專利名稱：：一種供靜脈注射用的左西孟旦乳劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥
技術領域：
，具體涉及一種供靜脈注射用的左西孟旦乳劑及其制備方法。左西孟旦，化學名(R)-(-)—[4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪)苯基]亞肼基]丙二腈，臨床上用于充血性心衰的治療。左西孟旦的結構式如下左西孟旦為芬蘭歐里昂公司研究開發，并于2000年在瑞典首次上市。左西孟旦上市劑型為凍干粉針和注射水針劑，12.5mg/5ml和25mg/10ml二種規格。左西孟旦作為正性肌力藥物，通過提高心肌細胞對鈣離子的靈敏度而不增加心肌細胞的濃度來增強心肌收縮力的。W093/21921記載了該化合物在治療心肌局部缺血方面的用途。大量的臨床研究均證實了左西孟旦對心衰病人的良好效果，左西孟旦耐受性好，對代償失調性心力衰竭的短期治療很有價值。因為心衰病人病情嚴重，尤其是當病人處于無意識狀態或倡導吸收功能弱時，最好采用非腸道給藥方式，這就需要將左西孟旦配制成注射劑或使用前能溶于水的固體組合物。左西孟旦難溶于水，并且很容易在水溶液中產生沉淀，且在溶液中易化學降解，靜脈溶液中沉淀是很危險的，因為沉淀的顆粒性物質很容易阻礙血液的流通。芬蘭歐里恩公司的專利ZL00812645.3提供了一種含有左西孟旦或其藥學上可接受的鹽作為活性成分并含有增溶劑的藥物水溶液，但其所用的增溶劑聚乙烯吡咯烷酮或其他表面活性劑在臨床上證明有凝血副作用，給患者帶來治療風險。另外現有技術中還有采用乙醇等有機溶劑的溶液，但是使用有機溶劑很容易對病人產生刺激性和副作用，尤其是對酒精過敏的病人就很難使用了，并且使用大量揮發性有機溶劑也會使制備過程更加困難。因此，本領域亟待開發一種更安全、更穩定、刺激性小的左西孟旦制劑。
背景技術：
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發明內容本發明旨在通過提供一種供靜脈注射用的左西孟旦乳劑及其制備方法，從而提供了一種更安全、更穩定、刺激性小的左西孟旦制劑。該供靜脈注射用的左西孟旦乳劑的成分為左西孟旦或其鹽和藥用輔料，其余為注射用水。藥用輔料包括注射用油、乳化劑、助乳化劑、穩定劑、pH調節劑、等滲調節劑。其中左西孟旦或其鹽以靜脈輸液用的用量被加溶到所述注射用油中，所述左西孟旦或其鹽和注射用油在水中形成穩定的分散相。其組成為0.11%(W/V)所述供靜脈注射用的左西孟旦乳劑，左西孟旦或其鹽注射用油乳化劑助乳化劑穩定劑滲透調節劑pH調節劑注射用水加至530%(W/V)515%(W/V)010%(W/V)01.0%(W/V)020%(W/V)適量(pH范圍為37)1000ml。進一步的，所述的供靜脈注射用的左西孟旦乳劑，其組成為:左西孟旦或其鹽注射用油乳化劑助乳化劑穩定劑滲透調節劑pH調節劑注射用水加至0.20.8%(W/V)520%(W/V)57.5%(W/V)05%(W/V)00.5%(W/V)015%(W/V)適量(pH范圍為34.5)1000ml。上述組合物中左西孟旦或其鹽以及其他藥用輔料的百分比含量，除非特別說明，均指該成分和乳劑的質量體積百分比。上述組合物中所述的注射用油為植物油(如大豆油、棉子油、紅花油、芝麻油、茶油、橄欖油)、動物油(如魚油)、中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)、長鏈脂肪酸甘油三酯(LCT)中的一種或幾種的組合。