專利名稱：：新的PPARα/γ雙激動劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一類新的化合物，特別涉及具有過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)a/Y的雙激動劑。技術背景過氧^f七物酶體增殖物激活受體(PeroxisomeProliferatorActivatedReceptors,PPARs)是一類由配體激活的核轉錄因子，屬核受體超家族成員，PPARs廣泛表達于各種組織中，在配體誘導下PPARs與RetinoidX受體(RXR)在胞內形成異二聚體PPAR-RXR復合物，并進行入核轉移與PPAR響應元件(PPRE)(AGGTCAnAGGTCA)結合，調控下游基因的轉錄。PPARs存在3種亞型，即PPARa、PPAR5、PPARy。現己證實PPAR是類脂、膽固醇代謝途徑基因表達的主要調控因子之一[TrendsinEndocrinologyandMetabolism2006，17(7):284-290]。PPARci經動物實驗證實與體內脂代謝平衡有關，可調控編碼脂質代謝、脂質運輸有關功能蛋白的基因表達。PPARct與其配體結合后，能增加脂肪酸轉運蛋白、脂酰輔酶A合成酶的表達，促進肝的脂肪酸攝取；影響脂肪酸和膽固醇在血漿中的轉運；增加載脂蛋白AI、AII的轉錄而抑制載脂蛋白CIII的表達，從而增加血漿中高密度脂蛋白-膽固醇水平和脂蛋白脂酶活性，刺激低密度脂蛋白-膽固醇攝取，水解富含甘油三酯的極低密度脂蛋白。PPARY在控制脂肪的儲存和釋放，維持機體能量平衡，調節胰島素抵抗及血糖的穩定，促進脂肪細胞基因表達，在脂肪細胞分化的全過程特別在脂肪細胞分化的早期，起正向調節作用。PPARS參與脂蛋白調節，并在膽固醇的反向運輸中和脂肪酸的循環的代謝，并在細胞的早期分化中起作用。人體中膽固醇代謝和脂代謝的平衡被打亂，則將導致多種包括動脈粥樣硬3化、肥胖和II型糖尿病等疾病。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)作為類固醇激素核受體，在調節膽固醇和脂肪酸的代謝過程中起關鍵作用，所以篩選PPARs的激動劑，以期得到防治高膽固醇、高血脂、動脈硬化、冠心病等多種疾病的藥物。以此為靶點，現今已經成為藥物研發的熱點。許多研究表明，新的PPARY激動劑和PPARa/Y的雙激動劑預防和治療人和動物代謝綜合癥取得了很好的效果(W000/08002，W001/57001,US6054453,EP088317B1，W097/25042,W002/26729和US6353018)。因此，篩選新的具有PPARa和PPARY激動活性的化合物對代謝異常疾病的治療非常重要。這些代謝異常疾病包括糖尿病、高血壓、肥胖、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥、高血糖、高膽固醇、動脈粥樣硬化、冠心病和其它心血管病等代謝綜合癥以及腫瘤等。血管平滑肌細胞的增殖在動脈粥樣硬化中起關鍵的作用，抑制平滑肌細胞的增殖可以降低發生動脈粥樣硬化發生的幾率和程度(ArteriosclerThrombVaseBiol19:1819-1824,1999)。
發明內容經過大量研究，發明人驚奇地發現式(I)化合物對PPARa和PPARy表現出很好的活性，為PPARa/Y雙激動劑，因此完成本發明。具體地，本發明涉及(1)下式(I)的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R代表一CH3或一0H。(2)—種制備項(1)任一化合物的方法，包括培養產生所述化合物的微生物，之后對發酵液進行分離和純化。(3)根據項(2)的方法，其中的微生物為青霉(尸e"ici7h'鵬sA)CGMCCNo.2038。(4)一種藥物組合物，含有項(1)任一化合物作為活性成份和可藥用載體。(5)項(1)任一化合物在制備治療PPARs介導的疾病的藥物中的用途。(6)項(1)任一化合物在制備預防或治療高血糖、高血脂、胰島素抵抗、糖尿病、糖尿病并發癥、動脈粥樣硬化、炎癥以及抗代謝綜合癥藥物中的用途。(7)項(1)任一化合物在制備預防或治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。