專利名稱：富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及富馬酸喹硫平制劑，尤其涉及一種富馬酸喹硫平口服緩控釋制劑。
背景技術：
富馬酸喹硫平是二苯氧氮雜卓類藥物，為非典型抗精神病藥。其結構與氯氮平和奧氮平相似，為腦內多種神經遞質受體拮抗劑，主要因阻斷中樞多巴胺D2受體和5-羥色胺2(5-HT2)受體而起抗精神病作用。對組胺H受體和腎上腺α1受體也有阻斷作用，對毒蕈堿和苯二氮卓類受體無親和力。
富馬酸喹硫平臨床應用于各型精神分裂癥。對精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀均有效，也可以減輕精神分裂癥伴發的抑郁、焦慮及認知缺陷癥狀。
精神分裂癥國外常規口服劑量初始劑量為每次25mg，每日2次。第2～3日給予每次25～50mg，每日2～3次；第4日可增加量至每日300～400mg，分2～3次，有效劑量為每日300～400mg，分2～3次服用。最大劑量為每日750mg。
精神分裂癥國內常規口服劑量初始劑量為每次25mg，每日2次。每隔1～3日每次增加25mg。逐漸增至治療劑量每日300～600mg，分2～3次服用。
富馬酸喹硫平是繼氯氮平、利培酮、奧氮平之后上市的第4個非典型性抗精神病藥物，對精神分裂癥的療效顯著，尤其是其錐體外系反應(EPS)較傳統抗精神病藥物明顯減少，不影響催乳素水平，符合當今抗精神病藥物的發展方向，因此備受關注。
目前價格相對低廉的國產富馬酸喹硫平普通制劑已上市，為非緩控釋制劑，制劑作用時間短，又因精神分裂癥需長期用藥，給患者和家屬帶來不便。因此，開發一種富馬酸喹硫平緩釋制劑是患者和家屬所期望的。

發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物及其應用，以克服現有制劑存在的缺陷，滿足人們的需要。
本發明的富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物的組分和重量百分比含量包括富馬酸喹硫平27～50％有機酸 2～7％
水溶性高分子 40～50％腸溶材料 2～7％蠟類 0.1～2％水不溶性高分子2～7％以上各個組分的百分比之和為100％；優選的為了便于制備顆粒劑，組合物中還包括粘結劑富馬酸喹硫平 42～47％有機酸3～5％水溶性高分子 42～47％腸溶材料 3～5％蠟類 0.1～2％水不溶性高分子4～5％粘合劑0.2～1.0％以上各個組分的百分比之和為100％；優選的，為了便于制備顆粒劑，組合物中還包括重量百分比為0.5～0.8％的粘結劑優選的，為了便于制備顆片劑，組合物中還包括潤滑劑富馬酸喹硫平 42～47％有機酸3～5％水溶性高分子 42～47％腸溶材料 3～5％蠟類 0.1～2％水不溶性高分子3～5％粘合劑0.2～1.0％潤滑劑0.5～2％以上各個組分的百分比之和為100％。
更優選的為富馬酸喹硫平 44％有機酸4％水溶性高分子 42％
腸溶材料 4％蠟類 0.7％水不溶性高分子3％粘合劑0.3％潤滑劑2％有機酸的作用是增加藥物在腸液中的溶解度，所說的有機酸選自酒石酸、枸櫞酸、乳酸、對氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸或龍膽酸；水溶性高分子的作用是濕潤劑和增溶劑，水溶性高分子選自羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇；腸溶材料的作用是阻止藥物在胃液中的溶出，腸溶材料選自鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(L100型、S100型)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(L100-55型)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(II號、III號)。
蠟類的作用是控制藥物在腸液中的溶出，所說的蠟類選自十六醇、十八醇或單硬脂酸甘油酯；水不溶性高分子材料的作用是控制藥物在胃液或腸液中的溶出，水不溶性高分子選自丙烯酸樹脂類、乙基纖維素或醋酸纖維素。
丙烯酸樹脂類為甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物(RL100型、RS100型)。
所說的粘合劑，如羥丙甲基纖維素；所說的潤滑劑，如滑石粉；本發明富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物可以采用本領域公知的方法，制備成為膠囊、片劑和顆粒劑；本發明的富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物的制備方法包括如下步驟將富馬酸喹硫平、有機酸、水溶性高分子與蠟類混勻，加入重量濃度為2～5％的羥丙甲基纖維素漿液制成軟材，然后進行制粒，獲得顆粒，再采用重量濃度為5～10％的腸溶材料與水不溶性高分子的的乙醇混合物漿液包衣，55～65℃干燥，獲得富馬酸喹硫平緩(控)釋制顆粒劑；將上述的顆粒裝入膠囊，即為富馬酸喹硫平緩(控)釋膠囊；或將富馬酸喹硫平、有機酸、水溶性高分子和蠟類混勻，加入重量濃度為2～5％的羥丙甲基纖維素漿液制成顆粒，加入潤滑劑，壓片，再采用采用重量濃度為5～10％的腸溶材料與水不溶性高分子的的乙醇混合物漿液包衣，55～65℃干燥，即得富馬酸喹硫平緩(控)釋片；所用乙醇的體積濃度為85～100％。
本發明的富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物可以用于治療精神分裂癥。
本發明的富馬酸喹硫平緩(控)釋片、膠囊和顆粒通過口服形式施加于需要治療的患者，劑量為每日300～400mg，最大劑量為每日750mg，一天口服1次，具體可根據病人的具體情況，由醫師決定。
富馬酸喹硫平緩(控)釋片、膠囊和顆粒口服后進入消化道，藥物的釋放受膜的厚度和腸溶材料所占比例控制，因此可達到緩(控)釋的目的，一天只需要口服1次，大大方便了病人。