活性劑中的一種或幾種的組合。上述組合物中所述的助乳化劑，選自油酸、PEG、泊洛沙姆中的一種或者幾種的組合。上述組合物中所述的等滲調節劑可選自甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖等中的一種或幾種的組合。上述組合物中所述的pH調節劑可選自鹽酸、醋酸、醋酸鈉、磷酸檸檬酸、檸檬酸鈉、蘋果酸、酒石酸等中的一種或幾種的組合。上述組合物中所述的穩定劑可選自無水亞硫酸鈉、Vc、氮氣、二丁基羥基甲苯、EDTA及二鈉、a-生育酚(VE)、a-醋酸生育酚、氫醌等中的一種或幾種的組合。注射用左西孟旦乳劑的制備方法如下(1)在配制設備中，將左西孟旦或其鹽和乳化劑溶解于注射用油中得到油相；或者還可以在配制設備中，將左西孟旦或其鹽、乳化劑和助乳化劑、穩定劑中的一種或幾種的組合溶解于注射用油中得到油相；(2)在配制設備中直接用注射用水作為水相；或者還可以在配制設備中，將滲透調節劑、穩定劑、滲透調節劑、助乳化劑中的一種或幾種的組合加入注射用水中，加熱攪拌，使之完全溶解；(3)在一定的溫度條件下，將油相和水相混合，高速攪拌剪切，制備得初乳；(4)用pH調節劑，調節pH37;(5)過高壓均質機，反復勻化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，灌封，滅菌，即得本品。本發明的優點由于本發明的乳劑是水包油乳劑，藥物被包裹在油相里，然后制備成水包油乳劑，制劑穩定性更好，減少了藥物對血管的刺激性，而原上市制劑含有大量乙醇，對血管有很大刺激性。因此本發明增加了臨床用藥的安全，并提高了病人用藥的順應性；制備方法易實現規模化大生產。圖1:按本發明實施例1制得的左西孟旦乳劑的粒徑分布圖縱坐標為光強百分比；橫坐標為粒徑，單位納米(nm)。具體實施方式下面通過實施例對本發明進行說明。這些實施例僅僅是說明性的，而不以任何方式限制本發明的范圍。實施例1在氮氣保護下，稱取左西孟旦0.25g、卵磷脂5g、大豆油15g、油酸0.5g，加熱混合均勻得油相；取甘油2g、蔗糖10g加注射用水80ml溶解，將水相加入油相中，高速剪切攪拌，然后加入注射用水至100ml，調節pH3-4.5，繼續攪拌制備得初乳。過高壓均質機反復均質，檢査所得乳劑乳粒大小，平均粒徑大小為104.8nm。乳液無菌過濾后灌裝、封口，檢査合格后即得。實施例2在氮氣保護下，稱取左西孟旦0.5g、中鏈甘油三酸酯20g、聚氧乙烯蓖麻油5g、油酸0.5，混合均勻得油相；稱取PEG4005g、葡萄糖8g、EDTA-2Na0.005g加注射用水80ml溶解，將水相加入油相中，高速剪切攪拌，然后加入注射用水至100ml，調節pH3-4.5，繼續攪拌制備得初乳。過高壓均質機反復均質，檢查所得乳劑乳粒大小，平均粒徑大小為191.2nm。乳液無菌過濾后灌裝、封口，檢査合格后即得。實施例3在氮氣保護下，稱取注射用棉籽油25g加熱至60'C，在高速攪拌下，加入大豆磷脂5g、吐溫-800.5g,左西孟旦0.7g，攪拌均勻作為油相；將木糖醇15g加注射用水80ml溶解，將水相加入油相中，高速剪切攪拌，然后加入注射用水至100ml，調節pH至3-4.5，繼續攪拌制備得初乳。過高壓均質機反復均質，檢查所得乳劑乳粒大小，平均粒徑大小為204.3nm。