專利名稱：：離子電滲療法用制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及在用于利用電能經皮、經粘膜給予生理活性物質的裝置(離子電滲裝置，Iontophoreticdevice)中使用的載藥制劑，主要在醫療領域中使用。
背景技術：
：為了使藥物等生理活性物質經皮膚、粘膜吸收，人們進行了許多研究，利用這些研究已經有多種藥品上市。但由于一部分皮膚或粘膜覆蓋身體的最外層，起到防止外來異物侵入的屏障作用，故物質的透過性低，僅憑對皮膚或粘膜給予生理活性物質，難以將僅僅足以得到治療效果的量送達機體內。因此正在研究吸收促進劑的利用或利用外部能量等的各種吸收促進方法。在利用外部能量的方法中有利用電能的離子電滲療法(Iontophoresis)(JournalofPharmaceuticalScience,6巻,341頁,1978,U.S.PatentNo.4,141,359)。離子電滲療法通常是指將包含電極和生理活性物質等的載藥制劑(藥物貯庫)和包含電極和食鹽等的離子的反電極以數厘米數十厘米的間隔應用于皮膚等，在兩電極間流過數分鐘數小時的每1cm2為數微安培數毫安培左右的電流，利用此時產生的電流將生理活性物質等從皮膚或粘膜送至機體內。利用這項技術，不僅離子性的低分子化合物就連未離子化的甘露醇等水溶性化合物或降鈣素等高分子量的化合物也可以被吸收。藥物貯庫中包含局麻藥(利多卡因)制劑的離子電滲裝置已經在美國上市。但是，在這種制劑中藥物等通常處于溶解或部分溶解于主要以水為主要成分的溶劑中的狀態，這些物質的安全性有時會成為問題。因此有人公開了以下技術藥物未溶解在溶劑中而是保持干燥狀態，用時溶解之后再使用(WO98/13099)。按照這種方法，必需在用時溶解藥物，對于使用的患者而言操作繁雜。另外，由于藥物處于干燥狀態，所以還必需想辦法加快其溶解速度。在以上例示的市售裝置的制劑中，為了增強利多卡因的作用而混合穩定性差的腎上腺素，因此為提高其穩定性而在制劑中包含焦亞硫酸鹽等穩定化劑，而這減少了主藥利多卡因的吸收率。
發明內容發明所要解決的課題本發明的課題在于在如上所述的包含因與水共存而變得不穩定的物質的離子電滲療法用載藥制劑中構建即使水與不穩定物質共存也保持穩定、并且不會減少主藥的吸收的制劑組合物。解決問題的方法為了解決上述課題，本發明人等選擇腎上腺素作為因與水共存而不穩定的物質、選擇利多卡因作為主藥，對使腎上腺素穩定、且不影響利多卡因在離子電滲療法下的吸收(不減少吸收)的添加劑進行了種種研究，結果完全意外地發現通過添加三氯叔丁醇，腎上腺素被穩定化，并且利多卡因的吸收也沒有減少，從而完成了本發明。還發現通過將上述離子電滲療法用制劑組合物在氧濃度為5%以下的環境下進行氣密包裝、或者和脫氧劑一同進行氣密包裝，三氯叔丁醇的效果進一步增強。需要說明的是，氣密包裝是指利用鋁包材等包裝物將包含制劑的內容物相和外界完全分離，內容物相與外界沒有氣體交換的包裝。本發明涉及用于離子電滲裝置的載藥制劑的組合物，即涉及離子電滲療法用制劑組合物，該組合物通過向包含與水共存時不穩定物質的制劑中添加三氯叔丁醇使該物質穩定，并且主藥在離子電滲療法下的吸收沒有減少，該組合物含有三氯叔丁醇和欲實現穩定化的物質(可以是主藥)和主藥。以下，進一步具體例示本發明。