專利名稱：：一種激素乳膏的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種激素乳膏，尤其是涉及一種醋丙甲潑尼龍乳膏。
背景技術：
：醋丙甲潑尼龍乳膏是類固醇的一種，可抑制發炎及過敏皮膚的反應，同時亦抑制與細胞加速再生有關聯的反應而導致癥狀，例如紅斑、水腫、皮膚厚化、皮膚表面粗糙的減退，以及減輕瘙癢、灼熱感和疼痛等問題。醋丙甲潑尼龍乳膏是當前超強的外用皮質類固醇制劑，其療效均優于已知的皮質類固醇，而其中醋丙甲潑尼龍乳膏又是無鹵族基團的高效皮質類固醇，副作用輕，是一種可以用于兒童的皮質類固醇外用制劑。醋丙甲潑尼龍乳膏商品名為Advantan，是德國先靈公司(ScheringAG)開發上市。在Ad羅tan說明書(h加:〃www.betterhea他.vic.gov.au/bhcv2/bhcmed.nst^ages/cscadvan/SFile/cscadvan.Ddf)上，我們可以看到其主要成分是醋丙甲潑尼龍O.1%;輔料癸基油酸酯(decyloleate),40-55%含量的單硬脂酸甘油酯(glycerolmonosteartae40-55%),鯨蠟硬脂醇(cetostearylalcohol)，硬脂(hardfat),辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸三甘油酯/(Softisan378)，硬脂酸聚烴氧(40)酯(PEG-40-sterate)，85%含量的甘油，乙二胺四醋酸二鈉，苯甲醇，尼泊金丁酯，純化水。中國藥典2005版附錄IF提到乳膏劑系指藥物溶解或分散于乳狀液型基質中形成的均勻的半固體外用制劑；乳膏劑的基質應均勻、細膩，涂于皮膚或黏膜上應無刺激性；乳膏劑應該有適當的黏稠度，易涂布于皮膚或黏膜上，不融化，黏稠度隨季節變化應很小。已有的醋丙甲潑尼龍乳膏對于基質要求較高，基質要求輔料較多，較為復雜，有些輔料來源較少，如癸基油酸酯(decyl0leate)和辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸三甘袖酯/(Softisan378)，這些輔料國內目前沒有，要進口價格較貴。此外，已有的醋丙甲潑尼龍乳膏黏稠度不夠，抹在皮膚上，由于流動性過大，不好控制搽藥的范圍，使用的時候，擠壓的量也不好控制。在默克索引上，我們可以知道作為皮質激素一種，醋丙甲潑尼龍是難溶于水而溶于有機溶劑的化合物，現有技術中，對于這類皮質激素化合物要配制乳膏，一般是將化合物先溶于有機溶劑，如丙二醇或二甲亞砜中，如批準文號為H44024203的醋酸曲安奈德尿素乳膏，批準文號為H44024204的復方地塞米松乳膏，但是對于有機溶劑敏感的活性成分的穩定性會有一定的影響，尤其是醋丙甲潑尼龍這種具有17，21—雙酯的皮質激素，在溶于有機溶劑的情況下容易出現酯交換的情況，會嚴重影響配制成的乳膏的穩定性。。
發明內容為克服現有技術中的問題，本發明提供了一種全新的醋丙甲潑尼龍乳膏，與德國先靈公司的已有該同類產品Advantaii乳膏相比，該乳膏的基質涉及的都是常規的輔料，便宜易得，成本較低，制得的乳膏均勻、細膩，涂于皮膚或黏膜上無刺激性；并且有適當的黏稠度，使用的時候，較易控制擠壓出藥膏，能夠很好地控制擠壓出來的藥量，并且涂抹在皮膚上時，較易控制涂藥的范圍。此外，制備工藝較為先進，由于采用了活性成分混懸液配制方式，質量更穩定，儲存時間更長。