乳液無菌過濾后灌裝、封口，檢査合格后即得。實施例4在氮氣保護下，稱取注射用紅花油15g，VE1.0g加熱至55T:，在高速攪拌下，加入蛋黃卵磷脂5g、左西孟旦0.8g，攪拌均勻作為油相；將注射用甘油l.Og、蔗糖8.0g、VE0.2g加注射用水80ml溶解，將水相加入油相中，高速剪切攪拌，然后加入注射用水至100ml，調節pH至3-4.5，繼續攪拌制備得初乳。過高壓均質機反復均質，檢査所得乳劑乳粒大小，平均粒徑大小為212.6nm。乳液無菌過濾后灌裝、封口，檢查合格后即得。實施例5在氮氣保護下，稱取注射用棉籽油20g加熱至5(TC，在高速攪拌下，加入大豆卵磷脂10g、左西孟旦0.7g，攪拌均勻作為油相;將PEG4004.0g，VE0.1加注射用水80ml溶解，將水相加入油相中，高速剪切攪拌，然后加入注射用水至100ml，調節pH至3-4.5，繼續攪拌制備得初乳。過高壓均質機反復均質，檢查所得乳劑乳粒大小，平均粒徑大小為過濾后灌裝、封口，檢查合格后即得。實施例6在氮氣保護下，稱取注射用橄欖油10g加熱至6(TC，在高速攪拌下，加入10g聚氧乙烯蓖麻油，左西孟旦0.7g，攪拌均勻作為油相；將PEG4004.0g，二丁基羥基甲苯0.02g，加注射用水80ml溶解，將水相加入油相中，高速剪切攪拌，然后加入注射用水至100ml，調節pH至3-4.5，繼續攪拌制備得初乳。過高壓均質機反復均質，檢査所得乳劑乳粒大小，平均粒徑大小為184.2nm。乳液無菌過濾后灌裝、封口，檢查合格后即得。實施例7在氮氣保護下，稱取注射用MCT30g加熱至55t:，在高速攪拌下，加入10g蛋黃卵磷脂、左西孟旦lg，攪拌均勻作為油相；將甘露醇10g,二丁基羥基甲苯0.005g加注射用水80ml溶解，將水相加入油相中，高速剪切攪拌，然后加入注射用水至lOOml，調節pH至3-4.5，繼續攪拌制備得初乳。過高壓均質機反復均質，檢査所得乳劑乳粒大小，平均粒徑大小為193.5nm。乳液無菌過濾后灌裝、封口，檢査合格后即得。實施例8在氮氣保護下，稱取注射用大豆油8g加熱至6(TC，在高速攪拌下，加入2g蛋黃卵磷脂、左西孟旦0.2g，攪拌均勻作為油相；將葡萄糖18g、泊洛沙姆1883g、EDTA二鈉0.005g，加注射用水溶解，將水相加入油相中，高速剪切攪拌，然后加入注射用水80ml至100ml，調節pH至3-4.5，繼續攪拌制備得初乳。過高壓均質機反復均質，檢查所得乳劑乳粒大小，平均粒徑大小為173.6nm。乳液無菌過濾后灌裝、封口，檢查合格后即得。實施例9在氮氣保護下，稱取注射用MCT20g加熱至55'C，在高速攪拌下，加入7.5g蛋黃卵磷脂、左西孟旦0.5g，攪拌均勻作為油相；將蔗糖15g，EDTA二鈉0.005g加注射用水80ml溶解，將水相加入油相中，高速剪切攪拌，然后加入注射用水至100ml，調節pH至3-4.5，繼續攪拌制備得初乳。過高壓均質機反復均質，檢查所得乳劑乳粒大小，平均粒徑大小為124.2nm。乳液無菌過濾后灌裝、封口，檢査合格后即得。實施例10在氮氣保護下，稱取注射用花生油5g加熱至55'C，在高速攪拌下，加入7.5g蛋黃卵磷脂、左西孟旦0.2g,攪拌均勻作為油相；將蔗糖15g，木糖純5g,V丄0g加注射用水80ml溶解，將水相加入油相中，高速剪切攪拌，然后加入注射用水至100ml，調節pH至3-4.5，繼續攪拌制備得初乳。