本發明涉及的具有上述用途的化合物不僅是化合物本身，適當時也可以是其藥學上可接受的鹽(酸或堿加成鹽)或其溶劑化物(例如水合物、醇合物等)，下文中為簡便起見，都簡稱為本發明的化合物。上述藥學可接受的加成鹽包括化合物能夠形成的治療活性的非毒性堿加成鹽形式。堿性的化合物通過用適當的酸處理堿的形式可轉化成它們的藥學可接受的堿加成鹽。堿加成鹽形式的例子是鈉、鉀、鈣鹽，以及與藥學可接受的胺形成的鹽，所述的胺是諸如氨、烷基胺、苯胺和氨基酸，諸如精氨酸和賴氨酸。上述化合物和鹽可以形成溶劑化物，例如水合物、醇合物等。還可以是前藥或可在體內代謝變化后釋放出所述活性成分的形式。選擇和制備適當的前藥衍生物是本領域技術人員公知技術。還提供了制備上述化合物的方法，該方法包括1.提供能夠通過發酵產生式(I)化合物的微生物，優選青霉(尸ey7i'w7h'咖印.)F01-1383。該菌種已于2007年5月10日保藏在中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心(CGMCC)，保藏編號為CGMCCNo.2038。菌種來源產生菌株F01-1383從我國重慶市江津四面山土壤樣品中分離得到。菌種鑒定在查氏瓊脂(CA)上，25°C，7天菌落直徑15—17mm，稍厚或較薄，表面平坦，邊緣于培養基內，不規則；質地絨狀；分生孢子結構較多，深黃綠色，近于深暗黃綠色(DarkDullYellow-Green,R.Pl.XXII)或灰橄欖色(GrayishOlive,R.PI.XLVI);菌絲體白色；無滲出液和可溶性色素；反面白色或無色。在査氏酵母膏瓊脂(CYA)上，25°C，7天菌落直徑20mm，稍厚，表面具有少量輻射狀溝紋，邊緣于培養基內，較規則；質地絨狀；分生孢子結構大量，深黃綠色，近于灰橄欖色(GrayishOlive，R.PI.XLVI);菌絲體白色；有少量褐黃色滲出液；無可溶性色素；反面呈淺黃色。在麥芽汁瓊脂(WA)上，25°C，7天菌落直徑16—17mm，稍厚，表面具較多輻射狀皺紋，有少量白色毛狀氣生菌絲于菌落中央，邊緣于培養基表面，較規則；質地絨狀；分生孢子結構大量，深黃綠色，近于灰橄欖色(GrayishOlive，R.Pl.XLVI);無滲出液褐可溶性色素；反面呈黃褐色。分生孢子梗發生于基質菌絲，孢梗莖(72-)100-180X3.5-4,0um，壁光滑，帚狀枝三輪生，偶爾雙輪生，排列緊密；副枝每輪2個，偶見3個，14-22X3.5-4.0um，壁光滑；梗基圓柱形或棒形，有些呈楔形，每輪(2-)4-6個，9-11X2.7-3.0(-3.6)iim，壁光滑；瓶梗安剖形，每輪4-6個，9-11X2.5-3.0wm，梗頸短；分生孢子球形、近球形，(3.0-)3.5-4.0wm，壁稍粗糙；分生孢子鏈較長，糾纏。根據以上培養特征可以確定該菌種F01-1383為青霉(尸e/7icj7h'咖印.)。2.選擇性地在種子培養基上培養微生物。3.提供一種發酵培養基，該培養基為本領域常用培養基，優選含有下列成份葡萄糖，酵母粉，NaCl，C線。4.將微生物在發酵培養基中進行發酵。5.選擇性地對所得發酵液進行分離和純化。本發明化合物的制備方法不受上述順序的限制，并且所述培養基成份可以在本領域技術人員可預見的范圍內改變。需要指出的是，本發明的化合物可以但不限于從微生物發酵產物中提取、分離得到。另一方面，本發明還提供了一類藥物組合物，其含有作為活性成分的上述式(I)任一化合物和可藥用載體。藥物組合物的制備方法為本領域常用方法。本文所述的化合物或其藥學上可接受的加成鹽或水合物可以利用各種給藥途徑或方式給予患者。適合的給藥途徑包括但不限于吸入、透皮、口服、直腸、經粘膜、腸內和腸胃外給藥，腸胃外給藥包括肌內、皮下和靜脈內注射。本文所用的術語"給藥"可涵蓋所有直接與間接釋放化合物到其預期作用部位的手段。本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或水合物可以單獨給藥，與其他本發明化合物聯合給藥，和/或以與其他已知治療劑聯合的形式給藥。本發明的活性化合物可以本身形式給藥的，或者以藥物組合物形式給藥，其中活性化合物是與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的。按照本發明使用的藥物組合物通常是按常規方式配制的，使用一種或多種生理學上可接受的載體，包含賦形劑和助劑，它們有利于將活性化合物加工成可以在藥學上使用的制劑。