(1)離子電滲療法用載藥制劑，上述離子電滲療法用于利用電驅動力經皮膚或粘膜吸收生理活性物質，該制劑含有局麻藥、腎上腺素或其鹽、水和三氯^l丁醇。(2)上述(l)的制劑，其中局麻藥為利多卡因或其鹽。(3)上述(1)或(2)的制劑，其中三氯叔丁醇的濃度為0.:31.0。/。w/w。(4)上述(1)(3)中任一項的制劑，該制劑進一步包含選自焦亞硫酸鹽、亞石克酸氬鹽、依地酸和依地酸鹽中的至少一種添加劑。(5)上述(4)的制劑，其中添加劑為焦亞硫酸鈉。(6)上述(4)的制劑，其中添加劑為亞硫酸氫鈉。(7)上述(1)(6)中任一項的制劑，制劑中進一步包含聚乙烯醇。(8)上述(1)(7)中任一項的制劑，制劑氣密包裝時脫氧劑被一同封入。(9)上述(1)(7)中任一項的制劑，制劑氣密包裝時在氧為5%以下的環境下封入制劑。(10)含有局麻藥特別是利多卡因、腎上腺素或其鹽和水的離子電滲療法用制劑，該制劑的穩定化方法的特征在于添加三氯叔丁醇。(11)含有局麻藥特別是利多卡因、腎上腺素或其鹽和水的離子電滲療法用制劑，該制劑的穩定化方法的特征在于添加三氯叔丁醇，并將上述制劑和脫氧劑一同進^f亍氣密包裝。(12)含有局麻藥特別是利多卡因、腎上腺素或其鹽和水的離子電滲療法用制劑，該制劑的穩定化方法的特征在于添加三氯叔丁醇，并將上述制劑在氧濃度為5%以下的環境下進行氣密包裝。(13)含有局麻藥特別是利多卡因、腎上腺素或其鹽和水的離子電滲療法用制劑，該制劑的穩定^b方法的特征在于添加三氯叔丁醇和選自焦亞硫酸鹽、亞石危酸氬鹽、依地酸和依地酸鹽中的至少一種添加劑。(14)含有局麻藥特別是利多卡因、腎上腺素或其鹽和水的離子電滲療法用制劑，該制劑的穩定化方法的特征在于添加三氯叔丁醇和選自焦亞硫酸鹽、亞硫酸氬鹽、依地酸和依地酸鹽中的至少一種添加劑，并將上述制劑和脫氧劑一同進行氣密包裝。(15)含有局麻藥特別是利多卡因、腎上腺素或其鹽和水的離子電滲療法用制劑，該制劑的穩定化方法的特征在于添加三氯叔丁醇和選自焦亞硫酸鹽、亞辟L酸氬鹽、依地酸和依地酸鹽中的至少一種添加劑，并將上述制劑在氧濃度為5°/。以下的環境下進行氣密包裝。發明效果本發明具有以下效果在離子電滲療法制劑中，使與水共存時容易分解的物質穩定，并且主藥的吸收沒有減少。附圖簡述圖l是體外透過試驗裝置的斷面圖。圖2是顯示添加劑的添加濃度與利多卡因透過速度的關系的圖。圖3是添加劑單獨使用時和結合使用三氯叔丁醇時利多卡因皮膚透過速度的比較圖。圖4是顯示60。C下保存4周時的腎上腺素的穩定性的圖。圖5是制劑支撐體的側視圖。圖6是制劑支撐體的仰視圖。圖7是制劑的側視圖。圖8是顯示三氯叔丁醇的濃度與腎上腺素的穩定性的關系的圖。圖9是顯示腎上腺素的長期穩定性的圖。圖IO是顯示腎上腺素的長期穩定性的圖。符號說明11攪拌子12供體層(藥物貯庫)13銀電極14從無毛小鼠身上摘下的皮膚15銀/氯化銀電極16受體層17水套51凹部52粘附劑發泡體53銀電極54粘附劑發泡體61凹部624艮電極63粘附劑發泡體71含有三氯叔丁醇等的聚乙烯醇72粘附劑發泡體73銀電極74粘附劑發泡體實施發明的最佳方式三氯叔丁醇用作液體制劑的抗菌劑，例如作為包含腎上腺素的注射劑的抗菌劑，但還沒有將三氯叔丁醇用作穩定化劑的例子，另外也沒有人報道將三氯叔丁醇用于離子電滲療法用制劑的例子。通常，通過向離子電滲療法用制劑中加入添加劑，該制劑中含有的主藥的吸收率下降。并且通常的添加劑隨著其添加濃度的上升主藥吸收減少。