圖1富馬酸喹硫平緩(控)釋片體外釋放曲線；圖2富馬酸喹硫平緩(控)釋膠囊體外釋放曲線；圖3富馬酸喹硫平片與緩(控)釋片動物體內釋藥曲線；圖4富馬酸喹硫平片與緩(控)釋膠囊動物體內釋藥曲線。
具體實施例方式
實施例1將100克富馬酸喹硫平、10克枸櫞酸、90克水溶性高分子材料聚乙烯吡咯烷酮與2克蠟類十八醇混勻，加入重量濃度為3％的羥丙甲基纖維素漿液制成軟材，然后進行制粒，獲得顆粒，置包衣機內，采用400ml腸溶材料與水不溶性高分子材料的乙醇混合物漿液包衣，60℃干燥，獲得富馬酸喹硫平緩(控)釋制顆粒劑。
腸溶材料為鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素(HPMCP-55)，水不溶性高分子材料為乙基纖維素，腸溶材料與水不溶性高分子材料的的乙醇混合物漿液中，腸溶材料的含量為0.035g/ml，水不溶性高分子材料的含量為0.015g/ml，所用乙醇的體積濃度為90％。
實施例2將100克富馬酸喹硫平、5克酒石酸、50克水溶性高分子材料聚乙烯醇、1克十六醇混勻，加入重量濃度為3％的羥丙甲基纖維素漿液制成軟材，然后進行制粒，獲得顆粒，加入1.5克滑石粉混勻，用9mm的淺凹沖壓片。取此片置包衣鍋內，采用100ml腸溶材料與水不溶性高分子材料的乙醇混合物漿液包衣，60℃干燥，獲得片劑。
腸溶材料為甲基丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(II)，水不溶性高分子材料為甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物(RS-100)，腸溶材料與水不溶性高分子材料的的乙醇混合物漿液中，腸溶材料的含量為0.075g/ml，水不溶性高分子材料的含量為0.025g/ml。所用乙醇的體積濃度為85％。
丙烯酸樹脂II是一種pH6以上溶解的腸溶材料，丙烯酸樹脂RS-100是一種水不溶解的材料，可以采用市售產品，如羅姆公司的產品。
實施例3將實施例1的顆粒劑裝入膠囊中，即獲得膠囊劑。
實施例4取實施例2或實施例3的富馬酸喹硫平緩(控)釋片或膠囊，按中國藥典釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD)，溶出度(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，釋放液為0.1mol/L鹽酸溶液750ml， 運轉2小時加入0.2mol/L磷酸納溶液250ml(必要時用2mol/L鹽酸溶液或2mol/L氫氧化納溶液調節pH值至6.8±0.05)，轉速每分鐘60轉，依法操作，但在0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、10小時與12小時分別取溶液3ml濾過，并即時在操作容器中補充釋放液3ml；分別取續濾液適量，加水定量稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)，在290nm的波長處分別測定吸收度；另精密稱取富馬酸喹硫平對照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含30μg的溶液，同法測定吸收度，分別計算出每片/每粒在不同時間的溶出量。見表1和表2，釋放曲線見圖1、圖2。
表1富馬酸喹硫平緩(控)釋片體外釋放試驗結果