本發明提供了一種全新的醋丙甲潑尼龍乳膏，由作為油相基質的固體、稠度調節劑、保濕劑、乳化劑、穩定劑、和水構成，其特征在于由以下重量百分比的原料組成-作為活性成分的醋丙甲潑尼龍0.05%0.5%，優選0.1%;作為油相基質的固體，包括但不僅限于硬脂酸，石蠟、蜂蠟、高級醇中的一種或幾種，所述的高級醇為1622個碳原子的一元醇，所述油相中的固體優選十六醇和/或十八醇，所述的固體的用量為1%15%;作為稠度調節劑，包括但不僅限于的凡士林、液體石蠟、植物油中的一種或幾種，優選凡士林和/或液狀石蠟，所述的稠度調節劑的用量為1%40%，特別優選用量為5%20%;和作為保濕劑的多元醇類化合物，包括但不僅限于甘油、丙二醇、山梨醇，所述的保濕劑的用量為1%15%,優選甘油，穩定劑，優選但不僅限于乙二胺四醋酸二鈉，穩定劑的用量為0.05%3%;和乳化劑，包括但不僅限于皂類乳化劑、聚氧乙烯醚的衍生物，優選作為皂類乳化劑的單硬脂酸甘油酯和/或作為聚氧乙醚類乳化劑的平平加A-20，所述乳化劑的總用量為l18X，優選皂類乳化劑用量乳膏重量為110%，聚氧乙醚類乳化劑用量為乳膏重量的0.5%8%。所述的高級醇在基質中也同時起到表面活性劑的作用以及作為可選的抑菌劑，包括但不僅限于苯甲醇、對羥基苯甲酸酯中的一種或幾種，所述的抑菌劑的用量為0.15%，活性成分醋丙甲潑尼龍以水混懸液的方式分散到乳膏中，所述的活性成分混懸液中還需要加入混懸助劑，混懸助劑包括但不僅限于聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、輕丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素及\或其鹽、卡波姆中的一種或幾種；所述的混懸助劑的用量為O.15%，優選聚乙烯吡咯烷酮；余量為水上述的重量百分比為以乳膏重量計。本發明提供了一種全新的醋丙甲潑尼龍乳膏的配制方法如下(1)油相配制取用于袖相基質的固體、稠度調節劑、乳化劑加熱熔融，溫度保持在70-80°C;(范圍是否可加大)(2)水相配制取保濕劑，穩定劑和水置于容器中，加熱，溫度保持在70-80°C;(3)合相將步驟(1)配制的油相倒入歩驟(2)配制的水相中，攪拌，保持溫度在609(TC，加入可選的抑菌劑；(4)主藥混懸液將活性成分、水、混懸助劑置于容器中，攪拌或超聲，得到主藥混懸液；(5)控制溫度在50-75'C，將步驟(4)中得到的主藥混懸液加入步驟(3)得到的溶液中，邊加邊攪拌，冷卻成膏。本發明提供了一種全新的醋丙甲潑尼龍乳膏，其優選配方由以下重量百分比的原料組成醋丙甲潑尼龍0.1%，白凡士林5-10%，十八醇5-8%,單硬脂酸甘油酯5%10%，液體石蠟5%10%，平平加A-201%5%，甘油5%10%，乙二胺四醋酸二鈉0.05%1%，苯甲醇0.l3%，聚乙烯吡咯烷酮O.1%3%，余量為水本發明提供了的醋丙甲潑尼龍乳膏以及配制方法中提到的醋丙甲潑尼龍，粒度為粒度范圍為0.01-50pm，優選0.1-30pm，最優選0.5-10nm。直接使用水溶液配制混懸液，并且使用了混懸助劑使活性成分微粒得到了很好的分散，不但避免使用有機溶劑溶解醋丙甲潑尼龍，防止了活性成分容易發生降解的缺點，而且由于混懸助劑的使用，在使活性成分得到很好分散的同時，還產生了一種包合作用，對活性成分微粒產生了保護效果，從而使得按本發明技術方案制得的乳膏穩定性更好。本發明提供的全新的醋丙甲潑尼龍乳膏和德國先靈公司的已有該同類產品相比，黏稠度合適，將分別按本發明實施例14所配的4批乳膏，按照《中國藥典》2005年版二部方法測定動力黏度，采用NDJ-1型旋轉式黏度計，以4號轉子，轉速為每分鐘6轉。測試結果如表l:表l兩種醋丙甲潑尼龍乳膏黏度測試結果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>結果表明，自制的4批樣品的黏度均是合適的，這一合適的黏稠度是乳膏不分層、主藥不析出的保證。