但在添加三氯叔丁醇的情況下，發現具有以下驚人效果即使添加三氯叔丁醇也不會影響主藥的吸收，而且即使增加其添加量也沒有影響到主藥的吸收。本發明的制劑所使用的離子電滲裝置是公知的裝置。離子電滲裝置的電極使用公知的電極，可以是碳電極等極化電極，但優選在陽極側使用銀電極等非極化電極。陰極側電極可以是碳電極等極化電極，但優選銀/氯化銀電極等非極化電極。本發明的制劑中所含的與水共存時不穩定的物質的例子有腎上腺素或其鹽。腎上腺素通常是用于增強局麻等作用而混合的，由于其與水共存時不穩定，制劑上常常成為問題。本發明的制劑中所含的主藥一局麻劑，其具體例子有鹽酸利多卡因、地布卡因或丁卡因，特別優選使用鹽酸利多卡因。對三氯叔丁醇的添加量沒有特別限定，通常為0.1~1.5%，優選為0.31.00/ow/w。在本發明制劑中，通過將三氯^又丁醇和其他7>知的添加劑(例如焦亞硫酸鹽、亞疏酸氬鹽，特別是亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉)結合使用，穩定化效果增大。組合使用時，主藥利多卡因的吸收量與沒有添加任何添加劑時相比有所減少，但即使添加三氯^又丁醇，與單獨使用亞石克酸氫鈉、焦亞硫酸鈉時相比利多卡因的吸收并沒有減少。因此利多卡因吸收量的減少是由于亞硫酸氬鈉、焦亞硫酸鈉等其他穩定化劑的影響，并不受三氯叔丁醇的影響。添加依地酸及其鹽類時也一樣。上述其他添加劑在與三氯叔丁醇組合時對主藥的吸收產生影響，因此優選極力抑制添加濃度。例如，亞硫酸氫鈉的添加量為1°/。以下，優選為0.3%以下。焦亞石危酸鈉的添加量為1%以下，優選為0.75%以下，更優選為0.3%以下。本發明的離子電滲療法用制劑的特征在于包含三氯di丁醇，但除上述其他添加劑以外，還可以混合以下例示的添加劑。例如，作為基質成分，使用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、瓊脂、黃原膠、槐樹豆膠等親水性基質成分，優選將本發明制劑制成凝膠化劑，特別優選使用聚乙烯醇。根據需要，還可以適當添加制劑上通常使用的其他添加劑例i口pH調節劑(枸櫞酸及其鹽、磷酸及其鹽類、酒石酸及其鹽類、乙酸及其鹽類、硼酸及其鹽類、碳酸鹽類等)、苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸酯類、乙醇、尿素、甘油、乳糖、抗壞血酸及其酯類、半胱氨酸、生育酚、巰基乙酸鹽類等。但是，當然應該避免使用阻礙三氯叔丁醇的效果的添加劑。以下，給出實施例、實驗例，來進一步詳細說明本發明，但本發明并不受它們的限定。實施例制作下表1-1所示組成的本發明制劑(實施例1~8)。表l-l<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>(單位％w/w)制作下表1-2所示組成的本發明制劑(實施例9~15)。表1畫2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>(單位％w/w)制備下表1-3和1-4所示配方的本發明制劑(實施例16~24)。即，將鹽酸利多卡因、聚乙烯醇和根據需要而添加的甘油、焦亞疏酸鈉或依地酸二鈉和緩沖液一同在密封燒瓶中混合，用80°C的油浴加熱約20分鐘。將其冷卻至30。C以下，之后添加溶解在各緩沖液中的酒石酸腎上腺素和溶解在乙醇中的三氯叔丁醇，充分混合。