S0廣或-N(Cl-C4烷基)S02N(Cl-C4烷基)-代替。在一種實施方式中，兩次出現的R'與它們所鍵合的原子一起構成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的選擇性地被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環或二環，其中R'選擇性地被至多3個選自面代基、CN、CF3、CHF2、0CF3、0CHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述Cl-C6烷基的至多兩個亞曱基單元選擇性地被-CO-、-C0NH(C1-C4烷基)-、-CO廣、-OCO-、-N(C1-C4烷基)C0廣、-0-、-N(C1-C4烷基)C0N(C1-C4烷基)-、-0C0N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)C0-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(Cl-C4烷基)SO廣或-N(C1-C4烷基)S02N(Cl-C4烷基)-代替。在若干實施方式中，W獨立地是H或者選擇性地被取代的d-8月旨族基團，選擇性地被-X-RA取代。在若干實例中，Fe是H。在有些實施方式中，！^是(環脂族基)烷基、(雜環脂族基)烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中R4的烷基部分被R5取代。在其他實施方式中，W是芳烷基或雜芳烷基，各自選擇性地被WIT取代。在有些實施方式中，每個纊是Cw芳烷基或Cw雜芳烷基，其中R4的烷基部分選擇性地被R5取代，其中114的烷基部分的至多兩個亞甲基單元可以被-CO-、-CS-、-CONR'-、-CONR'NR'-、-C02-、-OCO-、-NR'C02-、-O-、-NR'C0NR'-、-OCONR'-、-NR'NR'-、-NR'NR'CO-、-NR'CO-、-S-、一S0-、-S02-、-NR'-、-S02NR'-、-NR'SO廣或-NR'S02NR'-代替，并且R4的芳基或雜芳基部分選擇性地被1-3取代。在有些實施方式中，RV是d—8芳烷基或d-8雜芳烷基，其中的芳基或雜芳基部分選擇性地被1-3個-WRW取代。114是-(d-4烷基)-芳基，其中芳基選擇性地被1-3個-WlT取代。R4是-(CH烷基)-芳基，其中芳基被1—2個獨立選自烷氧基、卣代基、烷基碳酰氨基、脂族基和烷基羰基的取代基取代。R4是-(d-4烷基)-雜芳基，其中雜芳基選擇性地被l-3個-W纊取代。R4是-(d—4烷基)-雜芳基，其中雜芳基被l-2個獨立選自烷氧基、卣代基、烷基碳酰氨基、脂族基、烷基芳基烷基和烷基羰基的取代基取代。在有些實施方式中，R4是d-8芳烷基或CH雜芳烷基，其中芳基或雜芳基部分選擇性地被1-3個-WRW取代，并且其中d—4烷基部分中的一個或兩個不相鄰亞甲基單元選擇性地和獨立地被-O-、-NR'-、-S-、-SO廣、-COO-或-CO-代替。V是Cw芳烷基或d—8雜芳烷基，其中芳基或雜芳基部分選擇性地^皮1-3個-WRW取代，并且其中Cw烷基部分中的一個或兩個不相鄰亞曱基單元選擇性地和獨立地被0、NR'或S代替。在有些實施方式中，r是環脂族基或雜環脂族基，它們各自選擇性地被1-3個-WRW取代。在若干實例中，W是單環的環脂族基或單環的雜環脂族基。在有些實例中，R'是環己基、環戊基、環丁基或環丙基，它們各自選擇性地被1-3個-WRW取代。在若干其他實例中，R4是環脂族基，并且R4被選擇性地被取代的芳基取代。更具體的W實例包括環己基、環戊基或環丙基，它被選擇性地被取代的苯基單取代。在其他實例中，114是哌咬基或四氫吡咯基，它們各自選擇性地被1-3個-抓*取代。在其他實例中，W是二環脂族基或二環雜脂族基，每個二環脂族基或二環雜脂族基選擇性地被1一3個-WW取代。W是二環脂族基，選擇性地被1一3個-WI^取代'R4是降冰片基，選擇性地被1-3個-WRW取代。作為替代選擇，R4^i托烷，選擇性地被1-3個-WRW取代。在有些實施方式中，Rs是選擇性地被取代的Ch脂族基団。在若干實施方式中，RB是環脂族基或雜環脂族基，它們各自選擇性地與芳基或雜芳基稠合，其中RB連接于環脂族基或雜環脂族基環上任意化學上可行的位置處核心結構的氨基氮原子，并且RB選擇性地被1—3個-WRW取代。在若干實施方式中，RB是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中RB選擇性地被1-3個-WRW取代在任意化學上可行的位置，其中-WRW是如上定義的。例如，RB是(wrw)w、(wrw)w在若干替代實施方式中，RB是吲溱基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并[6]呋喃基、苯并[6]噻吩基、氫吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基或茚基；它們各自選擇性地被l-3個烷氧基、脂族基、囟代基或烷基羰基取代。在其他實施方式中，W是價鍵，或者是選擇性地被取代的d-6亞烷基鏈，其中一個或兩個不相鄰亞曱基單元選擇性地和獨立地被-o-、-NR'-、-S-、-S02-、-COO-或-CO-。在有些實施方式中，rw是r'或離代基。在其他實施方式中，每次出現的WRW獨立地是-Cw烷基、-O(d-3烷基)、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br或-C00R,、-COW、-0(CH2)2N(R')(RO、—0(CH2)N(IT)(R')、-CON(R')(R')、—(CH2)20『、-(ch2)oit、選擇性地被取代的單環或二環芳族環、選擇性地被取代的芳基磺酰基、選擇性地被取代的5元雜芳基環、-N(RO(R')、-咖灘)(R')或-咖N(R')(RO。W是價鍵，W是鹵代基或R'。在有些實施方式中，m是l或2。在有些實施方式中，m是0。或者，m是l。或者，m是2。在有些實施方式中，m是3。在其他實施方式中，m是4。在有些實施方式中，112是氬。或者，^是選擇性地被取代的C卜J旨族基團。在有些實施方式中，R2是選擇性地被取代的Ch脂;^。在本發明的一種實施方式中，每個W同時是氫。在另一種實施方式中，R2和R3同時都是氫。在另一種實施方式中，^是x-ra，其中x是-S02NR'-，ra是r'。在有些實施方式中，X是價鍵，或者是選擇性地被取代的Cw亞烷基鏈，其中一個或兩個不相鄰亞甲基單元選擇性地和獨立地被-o-、-nr-、-s-、-so2-、-coo-或-co-代替。在有些實施方式中，r是r或鹵代基。在其他實施方式中，每次出現的XRA獨立地是-Ch烷基、-O(Cw烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-C1、-Br或-COOR'、-COR'、一0(CH2)2N(R)(R')、一0(CH2)N(R)(IT)、-CON(R)(RO、一(CH2)20R'、-線)0IT、選擇性地被取代的苯基、-N(R)(RO、-(CH2)2N(R)(RO或-(CH2)N(R)(R')。在有些實施方式中，R3是氫。在某些其他實施方式中，R3是Ch直鏈或支鏈脂族基。在有些實施方式中，Rw選自氫、脂族基、烷基碳酰氨基或烷氧基。在有些實施方式中，每次出現的wr獨立地是-d-3烷基、-O(Cw烷基)、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-CI、-Br、-S02NH2、-C00R'、-COR'、—0(CH2)2N(R)(R')、—0(CH2)N(R)(R')、-C0N(R)(RO、-(CH2)2OR'、-(CH2)0R'、選擇性地被取代的單環或二環芳族環、選擇性地被取代的芳基磺酰基、選擇性地被取代的5元雜芳基環、-N(R)(R')、—線)2N(R)(R0或-(CH2)N(R)(R')。在其他實施方式中，-WIT選自脂族基、烷氧基或烷基碳酰氨基。在若干實施方式中，式III中的R"是環脂族基。IT的實例包括環己基、環丙基、環戊基或環丁基，它們各自選擇性地被1-3個脂族基、芳基或雜芳基取代。如果R"被脂族基、鹵代基、芳基或雜芳基取代，所述脂族基、卣代基、芳基或雜芳基可以選擇性地被l-3個烷氧基、卣代基或脂族基取代。在若干其他實施方式中，r^:雜環脂族基。R"的實例包括四氫呋喃基、哌咬基或吡咯烷基，它們各自選擇性地被1—3個脂族基、鹵代基、芳基或雜芳基取代。如果R"被脂族基、鹵代基、芳基或雜芳基取代，所述脂族基、卣代基、芳基或雜芳基可以選擇性地被l-3個烷氧基、卣代基或脂族基取代。在若干其他實施方式中，式III中的R"選自在若干實施方式中，Ru是選擇性地被取代的芳基或雜芳基。在若干其他實施方式中，R"選擇性地被l-3個獨立選自卣代基、脂族基、芳基、雜芳基和烷氧基的取代基取代。如果RU被脂族基、芳基、雜芳基或烷氧基取代，所述脂族基、芳基、雜芳基或烷氧基可以選擇性地被1-3個烷氧基、脂族基或卣代基取代。在若干另外的實施方式中，R"選自在進一步的實施方式中，W和14一起構成5至7元雜環脂族基，選擇性地被1-3個-WRW取代。在具體的實施方式中，W和！^一起構成選擇性地被取代的哌啶或選擇性地被取代的哌嗪。本發明的代表性化合物包括<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>■5.—疾合^諒^式I化合物可以借助本領域已知的方法制備。下列流程1和2闡述式I化合物的示范性合成方法。流程l:起始性吲咮草酰氯和吲哚草酸是商業上可獲得的或者借助已知方法制備。在下文實施例中引用按照流程1和2制備的示范性本發明化合物。丄^途、浙浙々發^"藥學上可接受的組合物正如上文所討論的，本發明提供這樣的化合物，它們可用作ABC轉運蛋白的調控劑，因而可用于治療疾病、疾患或病癥，例如嚢性纖維化、遺傳性肺氣肺、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遺傳性血管水腫、脂質加工缺陷(例如家族性高膽固醇血)、1型乳糜微粒血、p-脂蛋白血、溶酶體貯存疾病(例如I-細胞疾病/偽Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多內分泌病/高胰島素血、糖尿病、Laron侏儒、髓過氧化物酶缺陷、原發性曱狀旁腺機能減退、黑素瘤、聚糖病CDG1型、遺傳性肺氣肺、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素運栽蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨跣胺神經病學疾患(例如亨廷頓氏病、I型脊髄小腦性共濟失調、脊髄與延髄肌肉萎縮、齒狀紅核、palUdoluysian和肌強直性營養不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏病、法布里氏病和斯-施二氏綜合征)。