適當的制劑取決于所選擇的給藥途徑，可以按照本領域熟知的常識進行制造。關于口服給藥，化合物可以是這樣配制的，將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的載體結合。這類載體使本發明化合物能夠配制成片劑、丸劑、錠劑、膠囊劑、液體、凝膠、糖漿劑、漿液、懸液等，用于被所要治療的患者口服。口服藥物制劑可以這樣得到，與固體賦形劑混合，可選地研磨所得混合物，加工顆粒的混合物，如果需要的話加入適合的助劑，得到片劑或錠劑芯。適合的賦形劑確切地是填充劑，例如糖，包括乳糖、蔗糖或甘露糖醇；纖維素制備物，例如玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯垸酮(PVP)。如果需要的話，可以加入崩解劑，例如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。可以口服的藥物制劑包括推入配合的膠囊劑，由明膠制成，以及軟的密封膠囊劑，由明膠和一種增塑劑制成，例如甘油。推入配合的膠囊劑可以含有活性成分與下列成分的混合物填充劑，例如乳糖；粘合劑，例如淀粉；和/或潤滑劑，例如滑石粉或硬脂酸鎂或微粉硅膠；和可選的穩定劑。在軟膠囊劑中，活性化合物可以是溶解或懸浮在適合的液體中的，例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外，可以加入穩定劑。所有口服給藥制劑都應當是適合于這類給藥的劑量。關于頰給藥，組合物可以采取片劑或糖錠劑的形式，按常規方式配制。關于通過吸入給藥，按照本發明使用的化合物適宜以氣霧劑的形式從加壓包裝或霧化器中釋放出來，其中利用適合的推進劑，例如二氯二氟甲垸、三氯氟代甲垸、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，通過提供計量釋放的閥門可以確定劑量單位。用在吸入器或吹入器內的明膠膠囊和藥筒可以配制成含有化合物與適合的粉末基質的粉末混合物，例如乳糖或淀粉。化合物可以配制用于腸胃外給藥，通過注射，例如急推注射或連續輸注。注射用制劑可以是單位劑型，例如在安瓿或多劑量容器內，其中加入防腐劑。組合物可以采取在油性或水性載體中的懸液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制用試劑，例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑，例如交聯聚乙烯吡咯垸酮、瓊脂或藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。腸胄外給藥用藥物制劑包括水溶性活性化合物的水溶液。酌情可以制備活性化合物的油性注射懸液。適合的親脂性溶劑或載體包括脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質體，水性注射懸液可以含有增加懸液粘性的物質，例如羧甲基纖維素鈉葡聚糖。可選地，懸液還可以含有適合的穩定劑或增加化合物溶解度的試劑，以便制備高濃縮的溶液。或者，活性成分可以是粉末形式，在使用前用適合的載體再生，例如無菌無熱原的水。化合物還可以配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規的栓劑基質，例如可可脂或其他甘油酯。除了前述制劑以外，化合物還可以配制成藥庫制劑。這類長效制劑可以通過植入或經皮釋放(例如皮下或肌內)、肌內注射或透皮貼劑給藥。因而，例如，化合物可以與適合的聚合或疏水性材料(例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂一起配制，或者配制成微溶性衍生物，例如微溶性鹽。藥物組合物還可以包含適合的固體或凝膠相載體或賦形劑。這類載體或賦形劑的實例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物，例如聚乙二醇。優選地，組合物是單位劑型，例如片劑或膠囊劑。給藥方式以及有效劑量的選擇將尤其根據所治療的疾病而異。給藥方式和劑量的選擇在本領域技術人員的能力范圍內。本發明化合物的單位劑型通常將含有0.1至99重量％活性物質，更通常為5至75重量％活性物質。舉例來說，單位劑型可以含有lmg至lg化合物，更通常為10mg至500mg，例如在50mg與400mg之間，劑量通常為100mg至200mg。