邊測定其重量邊向圖5所示的制劑容器中分別注入約1g，在-80。C下冷卻約12小時。之后，在室溫下放置，使之凝膠化后在凝膠表面放置襯墊，與脫氧劑(AgelessSA-220，三菱Gas化學(林))一起放入遮光的鋁包材中進行熱封包裝。表l-3<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與實施例1624進行大致相同的操作，制備表l-5所示的本發明實施例25和26的制劑。但包裝時沒有封入脫氧劑，實施例25是在實驗室的通常的一般環境下(室溫、氧濃度為18%)進行熱封包裝，實施例26是在密閉操作箱內充滿氮氣、氧濃度為5%以下的環境下進行熱封包裝。表l-5<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(單位％w/w)比較例制作下表2所示組成的制劑(比較例111),供給下述的比較實驗。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(單位％w/w)比較例12將鹽酸利多卡因(4.62%)、酒石酸腎上腺素(0.091%)、沒食子酸正丙酯(0.2%)和水(余量)混合，制備液體制劑，供給比較實驗。比較例13與實施例16進行同樣的操作，制備包含鹽酸利多卡因(4.62%)、腎上腺素(0.091%)、聚乙烯醇(15。/。)和水(余量)的凝膠，供給下述比較實驗。以下，就離子電滲療法制劑用組合物中的三氯^k丁醇的有用性，給出實驗例來說明對腎上腺素的穩定化效果和對利多卡因的透過的影響。實驗例進行以下的實驗l，研究對利多卡因的透過的影響。實驗l如圖1所示，利用水套(17)將從無毛小鼠身上摘下的皮膚(14)放在加熱至37。C的透過試驗用橫型2-室池(有效透過面積為0.95cm"中，在供體側(12)使用3mL各試驗液(實施例l7和比較例lll的溶液)，在受體層(16)使用3mL0.9。/。的食鹽水。在供體側使用銀電極(13)，在受體側使用通過電解作成的銀/氯化銀電極(15),由直流電壓.電流發生裝置(PreciseGaugeVI-1002)以0.5mA的恒定電流通電。每l小時采取lmL受體溶液，求出其中所含的利多卡因量，算出透過量。考察如圖2所示，在實施例14中，即使添加三氯^又丁醇，而且即使增加其添加量，離子電滲療法適用下的利多卡因的透過速度也沒有變化，顯示約300^g/cmV小時以上的透過速度，大致恒定(顯示與完全沒有加入添加劑時(比較例ll)大致相同的透過速度)。相對于此，在比較例110的溶液中，隨著焦亞硫酸鈉或依地酸二鈉、亞硫酸氫鈉的添加量的增加，利多卡因的透過速度下降，添加3°/。的焦亞辟u酸鈉或依地酸二鈉時，利多卡因的透過速度減少至200^g/cmV小時；添加3%的亞石克酸氫鈉時，利多卡因的透過速度減少至270^g/cm2"、時。三氯叔丁醇和其他添加劑對利多卡因的透過的影響見圖3。即使象實施例57那樣加入三氯叔丁醇，利多卡因的透過速度也與只加入除三氯叔丁醇以外的添加劑時(比較例2、6、8)大致相同。即，可知三氯叔丁醇不同于其他添加劑，其對主藥的透過沒有影響，是適于離子電'滲療法的添加劑。進行以下的實驗2和3，研究對腎上腺素的穩定性的影響。