因此，在本發明的另一方面，提供藥學上可接受的組合物，其中這些組合物包含任意如本文所述的化合物，并且選擇性地包含藥學上可接受的栽體、助劑或賦形劑。在某些實施方式中，這些組合物選擇性地進一步包含一種或多種另外的治療劑。也將被領會到，某些本發明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者在適當情況下為其藥學上可接受的衍生物。按照本發明，藥學上可接受的衍生物包括但不限于藥學上可接受的鹽、酯、這類酯的鹽、或者任意其他加合物或衍生物，一旦對需要的患者給藥即能夠直接或間接提供如本文所述的化合物或者其代謝產物或殘余物。本文所用的術語"藥學上可接受的鹽"表示這樣的鹽，在合理的醫學判斷范圍內，它們適合用于與人體和低等動物組織接觸，沒有不適當的毒性、刺激性、變態反應等，與合理的利益/風險比相稱。"藥學上可接受的鹽"表示本發明化合物的任意無毒性鹽或酯鹽，一旦對接受者給藥，即能夠直接或間接提供本發明化合物或者其抑制活性代謝產物或殘余物。藥學上可接受的鹽是本領域熟知的。例如，S.M.Berge等在/.戶力ar鵬cew〃cs/Sc/e/7ces，1977，^5"，1-19中詳細描述了藥學上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括從適合的無機與有機酸與堿衍生的那些。藥學上可接受的無毒性酸加成鹽的實例是與無機酸或有機酸生成的氨基鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領域所用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當的堿衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(Cw烷基)4鹽。本發明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團的季銨化作用。借助這類季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。當適當的時候，其他藥學上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。如上所述，本發明的藥學上可接受的組合物另外包含藥學上可接受的載體、助劑或賦形劑，正如本發明中所述，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington:7力e5We力cefl/7d戶rflc〃ce0/戶力fl/7zwcy，21stedition,2005，ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia,andjEocyc/oped/ao尸/%sr/z7acew〃es/recAno/0^7，eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan，1988-1999，MarcelDekker，NewYork公開了用于配制藥學上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術，各自的內容引用在此作為參考。除了任何常規載體介質與本發明化合物不相容以外，例如產生任何不可取的生物學效應或者以有害方式相互作用于藥學上可接受的組合物的任何其他組分，它的使用涵蓋在本發明的范圍內。能夠充當藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質，例如血清白蛋白；緩沖物質，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物;羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無毒的可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。化合物和藥學上可接受的組合物的用途另一方面，本發明提供治療牽涉ABC轉運蛋白活性的病癥、疾病或疾患的方法。在某些實施方式中，本發明提供治療牽涉ABC轉運蛋白活性缺陷的病癥、疾病或疾患的方法，該方法包括對有此需要的受治療者、優選哺乳動物給予包含式(I)化合物的組合物。在某些實施方式中，本發明提供治療如下疾病的方法嚢性纖維化、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遺傳性血管水肺、脂質加工缺陷(例如家族性高膽固醇血)、1型乳糜微粒血、p-脂蛋白血、溶酶體貯存疾病(例如I-細胞疾病/偽Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多內分泌病/高胰島素血、糖尿病、Laron侏儒、髓過氧化物酶缺陷、原發性曱狀旁腺機能減退、黑素瘤、聚糖病CDG1型、遺傳性肺氣肺、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素運栽蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神經病學障礙(例如亨廷頓氏病、I型脊髓小腦性共濟失調、脊髄與延髓肌肉萎縮、齒狀紅核pallidoluysian和肌強直性營養不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病和斯-施二氏綜合征)、分泌性腹瀉、多嚢性腎疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格倫氏綜合征，包含對所述哺乳動物給予有效量的包含式(I)化合物或其上述優選實施方式的組合物的步驟。按照替代的優選實施方式，本發明提供治療嚢性纖維化的方法，包括對所述哺乳動物給予有效量的包含式(I)化合物或其上述優選實施方式的組合物的步驟。按照本發明，化合物或藥學上可接受的組合物的"有效量"是有效治療一種或多種如下疾病或者減輕其嚴重性的量囊性纖維化、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遺傳性血管水腫、脂質加工缺陷(例如家族性高膽固醇血)、l型乳糜微粒血、j3-脂蛋白血、溶酶體貯存疾病(例如I-細胞疾病/偽Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多內分泌病/高胰島素血、糖尿病、Laron侏儒、髄過氧化物酶缺陷、原發性曱狀旁腺機能減退、黑素瘤、聚糖病CDG1型、遺傳性肺氣腫、先天性曱狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素運栽蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神經病學障礙(例如亨廷頓氏病、I型脊髄小腦性共濟失調、脊髄與延髄肌肉萎縮、齒狀紅核pallidoluysian和肌強直性營養不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病和斯-施二氏綜合征)、分泌性腹瀉、多嚢性腎疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格倫氏綜合征。按照本發明的方法，化合物和組合物可以使用就治療一種或多種如下疾病或者減輕其嚴重性而言有效的任意量和任意給藥途徑給藥嚢性纖維化、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遺傳性血管水腫、脂質加工缺陷(例如家族性高膽固醇血)、1型乳糜微粒血、P-脂蛋白血、溶酶體貯存疾病(例如I-細胞疾病/偽Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多內分泌病/高胰島素血、糖尿病、Laron侏儒、髄過氧化物酶缺陷、原發性甲狀旁腺機能減退、黑素瘤、聚糖病CDG1型、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素運栽蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神經病學障礙(例如亨廷頓氏病、I型脊號小腦性共濟失調、脊髄與延髄肌肉萎縮、齒狀紅核pallidoluysian和肌強直性營養不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病和斯-施二氏綜合征)、分泌性腹瀉、多嚢性腎疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格倫氏綜合征。所需確切的量將因受治療者而異，取決于受治療者的種類、年齡與一般狀態、感染的嚴重性、特定藥物、其給藥的方式等。本發明化合物優選地被配制成劑量單元形式，有易于給藥和劑量的一致性。本文所用的表達方式"劑量單元形式，，表示物理上離散的藥物單元，對所治療的患者而言是適當的。不過將被理解的是，本發明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫師在合理的醫學判斷范圍內決定。任意特定患者或生物體的具體有效刑量水平將依賴于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴重性；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時間、給藥的途徑和所采用的具體化合物的排泄速率；治療的持續時間；與所采用的具體化合物聯合或同時使用的藥物；和醫藥領域熟知的其他因素。本文所用的術語"患者"表示動物，例如哺乳動物，更具體為人。