每個劑量單位或每次口服給藥優選地含有1至250mg(關于腸胃外給藥，優選地含有0.1至25mg)的項1化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的化合物將按照有效提供所需治療效果的量給藥。提供所需治療效果所必要的濃度將尤其根據疾病的明確性質、患者的年齡、體重和疾病的嚴重性而異。給藥劑量優選地將對患者是無毒的，不過在某些情況下所治療疾病的嚴重性可能迫使給以導致一些毒性跡象的量的化合物。通常，本發明化合物的給藥量將在0.01mg/kg至100mg/kg體重的范圍內，更優選為0.lmg/kg至10mg/kg體重，特別是lmg/kg至5mg/kg體重。藥學上可接受的本發明化合物正常地將按照每日劑量方案對受治療者給藥。關于成年患者，例如可以是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的口服劑量在lmg與500mg之間，優選在lmg與250mg之間，或者靜脈內、皮下或肌內劑量在0.lmg與100mg之間，優選在0.lmg與25mg之間，按照游離化9合物計算，化合物每天分1至4次給藥。因而，關于體重70kg的普通人，本發明化合物的典型每日劑量將在70mg至700mg的范圍內。這樣一種劑量例如可以每日分二至四次給藥。不過，給藥劑量的大小和給藥的頻率最終將由治療該患者的醫師來決定和判斷。本發明的化合物或組合物還可以選擇性地與己知的抗高血糖劑、抗高血脂劑、胰島素抵抗改善劑、糖尿病治療藥、糖尿病并發癥、抗動脈粥樣硬化劑、抗炎癥劑以及代謝綜合癥和PPAR介導的其他疾病的預防和治療藥物聯合給藥。當它與己知藥物聯合給藥時，可以同時、分別或順序給藥。圖1產生菌株F01-1383的菌落形態照片圖2產生菌株F01-1383的顯微圖片圖3化合物I的質譜4化合物I的13CNMR圖譜圖5化合物I的WNMR圖譜圖6化合物II的質譜7化合物1I的"CNMR圖譜圖8化合物1I的'HNMR圖譜具體實施方式下面實施例進一步詳細說明本發明，但它們并非理解成對本發明范圍的任何限制。儀器與試劑為本領域技術人員常用的儀器與試劑。除非特別說明，本發明中所說的％均為重量百分比。材料L02細胞、3T3-Ll前脂肪細胞、RAW264.7巨噬細胞(購自中國科學寧上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所)，lipofectamine2000，SuperscriptnReverseTranscriptase(購自Invitrogen公司)，月干組織禾口脂肪組織總RNA(購自Clontech公司)、pG51uc(購自promega公司)。儀器HPLC系統美國Waters公司(515雙泵，PDA檢測器)紫外光譜儀Pharmacia公司Ultrospec2100Pro型核磁共振儀Varian公司inova500質譜儀Waters公司ZMD質譜儀細胞板讀板儀PerkinElmer公司Victor21420MultilabelCounter實施例l化合物產生菌的培養斜面培養基PDA斜面培養基。種子培養基淀粉2%，葡萄糖1%,熱榨黃豆餅粉0.2%，麥牙粉0.6%，酵母粉0.3%，NaCl0.2%，MgS04.7H200.1%，CaCO30.2%pH7.0。發酵培養基淀粉1%，葡萄糖2%，熱榨黃豆餅粉0.3%,麥芽粉0.8%,酵母粉0.4%,NaCl0.13%，CaC030.15%，pH7.0。由真菌F01-1383斜面，接種于種子培養基，27°C，220r/min，72hr培養后，接入內含120mL培養基的750mL三角瓶中，于220r/min條件下培養120hr。實施例2化合物的分離及結構鑒定發酵液5L，調pH至3.0-3.5，3000rpm離心15min，收集菌體，70%的丙酮浸泡兩次(2.0小時/次)，離心，收集上清液；濃縮除去丙酮，濃縮液調pH至3.0，加入乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液；無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮的粗品13.8g。取粗品8.0g，用少量甲醇溶解后，使用硅膠柱(4)2.6X50cm)色譜進行進一步的分離純化，層析柱的洗脫條件為100%的CHCl3至100%MeOH的階段洗脫，收集合并活性組分，濃縮至約50ml，低溫放置過夜，析出白色結晶，經檢測為霉酚酸。