實驗2將各lmL的實施例l、6和比較例2、6、11、12的溶液分別裝入安瓿管中，密閉，之后在溫度為6(TC、濕度為75%的惡劣條件下保存4周，之后測定樣品中腎上腺素舍量，求出相對于初期值的殘留量。考察如圖4所示，象比較例ll的溶液那樣完全沒有加入添加劑時，腎上腺素的殘留率減少至初期值的30%。另外，即使添加通常分類為穩定化劑的依地酸鹽(比較例6)或沒食子酸正丙酯(比較例12)，腎上腺素的殘留率也與比較例11大致相同或其以下。在添加了同樣分類為穩定化劑的焦亞硫酸鈉的比較例2中，腎上腺素殘留率改善了10。/。左右。相對于此，在實施例1的添加了三氯叔丁醇的溶液中顯示45°/。左右的殘留率，腎上腺素的穩定性得到改善。在實施例6的焦亞石危酸鈉、三氯叔丁醇結合使用的系統中，顯示高于各自單獨使用時的超過50%的殘留率。由該結果可知通過添加三氯叔丁醇，腎上腺素的穩定性極度提高。實驗3制備具有實施例913所示組成的聚乙烯醇懸浮液，測定重量后在120。C下加熱20分鐘，得到粘稠液體。向其中加入與蒸發的水等量的水，冷卻至室溫，得到凝膠。將該凝膠加入到圖5(側視圖)或圖6(仰視圖)所示的由粘附劑發泡體(52,54,63)和銀電極(53，62)組成的制劑支撐體的凹部，在-80。C下冷卻24小時后取出，在室溫下放置l小時，進行觀察。需要說明的是，圖6和圖7中的虛線表示隱線。考察實施例913均可以得到具適度粘度的離子電滲療法制劑。可以得到圖7(圖中的虛線表示隱線，淺斜線部分表示制劑制備完畢時從外部無法實見的內部凝膠)所示的離子電滲療法制劑。即，利用聚乙烯醇可以得到包含三氯叔丁醇的可實施的離子電滲療法制劑。進行以下的實驗4，研究三氯叔丁醇濃度與腎上腺素穩定性的關系。實驗4按照與實驗例2相同的方法研究實施例2、3、4、14和15的溶液中腎上腺素的殘留率。考察如圖8所示，顯示在60。C下保存4周后的腎上腺素殘留率。可以確認三氯叔丁醇對于腎上腺素穩定化的添加效果為0.2°/。，但0.3%以上時更顯著地得到確認；進一步添加至1.0%時，隨著三氯叔丁醇的添加濃度的上升，腎上腺素穩定化效果也增大。之后，添加至3%時效果大致恒定。即，在任一濃度下均可確認到三氯叔丁醇的效果，但考慮到添加濃度的相對效果，故優選0.3%~1.0°/。的添加量。進行以下的實驗5，研究腎上腺素的長期穩定性。實驗5將實施例1624中制作的制劑在40。C、75%的相對濕度下保存6個月，測定制劑中腎上腺素的含量，研究穩定性。從凝膠中萃取腎上腺素的方法、腎上腺素的測定法分別如下所示。[萃取法]向稱量的凝膠中加入60mM的磷酸緩沖液(pH2.0)和內標液(對羥基苯甲酸曱酯150mg/ml),在80。C的振蕩恒溫箱中振動l小時，加熱溶解凝膠。冷卻后加入曱醇使達到80°/。以上，在室溫下振蕩30分鐘，使析出物不凝聚。量取一定量上述物質，過濾后作為HPLC的樣品。[定量法]腎上腺素的定量^f吏用高效液相色譜系統(LC-10A(島津制作所))來進行。柱使用TosohTSKgelODS-100V(250mm長x4.6mm直徑)，流動相溶液使用35。/。的pH2.1的磷酸緩沖液，其中包含65%的乙腈和IOmM的十二烷基石充酸鈉，以1.5mL/分鐘的流速進行洗脫。檢測使用紫外可見檢測器(島津SPD-10A)，在281nm下進行檢測、定量。將比較例13的制劑在40。C、75%的相對濕度下保存2個月，與實施例16進行同樣的萃取、定量，研究保存中的穩定性。結果見圖9。