本發明的藥學上可接受的組合物可以對人和其他動物口服、直腸、腸胃外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(以粉劑、軟骨劑或滴劑)、口腔、以口用或鼻用噴霧劑等方式給藥，這依賴于所治療感染的嚴重性。在某些實施方式中，本發明化合物可以被口服或腸胃外給藥，劑量水平為每天約0.OlmgAg至約50mg/kg、優選約lmg/kg至約25mg/kg受治療者體重，一天一次或多次，以獲得所需的治療效果。口服給藥的液體劑型包括但不限于藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物還可以包括助劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑，可以按照已知技術配制可注射制劑，例如無菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在l，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的栽體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液，另外，常規上采用無菌的不揮發油作為溶劑或懸浮介質。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸，可注射制劑可以這樣進行滅菌，例如通過細菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質中。為了延長本發明化合物的作用，經常需要延緩化合物在皮下或肌內注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結晶性或無定形物質的液體懸液來實現。化合物的吸收速率取決于它的溶解速率，后者反過來又可能取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇，將化合物溶解或懸浮在油類載體中，實現腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收。可注射的儲庫形式是這樣制備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微嚢包封基質。根據化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐).儲庫型可注射制劑也可以將化合物包合在與機體組織相容的脂質體或微乳中來制備。直腸或陰道給藥組合物優選地是栓劑，它們可以這樣制備，將本發明化合物與適合的無刺激性賦形劑或栽體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在環境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物。口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鉤，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鉀、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高呤土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，該劑型還可以包含緩沖劑。劑中的i充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶i以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領域熟知的其他包衣。它們可以選擇性地含有遮光劑，也可以是僅僅或優先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，選擇性地為延遲的方式。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟類。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠嚢劑中的填充劑，膠嚢所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。活性化合物也可以是微嚢包封的形式，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類劑型還可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包含緩沖劑。它們可以選擇性地含有遮光劑，也可以是僅僅或優先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，選擇性地為延遲的方式。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟類。本發明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟骨劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學上可接受的栽體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發明的范圍內。另外，本發明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機體遞送的另外的優點。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當的介質中來制備。還可以使用吸收增強劑以增加化合物穿過皮膚的通量。可以通過提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制速率。正如上文一般性描述的，本發明化合物可用作ABC轉運蛋白的調控劑。因而，不希望受任意特定理論所限，化合物和組合物特別可用于治療疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴重性，其中ABC轉運蛋白的活性過高或無活性在該疾病、病癥或疾患中有牽連。當ABC轉運蛋白的活性過高或無活性在特定疾病、病癥或疾患中有牽連時，該疾病、病癥或疾患也可以被稱為"ABC轉運蛋白-介導的疾病、病癥或疾患"。西此，在另一方面，本發明提供治療疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴重性的方法，其中ABC轉運蛋白的活性過高或無活性在該疾病狀態中有牽連。在本發明中用作ABC轉運蛋白調控劑的化合物的活性可以按照本領域和本文實施例所一般描述的方法加以測定。也將被領會到，本發明的化合物和藥學上可接受的組合物可以用在聯合療法中，也就是說，化合物和藥學上可接受的組合物可以在一種或多種其他所需治療劑或醫藥程序同時、之前或隨后給藥。用在聯合方案中的特定療法組合(治療劑或程序)將考慮所需治療劑和/或程序與所要達到的所需治療效果的可相容性。也將被領會到，所用療法可以對同一病癥達到所需效果(例如，本發明化合物可以與另一種用于治療同一病癥的藥物同時給藥)，或者它們可以達到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情況下給藥以治療或預防特定疾病或病癥的另外的治療劑被稱為"就所治療的疾病或病癥而言是適當的"。另外的治療劑在本發明組合物中的含量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中通常的給藥量。優選地，另外的治療劑在目前所公開的組合物中的量將是通常的包含該藥物作為唯一治療活性成分的組合物中的含量的約501E100%。本發明化合物或其藥學上可接受的組合物也可以引入到涂覆可植入醫藥裝置的組合物中，例如假肢、人工瓣膜、脈管移植物、支架和導管。因此，本發明在另一方面包括涂覆可植入裝置的組合物，包含如上一般性描述和在本文大類與小類中所述的本發明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的栽體。在另一方面，本發明包括涂有組合物的可植入裝置，所述組合物包含如上一般性描述和在本文大類與小類中所述的本發明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。適合的涂料和涂覆可植入裝置的一般制備方法描述在美國專利6，099，562、5，886，026和5，304，121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚曱基二硅氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它們的混合物。涂料可以選擇性地進一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。本發明的另一方面涉及在生物樣品或患者中調控ABC轉運蛋白活性(例如體外或體內)，該方法包括對患者給予或者使所述生物樣品接觸式I化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術語"生物樣品"非限制性地包括細胞培養物及其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。在生物樣品中調控ABC轉運蛋白活性，可用于本領域技術人員已知的多種目的。這類目的的實例包括但不限于生物與病理現象中的ABC轉運蛋白研究；和新的ABC轉運蛋白調控劑的對比評價。在另一種實施方式中，提供了體外或體內調控陰離子通道活性的方法，包括使所述通道與式(I)化合物接觸的步驟。在優選的實施方式中，該陰離子通道是氯化物通道或碳酸氬鹽通道。在其他優選的實施方式中，該陰離子通道是氯化物通道。按照替代的實施方式，本發明提供增加細胞膜中功能性ABC轉運蛋白數量的方法，包括使所述細胞與式(I)化合物接觸的步驟。本文所用的術語"功能性ABC轉運蛋白"表示能夠發揮轉運活性的ABC轉運蛋白。在優選的實施方式中，所述功能性ABC轉運蛋白是CFTR。按照另一種優選的實施方式，通過測量跨膜電位來測量ABC轉運蛋白的活性。測量生物樣品中跨膜電位的手段可以采用本領域已知的任意已知方法，例如光學膜電位測定法或其他電生理方法。