表2富馬酸喹硫平緩(控)釋膠囊體外釋放試驗結果

實施例5采用中國藥典附錄規定的方法，對富馬酸喹硫平片與緩(控)釋片和膠囊進行動物體內藥動血參數試驗，結果見表3和表4，動物體內釋藥曲線見圖3、圖4。圖3和圖4中，曲線1為本發明的制劑，曲線2為市售的普通制劑。
表3富馬酸喹硫平片與緩(控)釋片動物體內藥動學參數(n＝3)


表4富馬酸喹硫平片與緩(控)釋膠囊動物體內藥動學參數(n＝3)

權利要求
1.富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物，組分和重量百分比含量包括富馬酸喹硫平 27～50％有機酸2～7％水溶性高分子 40～50％腸溶材料 2～7％蠟類 0.1～2％水不溶性高分子2～7％以上各個組分的百分比之和為100％。
2.根據權利要求1所述的富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物，其特征在于，組分和重量百分比含量包括富馬酸喹硫平 42～47％有機酸3～5％水溶性高分子 42～47％腸溶材料 3～5％蠟類 0.1～2％水不溶性高分子4～5％粘合劑0.2～1.0％以上各個組分的百分比之和為100％。
3.根據權利要求1所述的富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物，其特征在于，組分和重量百分比含量包括富馬酸喹硫平 42～47％有機酸3～5％水溶性高分子 42～47％腸溶材料 3～5％蠟類 0.1～2％水不溶性高分子3～5％粘合劑0.2～1.0％潤滑劑 0.1～5％以上各個組分的百分比之和為100％。
4.根據權利要求1所述的富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物，其特征在于，組分和重量百分比含量包括富馬酸喹硫平 44％有機酸4％水溶性高分子 42％腸溶材料 4％蠟類 0.7％水不溶性高分子3％粘合劑0.3％潤滑劑2％以上各個組分的百分比之和為100％。
5.根據權利要求1～4任一項所述的富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物，其特征在于，所說的有機酸選自酒石酸、枸櫞酸、乳酸、對氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸或龍膽酸。水溶性高分子選自羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇；腸溶材料選自鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物。蠟類選自十六醇、十八醇或單硬脂酸甘油酯；水不溶性高分子選自丙烯酸樹脂類、乙基纖維素或醋酸纖維素。丙烯酸樹脂類為甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。
6.根據權利要求4所述的富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物，其特征在于，所說的粘結劑為羥丙甲基纖維素；所說的潤滑劑為滑石粉。
7.一種含有權利要求1～6任一項所述的富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物的膠囊、片劑或顆粒劑。
8.權利要求1～6任一項所述的富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物在制備治療精神分裂癥藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物及其應用。組分和重量百分比含量包括富馬酸喹硫平27～50％，有機酸2～7％，水溶性高分子40～50％，腸溶材料2～7％，蠟類0.1～2％，水不溶性高分子2～7％。本發明的富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物可以用于治療精神分裂癥。本發明的富馬酸喹硫平緩(控)釋片、膠囊和顆粒口服后進入消化道，藥物的釋放受膜的厚度和腸溶材料所占比例控制，因此可達到緩(控)釋的目的，一天只需要口服1次，大大方便了病人。
文檔編號A61P25/00GK101091700SQ20071004340
公開日2007年12月26日 申請日期2007年7月3日 優先權日2007年7月3日
發明者賀芬, 陳昂, 裘淵 申請人:上海現代藥物制劑工程研究中心有限公司, 湖南洞庭藥業股份有限公司