考察如圖9所示，比較例13的制劑保存2個月時腎上腺素的含量減少至85.3%,相對于此，在實施例1624中，即使保存6個月所有制劑中腎上腺素的含量也均維持在90°/。以上。即，顯示包含三氯叔丁醇的實施例1624的制劑中腎上腺素的穩定性有所提高。實驗6將實施例24、25和26的制劑在40°。、75%的相對濕度下保存2個月，研究腎上腺素的殘留量。從制劑中的萃取和定量與實施例5同樣進行。如圖10所示，象比較例13那樣不含三氯叔丁醇的制劑中保存2個月時腎上腺素的含量僅殘留85.3%,相對于此，象實施例25那樣包含三氯叔丁醇的制劑中腎上腺素的殘留率為93.1%,可見腎上腺素的穩定性提高。并且，象實施例24那樣將包含三氯叔丁醇的制劑和脫氧劑一同進行熱封包裝的產品中腎上腺素的殘留達到97.1%;象實施例26那樣將包含三氯叔丁醇的制劑在氧濃度為5°/。以下的環境下進行包裝的產品中腎上腺素的殘留達到100%，可見通過三氯叔丁醇與包裝方法的組合，藥物的穩定性飛躍性提高。權利要求1.離子電滲療法用制劑，該制劑含有局麻藥、腎上腺素或其鹽、水和三氯叔丁醇。2.權利要求l的制劑，其中局麻藥為利多卡因或其鹽。3.權利要求1或2的制劑，其中三氯叔丁醇的濃度為0.31.0。/c)w/w。4.權利要求13中任一項的制劑，該制劑進一步包含選自焦亞硫酸鹽、亞硫酸氬鹽、依地酸和依地酸鹽中的至少一種添加劑。5.權利要求4的制劑，其中添加劑為焦亞硫酸鈉。6.權利要求4的制劑，其中添加劑為亞^f危酸氫鈉。7.權利要求16中任一項的制劑，該制劑中進一步包含聚乙烯醇。8.權利要求17中任一項的制劑，其中制劑氣密包裝時脫氧劑被一同封入。9.權利要求17中任一項的制劑，其中制劑氣密包裝時在氧為5%以下的環境下封入制劑。10.含有局麻藥特別是利多卡因、腎上腺素或其鹽和水的離子電滲療法用制劑，該制劑的穩定化方法的特征在于添加三氯叔丁醇。11.含有局麻藥特別是利多卡因、腎上腺素或其鹽和水的離子電滲療法用制劑，該制劑的穩定化方法的特征在于添加三氯叔丁醇，并將上述制劑和脫氧劑一同進4亍氣密包裝。12.含有局麻藥特別是利多卡因、腎上腺素或其鹽和水的離子電滲療法用制劑，該制劑的穩定^H:方法的特征在于添加三氯^又丁醇，并將上述制劑在氧濃度為5%以下的環境下進行氣密包裝。13.含有局麻藥特別是利多卡因、腎上腺素或其鹽和水的離子電滲療法用制劑，該制劑的穩定化方法的特征在于添加三氯叔丁醇和選自焦亞石克酸鹽、亞辟^酸氫鹽、依地酸和依地酸鹽中的至少一種添加劑。14.含有局麻藥特別是利多卡因、腎上腺素或其鹽和水的離子電滲療法用制劑，該制劑的穩定化方法的特征在于添加三氯叔丁醇和選自焦亞硫酸鹽、亞石克酸氫鹽、依地酸和依地酸鹽中的至少一種添加劑，并將上述制劑和脫氧劑一同進行氣密包裝。15.含有局麻藥特別是利多卡因、腎上腺素或其鹽和水的離子電滲療法用制劑，該制劑的穩定化方法的特征在于添加三氯叔丁醇和選自焦亞辟u酸鹽、亞為t酸氫鹽、依地酸和依地酸鹽中的至少一種添加劑，并將上述制劑在氧濃度為5%以下的環境下進行氣密包裝。全文摘要離子電滲療法用制劑，其用于利用電驅動力從皮膚或粘膜吸收生理活性物質，該制劑含有局麻藥、腎上腺素或其鹽、水和三氯叔丁醇。文檔編號A61P23/02GK101365433SQ200680050879公開日2009年2月11日申請日期2006年11月9日優先權日2005年11月14日發明者后藤武,森健二申請人:帝國制藥株式會社