光學膜電位測定法釆用如Gonzalez和Tsien所述的電壓-敏感性FRET傳感器(參見，Gonzalez,J.E.andR.Y.Tsien(1995)"Voltagesensingbyfluorescenceresonanceenergytransferinsinglecells"BiophysJ69(4):1272-80，andGonzalez,J.E.andR.Y.Tsien(1997)"Improvedindicatorsofcellmembranepotentialthatusefluorescenceresonanceenergytransfer"ChemBiol4(4):269-77)與測量熒光變化的儀器的組合，例如電壓/離子探針讀數器(VIPR)(參見,Gonzalez,J.E.，K.0ades，等人(1999)"Cell-basedassaysandinstrumentationforscreeningion—channeltargets"DrugDiscovToday4(9):431-439)。這些電壓敏感性測定法基于膜溶性、電壓敏感性染劑DiSBAC2(3)與熒光磷脂CC2-DMPE之間熒光共振能量轉移(FRET)的變化，所述熒光磷脂連接于質膜的外部小葉，充當FRET供體。膜電位OU的變化導致帶負電的DiSBAC2(3)跨越質膜重新分布，從CC2-DMPE轉移的能量相應地改變。熒光發射的變化可以利用VIPRTMII監測，它是一種整合的液體處理器和熒光檢測器，被設計用來在96-或384-孔微量滴定平板中進行細胞類篩選。另一方面，本發明提供藥盒，用于體外或體內測量生物樣品中ABC轉運蛋白或其片段的活性，包含(i)包含式(I)化合物或任意上述實施方式的組合物；和(ii)關于如下內容的指導a)使組合物與生物樣品接觸；和b)測量所述ABC轉運蛋白或其片段的活性。在一種實施方式中，藥盒進一步包含關于如下內容的指導a)使其他組合物與生物樣品接觸；b)在所述其他化合物的存在下測量所述ABC轉運蛋白或其片段的活性；和c)比較在其他化合物存在下的ABC轉運蛋白活性與在式(I)組合物存在下的ABC轉運蛋白密度。在優選的實施方式中，藥盒用于測量CFTR的密度。為了可以更加充分地理解本文所述發明，提供下列實施例。應當理解，這些實施例僅供說明，不以任何方式被解釋為限制本發明。&姿滋W在下列實施例中描述示范性化合物的合成。實施例1:N-二苯甲基-2-(lH-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺N-二苯甲基-2-(lH-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺是遵循上述流程I合成的，始于(1H-丐l哚-3-基)-氧代-乙酰氯和GC-二苯基-甲基胺。收率(52%)。HPLC保留時間3.59min，10-99%CH3CN，5minrun;^NMR(400MHz，DMS0—4)512.26(s，1H)，9,56(d，J=9.1Hz，1H),8.56(d，J=3.2Hz，1H)，8.22(m，1H)，7.54(m，1H)，7.43-7.26(m，12H)，6.32(d，J=9.1Hz，1H);ESI-MS355.5m/z(MH+)。實施例2:2-(lH-p引咮-3-基)-2-氧代-N-苯乙基-乙酰胺2-(1H-巧|咮-3-基)-2-氧代-N-苯乙基-乙酰胺是遵循上述流程I合成的，始于(1H-丐l咮-3-基)-氧代-乙酰氯和苯乙基胺。收率(61%),HPLC保留時間3.17min，10-99%CH3CN，5minrun;力NMR(400MHz，DMSO-逸)512.23(s，1H)，8.79(t，J=5.9Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.23(m，1H)，7.53(m，1H)，7.33-7.19(m，7H)，3.47(m，2H)，2.85(t，J=7.4Hz，2H);ESI-MS293.3m/z(MH+)。實施例5:N,N-二芐基-2-(lH-吲哚-3-基)-2-氣代-乙酰胺N,N-二芐基-2-(lH-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺是遵循上迷流程I合成的，始于(lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酰氯和二芐基胺。收率(58%)。HPLC保留時間3.52min，10-99%CH3CN，5minrun;力麗R(400MHz，DMS0-^)512.36(d，J=2.1Hz，1H)，8.18(d，J=3.3Hz，1H)，8.11(d，J=7.6Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.35-7.22(m，IOH)，4.54(s，2H)，4.41(s，2H);ESI-MS369.3m/z(MH+)。實施例10:2-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-2-氧代-N-苯乙基-乙酰2-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-2-氧代-N-苯乙基-乙酰胺是遵循上述流程II合成的，始于(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸和苯乙基胺。收率(61°/。)。HPLC保留時間3.38min，10-99%CH3CN，5minrun;'HNMR(400MHz，DMSO-《)58.80(t，J-5.9Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.25(m，1H)，7.60(m，1H)，7.36-7.20(m，7H)，3.91(s，3H)，3.47(m，2H)，2.86(t，J=7.4Hz，2H);ESI-MS307.3m/z(MH+)。實施例12:N-二苯甲基-2-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-2-氣代-乙酰旌N-二苯甲基(benzhydry)-2-(1-曱基-lH-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺是遵循上述流程II合成的，始于(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸和GC-二苯基-甲基胺。收率(11%)。HPLC保留時間3.79min，10-99%CH3CN，5minrun;NMR(400MHz，DMS0-《)59.56(d，J=9.1Hz，1H),8.65(s，1H),8.24(m,1H)，7.61(m，1H)，7.43-7.26(m，12H)，6.32(d，J=9.1Hz，1H)，3.90(s，3H);ESI-MS369.1m/z(MH+)。實施例14:N-爺基-2-(lH-吲哚-3-基)-N-甲基-2-氧代-乙酰胺N-芐基-2-(lH-吲哚-3-基)-N-甲基-2-氧代-乙酰胺是遵循上述流程I合成的，始于(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酰氯和芐基-甲基-胺。收率(54W。HPLC保留時間2.96min，10-99%CH3CN，5minrun;^NMR(400MHz,DMS0-《)512.35(s，1H)，8.25(s，0.5H)，8.13-8.11(m，1.5H),7.54(m，1H)，7.44-7.23(m，7H)，4.68(s，1H)，4.47(s，1H)，2.88(s，1.5H)，2.85(s，1.5H);ESI-MS293.3m/z(MH+)。實施例15:N,N-二芐基-2-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-2-氣代-乙酰胺N，N-二節基-2-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺是遵循上述流程II合成的，始于(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸和二節基胺。收率(7(W。HPLC保留時間3.70min，10-99%CH3CN，5minrun;麗R(400MHz,DMS0-《)58.28(s，1H)，8.12(d，J=7.7Hz,1H)，7.61(d，J=8.1Hz,1H)，7.43-7.25(m，12H)，4.55(s,2H)，4.40(s，2H)，3.93(s，3H);ESI-MS383.3m/z(MH+)。實施例18:^(2，2-二苯基乙基)-2-(111-吲哚-3-基)-2-氣代-乙酰胺N-(2,2-二苯基乙基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺是遵循上述流程I合成的，始于(lH-丐l咪-3-基)-氧代-乙酰氯和2，2-二苯基-乙基胺。收率(48%)。HPLC保留時間3,55min，10-99%CH3CN，5minrun;力麗R(400MHz,DMS0-《)512.22(s，1H)，8.70(t，J-5.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.17(m，1H)，7.52(邁，1H)，7.36-7.18(m，12H),4.43(t，J=8.0Hz，1H)，3.90(dd，J=8.0，6.0Hz，2H);ESI-MS369.3m/z(MH+),化學領域的技術人員能夠利用上述實施例和流程合成本發明化合物，包括表l中的化合物。下面列出按照上述實施例制備的本發明化合物的鑒別數據。表2:式(I、II、III和IV)的示范性化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>*利用3minHPLC法獲得7.