母液濃干得淡黃色固體725mg。取上述淡黃色固體725mg，使用ODS反相柱(PHENOMENEXODS4>21.2X250mm)在制備型HPLC(購自Waters公司，pump:600，Detector:2487，Injector:7725i)上進行制備[流動相為70%CH3CN-30%水(含1%。冰醋酸)，流速為16ml/min，檢測波長為250nm]，得到化合物I23.Omg和組份A16.Omg，保留時間分別為11，13分鐘。組份A使用ODS反相柱(PHENOMENEXODS4>10X250mm)在HPLC(購自Waters公司，pump:515，Detector:996，Injector:7725i)上進行二次制備[流動相為65。/。CH30H-35%水(含1%。冰醋酸)，流速為4.Oml/min，檢測波長為250nm]，得到化合物II4.6mg，保留時間27分鐘。(1)化合物I:分子式C20H2606，MW=362.42。ESI-MS(-),m/z361.2[M-H]—。ESI-MS(+),m/z385.2[M+Na]+UV(inMeOH)入max:249.7，305.3nml3C腿(125MHz，CDCL，ppm)181.0(C-8')，173.8(C—3)，164.8(C—6)，154.7(C—4)，146.5(C—7a)，136.0(C-3')，124.0(C-2')，123.9(C-5)，117.8(C-7)，107.6(C-3a)，70.8(C-l)，61.5(C—9)，40.6(C—7')，40.5(C—4')，34.4(C-6')，26.5(C—5')，23.6(C-l')，17.7(C-7'—CH3)，16.1(C-3'-CH3)，1L4(C—8)。醒R(500MHz，CDCUppm)5.14(2H's)(H—1)，5.1(1H，t，7.0Hz)(H—2')，3.67(3H，s)(H—9)，3.29(2H,d,7.0Hz)(H-1')，2.26(1H，m)(H-7')，2.05(3H，s)(H-8)，L88(2H，t，7.0Hz)(H—4')，1.67(3H,s)(H—3'-CH3)，1.45(1H，m)(H—6')，L31(2H，m)(H-5')，1.22(1H，m)(H-6')，0.98(3H，d，6.5Hz)(H-7'-CH3)。化合物I結構式如下式(Ia):ohu(Ia)(2)化合物II:分子式C21H2805，麗=360.44ESI-MS(+),m/z383.4[M+Na]+UV(inMeOH)入max:249.7，305.3nm13CNMR(125MHz，CDCl3，ppm)215.8(C—8')，174.1(C—3)，164.8(C—6)，156.5(C—4)，146.6(C—7a)，135.6(C—3')，124.4(C—2')，124.2(C—5)，116.7(C—7)，107.8(C一3a)，70.6(C—1)，61.4(C-9)，47.9(C—7')，40.5(C-4')，33.3(C—6')，26.2(C—5')，23.6(C-1')，22.0(C-9'),16.4(C—7'-CH3)，16.1(C-3'-CH3)，11.3(C-8)。薩(500MHz,CDCl"ppm)5.16(2H，s)(H-l)，5.14(1H，t，7.0Hz)(H—2')，3.70(3H，s)(H-9)，3.30(2H，d，7.0Hz)(H—1')，2.47(1H，m)(H—7')，2.08(3H，s)(H—8)，2.01(3H，s)(H—9')，1.91(2H，t，7.0Hz)(H-4')，1.71(3H,s)(H—3'-CH3)，1.50(1H，m)(H-6')，1.29(2H，m)(H-5')，1.20(1H，m)(H-6')，0.96(3H，d，7.0Hz)(H-7'-CH3)。化合物II結構式如下式(lb):(lb)實施例3化合物對PPARs的活性測定(1)pBIND-PPARs-LBD表達質粒的構建按照SuperscriptnReverseTranscriptase試劑盒說明書對肝總RNA進行反轉錄，再以cDNA為模板進行PCR，將PCR的產物進行膠回收，并連接到pGME-TVector,然后進行測序。將測序結果與Genebank上的目的序列進行比對。