先靈Advantan商品黏度相對我們的自制樣品略低，因此流動性過大，不容易控制涂布范圍。本發明提供的全新的醋丙甲潑尼龍乳膏和德國先靈公司的已有該同類產品相比，質量穩定性要好。我們按照《中國藥典》2005年版二部的軟膏制劑的穩定性考察方法，對自制的全新的醋丙甲潑尼龍乳膏和先靈Advantan商品進行了長期和加速的穩定性考察，樣品來自實施例14,每個實施例制得的乳膏和批號是23448C先靈Advantan乳膏進行比較，每組樣本量為20支，規格為10g/支，主要對液相含量和有關物質進行檢測，按照如下液相色譜條件進行檢測a色譜柱選用十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱b以甲醇水=7:3(體積比)混合溶液為流動相，c檢測波長為243nmd流速二lml/min試驗結果如下表2兩種醋丙甲潑尼龍乳膏長期穩定性考察結果(含量)(n=20，X±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3兩種醋丙甲潑尼龍乳膏長期穩定性考察結果(有關物質)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>《中國藥典》2005年版二部的軟膏規定，活性成分含量范圍為90%-110%。由表2和3的實施例14制得的醋丙甲潑尼龍乳膏樣品和先靈Advantan乳膏穩定性數據對比可以發現在前24個月考察中，與Advantan乳膏相比實施例14自制樣品的含量差異不顯著(P>0.05)，而與Advantan乳膏相比實施例14樣品的有關物質含量差異也不顯著(P〉0.05)，并且都在合格范圍之內，但是在25-36個月內，Advantan乳膏的含量急劇下降，36月的時候含量僅80.01%，有關物質高達15.32%，不合格；按照實施例14自制樣品的含量都保持高達98%左右，與相應的Advantan乳膏的含量、有關物質相比較均具有顯著性(P<0.01)這充分說明了按照本發明實施例制得的乳膏比先靈Advantan乳膏穩定性要好。此外，按本發明方案制得的乳膏在長期穩定性考察中，均沒有發生分層、變色現象。由表4和5的按照實施例14自制的醋丙甲潑尼龍乳膏樣品和先靈Advantan乳膏加速穩定性數據對比可以發現在高溫下條件和強光下，所有樣品含量隨時間都略有下降，有關物質含量隨時間都略有上升，但是實施例14制得樣品的含量與Advantan乳膏相比雖然差異不具有顯著性(P〉0.05)但前者的含量與后者同比普遍高出1%~2%，。在高濕條件下，所有樣品的含量和有關物質含量變化較小，說明該條件下，對于乳膏穩定性影響較小。加速穩定性數據對比表明了，自制樣品比先靈Advantan乳膏加速穩定性要略好。此外，我們的3批樣品在加速穩定性考察中，均沒有發生分層、變色現象。本發明提供的全新的醋丙甲潑尼龍乳膏和德國先靈公司的已有該同類產品相比，質量穩定性要好。這其中的機理尚未清楚，可能的原因本發明在配制醋丙甲潑尼龍乳膏過程中，直接使用水溶液配制主料的混懸液，在配制混懸液過程中加入的適量的混懸助劑，產生了對活性成分微粒的適當的包合作用，從而有效地防止了主料容易發生降解的缺點，與現有技術中使用；此外，選用的輔料適當，配比合理也是醋丙甲潑尼龍乳膏穩定性好的原因。具體實施例方式下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本