趁浙和游量化合浙W4尸JM-CF7W辨jE遂f付測;t法測定化合物的厶F508-CFTR調控性質的膜電位光學方法光學膜電位測定法采用如Gonzalez和Tsien所述的電壓-敏感性FRET傳感器(參見，Gonzalez,J.E.andR.Y.Tsien(1995)"Voltagesensingbyfluorescenceresonanceenergytransferinsinglecells"BiophysJ69(4):1272-80，andGonzalez,J.E.andR.Y.Tsien(1997)"Improvedindicatorsofcellmembranepotentialthatusefluorescenceresonanceenergytransfer"ChemBiol4(4):269-77)與測量熒光變化的儀器的組合，例如電壓/離子探針讀數器(VIPR)(參見，Gonzalez,J.E.，K.0ades，等人(1999)"Cell-basedassaysandinstrumentationforscreeningion-channeltargets"DrugDiscovToday4(9):431-439)。這些電壓敏感性測定法基于膜溶性、電壓敏感性染劑DiSBAC2(3)與熒光磷脂CC2-DMPE之間熒光共振能量轉移(FRET)的變化，所述熒光砩脂連接于質膜的外部小葉，充當FRET供體。膜電位(Vm)的變化導致帶負電的DiSBAC2(3)跨越質膜重新分布，從CC2-DMPE轉移的能量相應地改變。熒光發射的變化可以利用VIPITII監測，它是一種整合的液體處理器和熒光檢測器，被設計用來在96-或384-孔微量滴定平板中進行細胞類篩選。糾正化合物的鑒定為了鑒定糾正與厶F508-CFTR有關的運輸缺陷的小分子，開發了單加入HTS測定格式。在有或沒有(陰性對照)供試化合物的存在下，在371C下將細胞在無血清培養基中溫育16小時。作為陽性對照，將平板接種在384-孔平板中的細胞在271C下溫育16小時，以"溫度-糾正"AF508-CFTR。隨后將細胞用克雷布斯林格氏溶液沖洗3次，加載電壓-敏感性染劑。為了活化AF508-CFTR，向每孔加入IOjiM福司扣林和CFTg強化劑染料木素(20fiM)以及無cr培養基。無Cl—培養基的加入促進響應于厶F508-CFTR活化的C1—流出，使用FRET類電壓-傳感染劑光學監測所致膜的去極化。強化化合物的鑒定為了鑒別AF508-CFTR的強化劑，開發了雙加入HTS測定格式。在第一加入期間，向每孔加入含有或沒有供試化合物的無Cl—培養基。22秒后，進行含有2-io^福司扣林的無cr培養基的第二加入，以活化AF508-CFTR。兩次加入后的細胞外C1—濃度為28mM，這促進響應于厶F508-CFTR活化的Cl—流出，使用FRET類電壓-傳感染劑光學監測所致膜的去極化。溶液浴溶液#1(mM):NaCl160，KC14.5，CaCl22，MgCl21，HEPES10，pH7.4歸H)。無氯浴溶液浴溶液#1中的氯化物鹽用葡糖酸鹽取代。CC2-DMPE:在DMS0中制成10mM儲備溶液，j^存在-20t:下。DiSBAC2(3):在DMSO中制成10mM儲備溶液，j^存在-20X:下。細胞培養使用穩定表達AF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纖維細胞進行膜電位的光學測量。在175cn^培養燒瓶中，將細胞供養在371C下、在5%0)2和90%濕度中、和Dulbecco氏改性Eagle氏培養基中，其中補充有2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、1XNEAA，口-ME、IX青霉素/鏈霉素和25mMHEPES。就全部光學測定而言，將細胞按30，000/孔接種在384-孔涂有Matrigel的平板中，在37匸下培養2小時，然后在27t!下培養24小時，供強化劑測定。就糾正測定而言，在271C或37X:下將細胞用和不用化合物培養16—24小時。測定化合物的△F508-CFTR調控性質的電生理測定法1.Ussing室測定法對表達AF508-CFTR的極化上皮細胞進行Ussing室實驗，以進一步鑒定在光學測定法中鑒別的厶F508-CFTR調控劑。將生長在CostarSnapwell細胞培養插件上的FRT"訓—冊上皮細胞固定在Ussing室內(PhysiologicInstruments,Inc.,SanDiego,CA)，利用電壓籍系統(DepartmentofBioengineering，UniversityofIowa，IA，and,PhysiologicInstruments,Inc.，SanDiego,CA)連續使單層短路。施加2mV脈沖測量跨上皮電阻，在這些條件下，FRT上皮證明有化Q/cm2或以上的電阻。將溶液維持在27"C下，通入空氣。利用無電池插件糾正電極偏移電位和流體電阻。在這些條件下，電流反映頂端膜中cr通過AF508-CFTR的流動。利用MP100A-CE界面和AcqKnowledge軟件(v3.2.6;BI0PACSystems,SantaBarbara,CA)獲取數字方式的Isc。典型的方案采用基底外側至頂端膜Cl—濃度梯度。為了建立這種梯度，對基底外側膜使用正常的套環，而頂端NaCl被等摩爾葡糖酸鈉代辨jE必合麵鑒定替(用NaOH滴定至pH7.4)，得到跨越上皮的大幅Cl—濃度梯度。所有實驗均是用完整單層進行的。為了充分活化AF508-CFTR，施加福司扣林(10pM)和PDE抑制劑IBMX(100juM)，繼之以加入CFTR強化劑染料木素(50juM)。正如在其他細胞類型中所觀察到的，在低溫下溫育穩定表達厶F508-CFTR的FRT細胞會增加CFTR在質膜中的功能密度。為了測定糾正化合物的活性，將細胞與10nM供試化合物在371C下溫育24小時，洗滌3次，然后記錄。將cAMP-和染料木素-介導的化合物-處置細胞Isc正常化為271C和371C對照，以活性百分比表示。與371C對照相比，細胞用糾正化合物預溫育顯著增加cAMP-和染料木素-介導的Isc。獲必化合游^姿定典型的方案釆用基底外側至頂端膜C1—濃度梯度。為了建立這種梯度，對基底外側膜使用正常的套環，用制霉菌素(360ng/ml)可滲透化，而頂端NaCl被等摩爾葡糖酸鈉代替(用NaOH滴定至pH7.4)，得到跨越上皮的大幅C1—濃度梯度。所有實驗均是在制霉菌素可滲透化后30分鐘進行的。向細胞培養插件兩側加入福司扣林(l(VM)和所有供試化合物。比較假定厶F508-CFTR強化劑與已知強化劑染料木素的功效。趙基底外側溶液(mM):NaCl(135)，CaCl2(1.2)，MgCl2(1.2)，K2HP04(2.4)，KHP04(0.6)，N-2-鞋基乙基哌漆-N'-2-乙磺酸(HEPES)(10)，葡萄糖(IO)。用NaOH滴定溶液至pH7.4。頂端溶液(mM):與基底外側溶液相同，NaCl用葡糖酸鈉(135)代替。勿應潛養使用表達AF508-CFTR(FRT"5。s-冊)的Fisher大鼠上皮(FRT)細胞，對從我們的光學測定法鑒別的假定AF508-CFTR調控劑進行Ussing室實驗。在CostarSnapwell細胞培養插件上培養細胞，在37匸下和5%0)2中，在Coon氏改性Ham氏F-12培養基中培養5天，其中補充有5%胎牛血清、100U/ml青霉素和100ng/ml鏈霉素。在用于鑒定化合物的強化性質之前，將細胞在27n下溫育16-48小時，以糾正AF508-CFTR。為了測定糾正化合物的活性，在27T或37tl下將細胞用和不用化合物溫育24小時。2.全細胞記錄利用開孔-碎片全細胞記錄，監測經過溫度和供試化合物糾正的穩定表達AF508-CFTR的NIH3T3細胞中的宏觀AF508-CFTR電流(L麗)。簡而言之，利用Axopatch200B碎片-箝放大器(AxonInstrumentsInc.,FosterCity,CA)，在室溫下進行IAP5。8的電壓箝記錄。在10kHz的取樣頻率下獲取所有記錄，在1kHz下低通濾波。吸移管在充滿細胞內溶液時具有5-6MQ的電阻。在這些記錄條件下，計算室溫下的Cr反向電位(En)為-28mV。所有記錄具有〉20GO的密封電阻和〈15Mn的串聯電阻。利用裝有Digidata1320A/D界面和Clampex8(AxonInstrumentsInc.)的PC進行脈沖發生、數據獲取和分析。浴液含有〈250jLiL鹽水，利用重力灌注系統連續灌注，速率2ml/min。辨jE^合麵婆定為了測定糾正化合物增加質膜中功能性△F508-CFTR密度的活性，我們利用上述開孔-碎片-記錄技術測量糾正化合物處理24小時后的電流密度。為了充分活化AF508-CFTR，向細胞加入10pM福司扣林和20jliM染料木素。在我們的記錄條件下，在271C下溫育24小時后的電流密度高于在37t:下溫育24小時后的觀測值.這些結果與低溫溫育對質膜中厶F508-CFTR密度的已知影響是一致的。為了測定糾正化合物對CFTR電流密度的影響，將細胞與lOnM供試化合物在371下溫育24小時，與271C和371C對照比較電流密度(活性％)。在記錄之前，將細胞用細胞外記錄介質洗滌3次，以除去任何剩余的供試化合物。與37X:對照相比，用10nM糾正化合物預溫育顯著增加cAMP-和染料木素-依賴性電流。資必化合參辨婆定也利用開孔-碎片-記錄技術研究了厶F508-CFTR強化劑增加穩定表達厶F508-CFTR的NIH3T3細胞中宏觀厶F508-CFTR01—電流(1^508)的能力。從光學測定法鑒別的強化劑引起L簡的劑量-依賴性增加，效力和功效與光學測定法相似。在所有所檢查的細胞中，強化劑施加之前和期間的反向電位為-30mV左右，它是所計算的Ee,(-28mV)。越細胞內溶液(mM):Cs-天冬氨酸鹽(90)，CsCl(50)，MgCl2(1)，HEPES(IO)和240pg/ml兩性霉素-B(用CsOH調節pH至7.35)。細胞外溶液(mM):N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl(150)，MgCl2(2)，CaCl2(2)，HEPES(10)(用HC1調節pH至7.35)。使用穩定表達厶F508-CFTR的NIH3T3小鼠成纖維細胞進行全細胞記錄。在175cn^培養燒瓶中，將細胞供養在37C下、在5%0)2和90%濕度中、和Dulbecco氏改性Eagle氏培養基中，其中補充有2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、1XNEAA，p-ME、1X青霉素/鏈霉素和25mMHEPES。就全細胞記錄而言，將2，500—5，000細胞接種在涂有聚-L-賴氨酸的玻璃蓋片上，在27t:下培養24-48小時，然后用于測試強化劑活性；用或不用糾正化合物在37"C下溫育，用于測量糾正劑的活性。