將序列正確的PPARa—LBD進行雙酶切與pBINDVector連接構成表達質粒pBIND-PPARs-LBD。(2)PPAR的激動活性測定人的正常肝細胞L02細胞用含1(F。胎牛血清、1X105U/L青霉素和100mg/L鏈霉素的PRMI1640培養基在37t:,5%0)2培養箱中培養。將對數生長期的L02細胞以3xl()S個/mL細胞數接種細胞于96孔板，24h后，將培養液換成含10。/。胎牛血清的無雙抗的PRMI1640培養基，用lipofectamine2000將重組質粒的報告質粒pG51uc和pGAL4-PPAR-LBD嵌合表達質粒共轉染入細胞中。6h加入不同濃度的藥物誘導，DMSO作為空白對照。給藥24h后，Victor21420MultilabelCounter,利用LuciferaseAssaySystem檢測細胞中熒光素酶的活性。化合物I和化合物II對PPARa/y表現出很好的激動活性，對PPARs激動活性的EC50值(^iM)見下表l:表l化合物I和II對PPARa/Y激動活性的EC5。值化合物I化合物nPPARa21.218.3PPARy26.620.8實施例4化合物對血管平滑肌細胞增殖的體外抑制作用將血管平滑肌細胞以5Xl(^個/mL細胞數接種細胞于96孔板，4h后加入不同濃度的化合物I和化合物II，繼續培養48h后，利用MTT法在Victor21420MultilabelCounter(PE公司)測定對血管平滑肌的增殖影響。化合物I和化合物II對血管平滑肌的細胞增殖表現出較好的抑制活性，IC5。值(]iiM)見下表2。表2化合物I和II對血管平滑肌的細胞增殖抑制的ICs。值化合物I化合物II11.29.3實施例5抗動脈粥樣硬化作用體內結果30只新西蘭兔(購自北京科宇動物養殖中心)用1%的膽固醇的食物飼養12周后，分為三組，每組10只，一個空白對照組，兩個給藥組。將被檢驗化合物14的懸浮或溶解于水中，在給藥前劇烈搖勻，藥物組按30mg/kg，對照組用相同體積的生理鹽水。對給藥組連續胃管給藥12周。12周后殺死兔子，并迅速解剖將胸動脈和腹動脈處的動脈切割下來。稱重并將動脈打開后進行組織化學和免疫組化的分析。結果表明，與對照組相比，給藥組能明顯的抑制動脈粥樣硬化的斑塊面積和膽固醇和含量，見下表3。表3在動脈粥樣硬化斑塊中的膽固醇含量和相對面積<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>權利要求1、下式(I)的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物其中，R代表-CH3或-OH。2、一種制備權利要求1任一化合物的方法，包括培養產生所述化合物的微生物，之后對發酵液進行分離和純化。3、根據權利要求2的方法，其中的微生物為青霉(尸e/^cj7h'咖邵.)CGMCCNo.2038。4、一種藥物組合物，含有權利要求1任一化合物作為活性成份和可藥用載體。5、權利要求1任一化合物在制備治療PPARs介導的疾病的藥物中的用途。6、權利要求1任一化合物在制備預防或治療高血糖、高血脂、胰島素抵抗、糖尿病、糖尿病并發癥、動脈粥樣硬化、炎癥以及抗代謝綜合癥藥物中的用途。7、權利要求1任一化合物在制備預防或治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。全文摘要本發明提供了一類新的化合物以及含有該類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，并且提供了其制備方法。該類化合物具有過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)中PPARα/γ雙激動劑的活性，可用于制備治療包括人在內的動物的糖尿病、高血脂、高膽固醇、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、肥胖癥、代謝綜合癥和腫瘤等疾病的藥物。文檔編號A61K31/365GK101323604SQ20071006216公開日2008年12月17日申請日期2007年6月15日優先權日2007年6月15日發明者曉任,可愛兵,崔曉蘭,華張,巖徐,李業英,英石,棟穆,董悅生,賀建功,路新華,鄭智慧,瑛馬申請人:華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司