發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。本發明實施例中所用的作為活性成分的醋丙甲潑尼龍的粒度均采用最優選的技術方案中的0.5um至lOum，所有實施例制得的乳膏均用10g/支的鋁管分包裝備用。實施例1醋丙甲潑尼龍lg白凡士林60g十八醇30g單硬脂酸甘油酯50g液體石蠟30g平平加A-2010g甘油50g乙二胺四醋酸二鈉2g苯甲醇5g聚乙烯吡咯烷酮5g水757g按以上配比精確稱量，水分為兩部分500g和257g，備好，乳膏配制過程如下(1)油相配制，取白凡士林，十八醇，單硬脂酸甘油酯，液體石蠟，平平加A-20置于容器中，加熱至熔融，溫度保持在72士2'C;(2)水相配制按以上配比精確稱量，取甘油，乙二胺四醋酸二鈉和500g水置于容器中，加熱，溫度保持在70土2。C;(3)合相將步驟(1)配制的油相倒入步驟(2)配制的水相中，攪拌，保持溫度在75土2。C，加入苯甲醇；(4)主藥混懸液將醋丙甲潑尼龍、257g水、聚乙烯吡咯垸酮置于容器中，攪拌或超聲，得到主藥混懸液；(5)控制溫度在5(TC，將步驟(4)中得到的主藥混懸液加入步驟(3)得到的溶液中，邊加邊攪拌，冷卻成膏。得到醋丙甲潑尼龍乳膏lkg。實施例2醋丙甲潑尼龍lg白凡士林30g十八醇60g十六醇60g單硬脂酸甘油酯20g液體石蠟10g平平加A-2050g甘油120g乙二胺四醋酸二鈉2g苯甲醇5g羥丙基纖維素3g水639g按以上配比精確稱量，水分為兩部分380g和259g，備好，乳膏配制過程如下(1)油相配制，取白凡士林，十八醇，十六醇，單硬脂酸甘油酯，液體石蠟，平平加A-20置于容器中，加熱至熔融，溫度保持在72土2。C;(2)水相配制按以上配比精確稱量，取甘油，乙二胺四醋酸二鈉和380g水置于容器中，加熱，溫度保持在70士2t:;(3)合相將步驟(1)配制的油相倒入步驟(2)配制的水相中，攪拌，保持溫度在75士2。C，加入苯甲醇；(4)主藥混懸液將醋丙甲潑尼龍、259g水、聚乙烯吡咯烷酮置于容器中，攪拌或超聲，得到主藥混懸液；(5)控制溫度在58'C，將步驟(4)中得到的主藥混懸液加入步驟(3)得到的溶液中，邊加邊攪拌，冷卻成膏。得到醋丙甲潑尼龍乳膏lkg。實施例3醋丙甲潑尼龍lg白凡士林90g十八醇60g單硬脂酸甘油酯10g液體石蠟60g平平加A-2030g甘油100g乙二胺四醋酸二鈉2g對羥基苯甲酸乙酯2g羥丙基甲基纖維素2g水640g按以上配比精確稱量，水分為兩部分380g和260g，備好，乳膏配制過程如下(1)油相配制，取白凡士林，十八醇，單硬脂酸甘油酯，液體石蠟，平平加A-20置于容器中，加熱至熔融，溫度保持在77土2。C;(2)水相配制按以上配比精確稱量，取甘油，乙二胺四醋酸二鈉和380g水置于容器中，加熱，溫度保持在75土2'C;(3)合相將步驟(1)配制的油相倒入步驟(2)配制的水相中，攪拌，保持溫度在75±2°C，加入苯甲醇；水、羥丙基甲基纖維素置于容器中，攪拌或超聲，得到主藥混懸液；(5)控制溫度在68'C，將步驟(4)中得到的主藥混懸液加入步驟(3)得到的溶液中，邊加邊攪拌，冷卻成膏。得到醋丙甲潑尼龍乳膏lkg。實施例4醋丙甲潑尼龍lg白凡士林120g十八醇60g單硬脂酸甘油酯20g液體石蠟90g平平加A-2080g甘油70g乙二胺四醋酸二鈉2g對羥基苯甲酸丁酯5g羥乙基纖維素10g水537g按以上配比精確稱量，水分為兩部分300g和237g，備好，乳膏配制過程如下(1)油相配制，取白凡士林，十八醇，單硬脂酸甘油酯，液體石蠟，平平加A-20置于容器中，加熱至熔融，溫度保持在77土2'C;(2)水相配制按以上配比精確稱量，取甘油，乙二胺四醋酸二鈉和300g水置于容器中，加熱，溫度保持在75土2'C;(3)合相將步驟(1)配制的油相倒入步驟(2)配制的水相中，攪拌，保持溫度在75士2。