3.單通道記錄利用所切除的內側外翻膜碎片觀察在NIH3T3細胞中穩定表達的經過溫度糾正的AF508-CFTR的單通道活動和強化化合物的活性。簡而言之，利用Axopatch200B碎片-箝放大器(AxonInstrumentsInc.),在室溫下進行單通道活動的電壓箝記錄。在10kHz的取樣頻率下獲取所有記錄，在400Hz下低通濾波。將碎片吸移管改造成CorningKovarSealing#7052玻璃(WorldPrecisionInstruments,Inc.，Sarasota,FL)，在充滿細胞外溶液時具有5-8MQ的電阻。在切除后加入ImMMg-ATP和75nMcAMP-依賴性蛋白激酶催化性亞單位(PKA;PromegaCorp.Madison,WI)，活化AF508-CFTR。通道活動穩定后，利用重力微量灌注系統灌注碎片。將流入物置于碎片附近，導致1-2秒內溶液交換完全。為了維持迅速灌注期間的厶F508-CFTR活性，向浴溶液加入非特異性磷酸酶抑制劑r(10mMNaF)。在這些記錄條件下，通道活動在整個碎片記錄期間(長達60分鐘)保持恒定。由正電荷從細胞內溶液向細胞外溶液運動(陰離子向相反方向運動)所產生的電流以正電流顯示。吸移管電位(V》維持在80mV。分析含有"個活動通道的膜碎片的通道活動。在實驗過程期間同時開放的最大數量決定了活動通道的數量。為了測定單通道電流幅度，在100Hz下"離線"過濾從120秒AF508-CFTR活性記錄的數據，然后用于構建全點幅度直方圖，利用Bio-Patch分析軟件(Bio-LogicComp.France)帶入多高斯函數。從120秒通道活動測定總微觀電流和開放概率(P。)。P。是利用Bio-Patch軟件或者從P。=I/i(N)測定的，其中I=平均電流，i=單通道電流幅度，N=碎片中活動通道的數量。溶鍵細胞外溶液(mM):NMDG(150)，天冬氨酸(150)，CaCl2(5)，MgCl2(2)和HEPES(10)(用Tris堿調節pH至7.35)。細胞內溶液(mM):醒DG-C1(150)，MgCl2(2)，EGTA(5)，TES(10)和Tris堿(14)(用HC1調節pH至7.35)。使用穩定表達厶F508-CFTR的NIH3T3小鼠成纖維細胞進行切除膜碎片箝記錄。在1752培養燒瓶中，將細胞供養在371C下、在5%0)2和90%濕度中、和Dulbecpo氏改性Eagle培養基中，其中補充有2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、IXNEAA，p-ME、IX青霉素/鏈霉素和"mMHEPES。就單通道記錄而言，將2,500-5，000細胞接種在涂有聚-L-賴氨酸的玻璃蓋片上，在271C下培養24-48小時備用。本發明化合物可用作ATP結合彈夾轉運蛋白的調控劑。下表3闡述表l中某些實施方式的EC50和相對功效。下表3中適用下列含義EC50:"+++"表示<1uM;"++"表示在luM至5uM之間；"+"表示大于5uM。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>其他實施方式不言而喻，盡管已經結合詳細的說明描述了發明，不過上述說明僅供舉例說明，并不限制發明的范圍，發明范圍受到權利要求范圍的限定。其他方面、優點和修改也在下列權利要求的范圍內。權利要求1.調控ABC轉運蛋白活性的方法，包括使所迷ABC轉運蛋白與式I化合物或其藥學上可接受的鹽接觸的步驟，其中每個R'獨立地是R'、卣代基、N02或CN;每個！^獨立地是-XR';每個X獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的d—6亞烷基鏈，其中X的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-CO-、-CS-、-C0C0-、-CONIT-、-CONR,NR,-、-C02-、-OCO-、-N『C02-、-O-、-NR'CONR'-、-OCONR'-、-膨NR'-、-NR'NR'CO-、-NR'CO-、-S-、-SO-、-S。2-、-NR'-、-S02NR'-、-NirS02-或-NR'S02NFT-代替；每個R'獨立地選自氫或者選擇性地被取代的基團，所述基團選自d—8脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環或橋連二環，或者具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和二環或三環環系；或者兩次出現的R'與它們所鍵合的原子一起構成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的選擇性地被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環或二環，每個非氫R'基團選擇性地被1-3個-WFr取代；每個m獨立地是0-4;每個ie獨立地是H或者選擇性地被取代的d-8脂族基團，選擇性地被-X-RA取代，其中R1旨族基團的至多兩個亞甲基單元可以被-C0-、-CH2S-、-0)膨-、-C0膨NR'-、-CO廣、-OCO-、-NR'CO廣、-0-、一膨C0膨-、一0C0膨一、一NR，一、-NR'膨CO-、-NR'CO-、一S—、一S0-、NF^2-S0廣、-NR'-、-S02膨-、-NR'S02-或-NR'S02NIT-代替;每個RA獨立地是IT、面代基、冊2或CN;每個r是(環脂族基)烷基、(雜環脂族基)烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中R4的烷基部分選擇性地被R5取代，其中114的烷基部分的至多兩個亞甲基單元可以被畫CO-、-CS-、-CONR'-、-CONR'NR'-、-CO廣、-OCO-、-NR'CO廣、-O-、-NFTCO膨-、-OCONIT一、-NR'NIT一、-膨NR'C0-、-NR'CO-、-S-、-SO-、-S02-、-NR'-、-S02NR'-、-NR'S02-或-NR'S02NIT-代替，R4的環脂族基、雜環脂族基、芳基或雜芳基部分選擇性地被1-3個-WRW取代，或者R4是RB，或者W和W與它們所連接的氮一起可以構成選擇性地被1至3個R'取代的5至7元雜環脂族基；RB是環脂族基或雜環脂族基，它們各自選擇性地與芳基或雜芳基稠合，其中RB經由環脂族或雜環脂族環連接于氮原子，并且RB選擇性地被1-3個-WlT取代；每個R5獨立地是芳基、雜芳基、d—8芳烷基或d-8雜芳烷基，其中R5的烷基部分選擇性地被RW取代，其中R5的烷基部分的至多兩個亞甲基單元可以被-CO-、-CS-、-CONR'-、-CONR'NR'-、-C02-、-OCO-、-NR'C02-、-O-、-NR,CONR,-、-OCONR'-、-NR'NR,-、-M'NR'CO-、-NR'CO-、一S-、-SO-、一SO廣、-NR'-、-S02NR'-、-NR'SO廣或-NR'S02NR'-代替，R5的芳基或雜芳基部分選擇性地被1—3個-WlT取代；每個W獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的d-6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-CO-、-CS-、一COCO-、-CONR'-、—CONR'NR'-、-C02-、-OCO-、-NR'C02-、-O-、-NR'CONir-,-OCONR'-、-NR'NR'-、-NR實CO-、-NR'CO-、+、-SO-、-S02-、-NR,-、-SO,-、-NR'SO廣或-NR'S02NR'-代替;而每個r獨立地是R'、囟代基、N02、CN、CF3、-O(CH烷基)、-OCF3或者選擇性地被1-3個鹵代基、離代烷基、烷氧基或脂族基取代的苯基；其條件是這些化合物在吲哚的5位不包括如下基團-C(0)-(選擇性地被取代的哌咬基)-CH2-(選擇性地被取代的苯基)，或者-c(0)-(選擇性地被取代的哌喚基)-(Ch烷基)-(選擇性地被取代的苯基)'2.根據權利要求l的方法，其中每個R4是CH芳烷基或CH雜芳烷基，其中I^的烷基部分選擇性地被R5取代，其中r的烷基部分的至多兩個亞甲基單元可以被-CO-、-CS-、-CONR'-、-CONR'NR'-、-C02—、-0C0-、-NR'COr、-0-、-NR'CONIT-、-OCONR'-、-NR'NIT-、-NR'NR'CO"^-NFTCO-,-S-、-SO-、-S02-、—NR'-、-S02NR'-、-NrS0廣或-NR'S02NFT代替，并且R4的芳基或雜芳基部分選擇性地被1一3個-WRW取代。3.根據權利要求l的方法，其中m是l或2。4.根據權利要求1的方法，其中每次出現的WRW獨立地是-Ch烷基、-0(Cw烷基)、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-C1、-Br、-S02NH2、-C00R'、-COR'、-0(CH2)2N(R)(R')、-0(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(RO、-(CH2)2OR'、-(CH2)0R'、選擇性地被取代的單環或二環芳族環、選擇性地被取代的芳基磺酰基、選擇性地被取代的5元雜芳基環、-N(R)(R')、一(CH2)2N(R)(r)或-(CH2)N(R)(R')。5.根據權利要求1的方法，其中m是0。6.根據權利要求l的方法，其中m是l。7.根據權利要求1的方法，其中m是2。8.根據權利要求l的方法，其中R'是(環脂族基)烷基、(雜環脂族基)烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中R4的烷基部分被R5取代。9.根據權利要求8的方法，其中R5是選擇性地被取代的d—J旨族基團。10.根據權利要求8的方法，其中R4是芳烷基或雜芳烷基，各自選擇性地被WRW取代。11.根據權利要求10的方法，其中W是價鍵，或者是選擇性地被取代的d—6亞烷基鏈，其中一個或兩個不相鄰亞曱基單元選擇性地和獨立地被-o-、-膨-、-s-、-so2-、-coo-或-co-代替。12.根據權利要求ll的方法，其中RW是R'或卣代基。13.根據權利要求12的方法，其中m是l-4，-WRW選自脂族基、烷氧基或烷基碳酰氨基。14.根據權利要求l的方法，其中ie是H。15.根據權利要求l的方法，其中m是l、2或3，每個X獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的Cw亞烷基鏈，其中一個或兩個不相鄰亞甲基單元選擇性地和獨立地被-O-、-NR-、-S-、-S02-、-COO-或-CO-代替。16.根據權利要求15的方法，其中W是R'或鹵代基。17.根據權利要求l的方法，其中m是l-4，每次出現的-XW獨立地是-d-3烷基、-O(d-3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-C1、-Br、-S02NH2、-COOR'、-COR'、-0(CH2)2N(IT)(IT)、-O(CH2)N(R')(RO、-CON(R')(RO、一(CH2)20R'、-(CH2)0R'、選擇性地被取代的苯基、-N(RO(RO、-(CH2)2N(RO(RO或-(CH2)N(R')(R')。18.根據權利要求16的方法，其中每個r獨立地是脂族基。19.調控ABC轉運蛋白活性的方法，包括使所述ABC轉運蛋白與式(IIIa)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其藥學上可接受的鹽接觸的步驟，其中:每個W獨立地是R'、卣代基、N02或CN;每個R'獨立地是-XR';每個X獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的d—6亞烷基鏈，其中x的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-co-、-cs-、一C0C0-、-CONR'-、-CONR'NR'-、-C02-、-0C0—、-NR'C02-、-O一、-NR,CONR,-、-0函『-、-NR，-、HirCO-、-膨CO-、-S-、-SO-、-SO廣、-NR'-、-S02膨-、-NR'S02-或-NR'S02Nr-代替；每個FT獨立地選自氫或者選擇性地被取代的基團，所述基團選自d-J旨族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環或橋連二環，或者具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和二環或三環環系；或者兩次出現的R'與它們所鍵合的原子一起構成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的選擇性地被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環或二環，每個非氫R'基團選擇性地被1—3個-WW取代；每個m獨立地是0-4每個W獨立地是H或者選擇性地被取代的d-s脂族基團，選擇性地被-X-RA取代，其中Rl旨族基團的至多兩個亞甲基單元可以被-CO-、-CH2S-、-CONIT-、-CONR'NR'-、-C02-、-OCO-、-NITC02-、-O-、-NR'CONR'-、-OCONR'-、-NR'NR'-、-NR，CO-、-NR'CO-、-S-、-S0-、-SO廠、-NR'-、-S02NR'-、-NR'SO廣或-NR'S02NR'-代替;每個RA獨立地是R'、離代基、N02或CN;每個W獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的C卜6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-CO-、-CS-、一COCO-、一CONR'-、—CONR'NR'-、-C02-、-OCO-、-NITCO^,-O-、-NR'CONR'-、-0C0NR'-、-膨NR'-、-NR，C0-、-NR'C0-、+、-S0-、-S0廣、-膨-、-S02NR'-、-NR'S0f或-NR'S02NR'-代替；每個r獨立地是FT、卣代基、N02、CN、CF3、-O(CH烷基)、-0CF3或者選擇性地被1一3個卣代基、卣代烷基、烷氧基或脂族基取代的苯基；環Zz是環脂族基或雜環脂族基，它們各自選擇性地被1-3個卣代基、離代烷基、烷氧基、脂族基、芳基或雜芳基取代，其中芳基和雜芳基各自選擇性地被1-3個卣代基、烷氧基、卣代烷基或脂族基取代；每個RE獨立地是卣代基、卣代烷基、烷氧基或脂族基；而每個d獨立地是O至3。20.調控ABC轉運蛋白活性的方法，包括使所述ABC轉運蛋白與式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>II或其藥學上可接受的鹽接觸的步驟，其中每個R'獨立地是R'、卣代基、N02或CN;每個W獨立地是-XR'、卣代基、N02或CN;每個R3獨立地是H或者選擇性地被取代的d—8脂族基團，選擇性地被-X-RA取代，其中R'脂族基團的至多兩個亞甲基單元可以被-C0-、-CH2S-、-CONR'—、-CONR'NR'-、，C02-、-0C0—、-NR'CO廣、-0-、-NR'C0NR'-、-0C0NR'-、-NR'NR'-、-NR，C0-、-NR'C0-、+、-S0-、-S0廣、-NR'-、-S02NR'-、-NR'S0廣或-NR'S02NR'-代替;每個RA獨立地是R'、離代基、N02或CN;每個m獨立地是0-4;每個X獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的C「C6亞烷基鏈，其中X的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-CO-、-CS-、一C0C0-、-CONR'-、一CONR'NR'-、-C02-、-0C0—、-NR'C02-、-O一、-NR'C0NR'-、-OCONR'-、-NR'NR'-、-NR'NR'C0-、-NR'CO-、-S-、-S0-、-S0廣、-NR'-、-S02NR'-、-NR'SO廣或-NR'S02NR'-代替；每個R'獨立地選自氫或者選擇性地被取代的基團，所述基團選自Ch脂族基団，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環或橋連二環，或者具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和二環或三環環系；或者兩次出現的R'與它們所鍵合的原子一起構成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的選擇性地被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環或二環，每個非氫R'基團選擇性地被1-3個-Wir取代；每個AA和AB獨立地是芳基、雜芳基或雜環脂族基，各自選擇性地被1-3個-WlT取代；每個L和Y2獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的Cw亞烷基鏈，其中d-6亞烷基鏈的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-C0-、-CS-、-COCO-、-0^1^-、-CONirNR'-、-CO廣、-OCO-、-NVCOr^-0-、-NR'C0Nir-、-0C0NR'-、-NR'NIT-、-NR'NI^CO^-NR'CO-、-S-、-SO-、-S02-、-NR'-、-S02NR'-、-NR'S0廣或-NR'S02NR'-代替;每個W獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的d-6亞烷基鏈，其中w的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-co-、-cs-、-C0C0-、-CONR'-、-00膨膨-、-CO廣、-0C0-、-膨C0「、-O-、-NR'CONR'-、-OCONR'-、-NR'膨-、-NR'NR'CO-、-NR'CO-、-S-、-S0-、-SO廣、-NR'-、-S02NR'-、-NR'SO廣或-NR'S02NR'-代替；每個IT獨立地是R'、卣代基、N02、CN、CF3、-0(d-4烷基)或-OCF3;而每個E獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的d-6亞烷基鏈，其中CH亞烷基鏈的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-C(O)-、-CS-、-COCO-,CONR'-、-CO膨NR'-、-CO廠、-OCO-、-NR'C02、-O-、-OCONR'-、-NR'NR'-、-NR'NR'CO-、-NR'CO-、-S-、-SO-，S02-、-NR'-、-S02NR'-、-NR'SO廣或-NR'S02NR'-代替。21.根據權利要求20的方法，其中W是H。22.根據權利要求20的方法，其中Yi和f之一是d-C4亞烷基鏈，其中該d-C4亞烷基鏈的一個亞甲基單元選擇性地被-co-、-CS-、-COCO-、-CONR'-、-CON^NR'-、-C02-、-0C0-、-NITC02-、-0-、-冊，0)冊，-、-0C0NIT-、-NITNR'-、-NR'NR'C0-、-NR'CO-、-S-、-SO-、-S02-、-NR'-、-S02NR'-、-NITS02-或-NR,S02NIT-代替。23.根據權利要求22的方法，其中該C廣C4亞烷基鏈的亞甲基單元被-C0-、-CS-、-0-、-S-、-SO-、-S02-或-NR'-代替。24.根據權利要求23的方法，其中該d-C4亞烷基鏈的亞甲基單元被-0-、-S-或-NR'-代替。25.根據權利要求24的方法，其中該d-C4亞烷基鏈的亞甲基單元被-0-或-S-代替。26.根據權利要求22的方法，其中yi和y2之一是d-C4烷基。27.根據權利要求20的方法，其中AA是具有1-3個雜原子的選擇性地被取代的6元芳族環，或者AA是選擇性地被取代的苯基。28.根據權利要求27的方法，其中AA是苯基。29.根據權利要求27的方法，其中AA是選擇性地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基或1，2，4-三嗪基。30.根據權利要求20的方法，其中AA是具有l-3個雜原子的選擇性地被取代的5元芳族環，其中所述雜原子是氮、氧或硫。31.