C，加入苯甲醇；(4)主藥混懸液將醋丙甲潑尼龍、237g水、羥丙基甲基纖維素置于容器中，攪拌或超聲，得到主藥混懸液；(5)控制溫度在75'C，將步驟(4)中得到的主藥混懸液加入步驟(3)得到的溶液中，邊加邊攪拌，冷卻成膏。得到醋丙甲潑尼龍乳膏lkg。實施例58將醋丙甲潑尼龍的用量調整為5g，分別按照實施例14的處方與工藝配制乳膏，即得活性成分含量為0.5%的醋丙甲潑尼龍乳膏。1權利要求1.一種以醋丙甲潑尼龍為活性成分的乳膏，由作為油相基質的固體、稠度調節劑、保濕劑、乳化劑、穩定劑、和余量的水構成，其特征是，所述的活性成分以水混懸液的方式分散到乳膏中所述的活性成分混懸液中還需要加入混懸助劑，用量以重量百分比計為0.1～5％，所述的混懸助劑包括但不僅限于聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素和/或其鹽、卡波姆中的一種或幾種所述醋丙甲潑尼龍的用量以重量百分比計為0.05％～0.5％所述的作為油相基質的固體包括但不僅限于硬脂酸，石蠟、蜂蠟、高級醇中的一種或幾種，用量以重量百分比計為1～15％；所述的稠度調節劑包括但不僅限于的凡士林、液體石蠟、植物油中的一種或幾種，用量以重量百分比計為1～40％，所述的保濕劑為多元醇類化合物，用量以重量百分比計為1％～15％；所述的穩定劑優選但不僅限于乙二胺四醋酸二鈉，用量以重量百分比計為0.05％～3％；所述的乳化劑包括但不僅限于皂類乳化劑和/或聚氧乙烯醚衍生物類乳化劑，用量以重量百分比計為1～18％。2.如權利要求l所述的乳膏，其特征是所述的作為油相基質的固體優選1622個碳原子的一元醇。3.如權利要求2所述的乳膏，其特征是所述的作為油相基質的固體特別優選十八醇和/或十六醇。4.如權利要求1至3中任一所述的乳膏，其特征是所述的稠度調節劑優選凡士林和/或液狀石蠟，用量優選為5%20%。5.如權利要求1至4中任一所述的乳膏，其特征是所述的保濕劑優選甘油。6.如權利要求1至5中任一所述的乳膏，其特征是所述的乳化劑中皂類乳化劑的用量優選為乳膏重量的110%，聚氧乙醚類乳化劑的用量優選為乳膏重量的0.5%8%，所述的乳化劑優選為單硬脂酸甘油酯和/或平平加A—20。7.如權利要求1至6中任一所述的乳膏，其特征是所述的作為活性成分的醋丙甲潑尼龍的粒徑范圍為0.01"m至50um。8.如權利要求7所述的乳膏，其特征是所述的作為活性成分的醋丙甲潑尼龍的粒徑范圍為0.5um至10um。9.如權利要求1至8中任一所述的乳膏，其特征是所述乳膏還含有抑菌劑，用量為0.1%5%。10.如權利要求1至9中任一所述的乳膏，其特征是所述的活性成分助懸劑優選聚乙烯吡咯烷酮。如權利要求1至7中任一所述的乳膏的配制方法，其特征如下(1)油相配制取用于油相中的固體、稠度調節劑、乳化劑加熱熔融，溫度保持在70-80。C;(2)水相配制取保濕劑，穩定劑和水置于容器中，加熱，溫度保持在70-8CTC;(3)合相將步驟(1)配制的油相倒入步驟(2)配制的水相中，攪拌，保持溫度在6090°C，加入可選的抑菌劑；(4)主藥混懸液將活性成分、水、混懸助劑置于容器中，攪拌或超聲，得到主藥混懸液；(5)控制溫度在5075'C，將步驟(4)中得到的主藥混懸液加入歩驟(3)得到的溶液中，邊加邊攪拌，冷卻成膏。全文摘要一種以醋丙甲潑尼龍為活性成分的激素乳膏，由作為油相基質的固體、稠度調節劑、保濕劑、乳化劑、穩定劑、和余量的水構成，所述的活性成分以水混懸液的方式分散到乳膏中混懸液中還需要加入混懸助劑。文檔編號A61K31/57GK101468024SQ200710060219公開日2009年7月1日申請日期2007年12月27日優先權日2007年12月27日發明者張其婉,娜李,建李,李宏玲,馬曉勇申請人:天津金耀集團有限公司