根據權利要求30的方法，其中AA是具有l-2個氮原子的選擇性地被取代的5元芳族環。32.根據權利要求l的方法，其中該化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>。33.治療ABC轉運蛋白介導的疾病或者減輕其嚴重性的方法，包括對哺乳動物給予權利要求1、19和20中任意一項所述的化合物。34.根據權利要求33的方法，其中該ABC轉運蛋白介導的疾病是嚢性纖維化、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷例如C蛋白缺陷、1型遺傳性血管水腫、脂質加工缺陷例如家族性高膽固醇血、1型乳糜微粒血、p-脂蛋白血、溶酶體貯存疾病例如I-細胞疾病/偽Hurler、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多內分泌病/高胰島素血、糖尿病、Laron侏儒、髓過氧化物酶缺陷、原發性甲狀旁腺機能減退、黑素瘤、聚糖病CDG1型、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素運載蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病、亨廷頓氏病、I型脊髄小腦性共濟失調、脊髄與延髄肌肉萎縮、齒狀紅核pallidoluysian、肌強直性營養不良、遺傳性克-雅二氏病、法布里氏病和斯-施二氏綜合征、C0PD、干眼病和斯耶格倫氏病。35.式(II)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或其藥學上可接受的鹽，其中每個R、蟲立地是r、卣代基、冊2或CN;每個R'獨立地是-XR'、卣代基、冊2或CN;每個R3獨立地是H或者選擇性地被取代的d-8脂族基團，選擇性地被-X-RA取代，其中Rl旨族基團的至多兩個亞甲基單元可以被-CO-、-CH2S—、一CONir-、-CONR,NR,-、-C02—、-OCO-、一NITC02-、一0-、-NR'CO膨-、-OCO膨-、-NrNir-,-NR，CO-、-、-S-、-SO-、-SO廠、-NR'-、-S02NR,-、-NR'S0廣或-NR'S02NR'-代替;每個m獨立地是0-4;每個X獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的d-Ce亞烷基鏈，其中X的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-co-、-CS-、一COCO-、-CONR'-、-CONR'NIT-、-C02-、-OCO-、-M'C02-、-O-、-NR'CONR'-、-OCONR'-、-NR'NR'-、-NR'NR'CO-、-NR'CO-、-S-、-SO-、-S02-、-NIT-、-S02NR'-、-NR'SO廣或-NR'S02NR'-代替;每個R'獨立地選自氬或者選擇性地被取代的基團，所述基團選自d-8脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環或橋連二環，或者具有0-5個獨立選自氮、氧或疏的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和二環或三環環系；或者兩次出現的R'與它們所鍵合的原子一起構成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的選擇性地被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環或二環，每個非氫R'基團選擇性地被1-3個-WRW取代；每個RA獨立地是IT、卣代基、冊2或CN;每個AA和AB獨立地是芳基、雜芳基或雜環脂族基，各自選擇性地被1-3個-W『取代；每個Y,和L獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的Cw亞烷基鏈，其中d-6亞烷基鏈的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-C0-、-CS-、-COCO-、-CONR'-、-C0NR，-、-C02-、-0C0-、-NR'CO廣、-0-、-膨C0NR'-、-0C0膨-、-NR，-、-NR，CO-、-NR'C0-、-S-、-S0-、-SO廣、-NR'-、-S02NR'-、-NR'SO廣或-NR'S02NR'-代替;每個W獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的d—6亞烷基鏈，其中w的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-co-、-cs-、-C0C0-、-C0NR'-、-CONR'NR'-、-CO廣、-0C0-、-NR'C02-、-0-、-NR'C0膨-、-OCONR'-、-NR'NR'-、-NR'NR'C0-、-NR'CO-、-S-、-S0-、-S。2-、-NR'-、-S02NR'-、-NR'S0廣或-NR'S02NR'-代替;每個RW獨立地是R'、卣代基、N02、CN、CF3、-0(d-,烷基)或-0CF3;每個E獨立地是價鍵，或者是選擇性地被取代的d-6亞烷基鏈，其中d-6亞烷基鏈的至多兩個亞甲基單元選擇性地和獨立地被-C(0)-、-CS-、-COCO-，C0M'-、-CONR'NR'-、-C02-、-OCO-、-NR'C02、-0-、-OCONR'-、-NR'NIT-、-NR'NR'CO-、-NR'CO-、-S-、-SO-，S0「、-NR'-、-S02NR'-、-NR'SO廠、-NR'S02NR'-代替;其條件是該化合物不是N-[1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-[[(3-乙基苯基)甲基]氨基]-2-羥基丙基]-1-曱基-a-氧代-lH-吲哚-3-乙酰胺、2-(lH-咽咪-3-基)-N-(2-嗎啉代-l-苯基乙基)-2-氧代乙酰胺或N-(l，3-雙(千硫基)丙烷-2-基)-2-(lH-吲哚-3-基)-2-氧代乙跣胺。36.根據權利要求35的化合物，其中r是H。37.根據權利要求36的化合物，其中Yi和r之一是d-C4亞烷基鏈，其中該d-C4亞烷基鏈的一個亞甲基單元選擇性地被-C0-、-CS-、-COCO-、-C0NR,-、一C0NR'NR'-、-CO廣、-OCO-、-NirC02-、-0-、-NR'CONR'-、-OCONR'-、-NR'NR'-、-NR'NR'CO-、-NR'CO-、-S-、-SO-、-S0廣、-NIT-、-S02NR'-、-NR'S0廣或-NR'S02NR'-代替。38.根據權利要求37的化合物，其中該d-C4亞垸基鏈的亞甲基單元被-C0-、-CS-、-0-、-S-、-SO-、-S02-或-NR'-代替。39.根據權利要求38的化合物，其中該C廣C4亞烷基鏈的亞甲基單元被-0-、-S-或-Nr-代替。40.根據權利要求39的化合物，其中該d-C4亞烷基鏈的亞甲基單元被-0-或-S-。41.根據權利要求40的化合物，其中yi和y2之一是Ct-C4亞烷基鏈。42.根據權利要求35的化合物，其中AA是具有1-3個雜原子的選擇性地被取代的6元芳族環，或者AA是選擇性地被取代的苯基.43.根據權利要求35的化合物，其中AA是苯基。44.根據權利要求35的化合物，其中AA是選擇性地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，45.根據權利要求35的化合物，其中AA是具有l-3個選自氮、氧和;p克的雜原子的選擇性地被取代的5元芳族環。46.根據權利要求35的化合物，其中m是l、2或3，每個X獨立地是價鍵或者選擇性地被取代的d-6亞烷基鏈，其中一個或兩個不相鄰亞甲基單元選擇性地和獨立地被-O-、-NR-、-S-、-SO廣、-C00-或-C0-代替。47.根據權利要求46的化合物，其中W是R'或鹵代基.48.根據權利要求35的化合物，其中m是l、2或3，每次出現的-XR1獨立地是卣代基、-Cw烷基、-0(d—3烷基)、-CF3、-0CF,、-SCF3、-F、-C1、-Br、-S0肌、-COOR'、-COR'、-0(CH2)2N(R)(R')、-0(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R。、—(CH2),、-(CH2)0R'、選擇性地被取代的單環或二環芳族環、選擇性地被取代的芳基磺酰基、選擇性地被取代的5元雜芳基環、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')或-(CH2)N(R)(R')。49.根據權利要求35的化合物，其中R3是H。50.選自如下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>51.藥物組合物，包含(i)根據權利要求35的化合物；和(ii)藥學上可接受的載體。52.根據權利要求51的組合物，選擇性地進一步包含另外的成分，選自粘液溶解劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑、抗炎劑、CFTR調控劑或營養劑。53.增加細胞膜中功能性ABC轉運蛋白數量的方法，包括使所述細胞與根據權利要求35的化合物接觸的步驟。54.根據權利要求53的方法，其中該ABC轉運蛋白是CFTR。55.用于體外或體內測量生物樣品中ABC轉運蛋白或其片段活性的試劑盒，包含(i)包含根據任意權利要求1、19、20和35的化合物的組合物；(ii)說明書，關于a)使該組合物與該生物樣品接觸；b)測量所述ABC轉運蛋白或其片段的活性。56.根據權利要求55的試劑盒，其中該藥盒用于測量CFTR的密全文摘要本發明涉及ATP-結合彈夾(“ABC”)轉運蛋白或其片段的調控劑、包括囊性纖維化跨膜電導調節劑(“CFTR”)、其組合物和與之有關的方法。本發明也涉及使用這類調控劑治療ABC轉運蛋白介導的疾病的方法。文檔編號A61P5/14GK101312722SQ200680044039公開日2008年11月26日申請日期2006年10月6日優先權日2005年10月6日發明者A·哈茲爾伍德,S·哈迪達魯阿申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司