過高壓均質機反復均質，檢查所得乳劑乳粒大小，平均粒徑大小為192.4nm。乳液無菌過濾后灌裝、封口，檢查合格后即得。理化性質考察對各個實施例平均粒徑大小及含量進行分析，結果見表l-表l實施例粒徑及含量分析結果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>根據本發明實施例1制得的左西孟旦注射用乳劑的理化特征-[性狀]:左西孟旦注射用乳劑為淺黃色均勻乳濁液；[粒徑分布]:用5%葡萄糖作為稀釋溶劑，稀釋500倍后，激光衍射粒子測定儀[Nicomt-380，美國ParticleSizingSystems(PSS)公司]的樣品管中，測定粒徑大小，平均粒徑為103.6nm,99%粒子的粒徑分布在103.6±28.493nm，標準偏差為0.275。粒徑分布見圖l。本發明中其他實施例測定粒徑的方法均與實施例1的測定方法相同。穩定性考察試驗對本發明的實施例1、實施例9及實施例5制得的左西孟旦乳劑與按ZL00812645.3制備的藥物溶液(簡稱對比制劑)置光照(45001X)、高溫(60°C)、高溫(4CTC)、低溫(4°C)下進行穩定性考察，試驗結果見表2。表2左西孟旦乳劑穩定性考察結果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注外觀l---黃色乳狀液體外觀2--黃色澄明液體1…-本發明實施例15--本發明實施例59-—本發明實施例9X----對比制劑剌激性考察試驗將實施例1、實施例5和實施例9制得的本發明的左西孟旦乳劑以及按ZL00812645.3制備的藥物溶液(簡稱對比制劑)，進行家兔血管刺激實驗，試驗結果見表3:表3左西孟旦乳劑家兔血管壁刺激實驗結果數據表檢査項目肉眼檢查病理組織學檢査本發明乳劑(實施例l)分級為01分級為l級本發明乳劑(實施例5)分級為01級分級為1級本發明乳劑(實施例9)分級為01級分級為l級5%葡萄糖注射液分級為01級分級為l級對比溶液分級為12級分級為12級結果表明本品刺激性小，更安全。注1、大體檢查分級:分值血管壁刺激反應0無明顯反應1輕度充血2輕-中度充血，腫脹中-重度充血，腫脹，耳下垂4同3，且輕-中度壞死同3，且有重度廣泛壞死2、病理組織學分級分值血管反應0基本無變化1血管變化限于耳緣靜脈，可能壞死或栓塞，_-般限于給藥耳C-D，A段無變化，也可見中度水腫，纖維素蛋白沉積或出血，但僅限于血管周圍。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權利要求1、一種供靜脈注射用的左西孟旦乳劑，其特征為PH值為3～7，其組成為左西孟旦或其鹽0.1～1％(W/V)注射用油5～30％(W/V)乳化劑5～15％(W/V)助乳化劑0～10％(W/V)穩定劑0～1％(W/V)滲透調節劑0～20％(W/V)pH調節劑適量注射用水加至1000ml。2、根據權利要求1所述的供靜脈注射用的左西孟旦乳劑，其特征為PH值為34.5,其組成為其特征為PH值為37，其組成為0.11%(W/V)530%(W/V)515%(W/V)010%(W/V)0~1%(W/V)020%(W/V)0.20.8%(W/V)520%(W/V)57.5%(W/V)05%(W/V)00.5%(W/V)015%(W/V)左西孟旦或其鹽注射用油乳化劑助乳化劑穩定劑滲透調節劑pH調節劑注射用水加至1000ml。3、根據權利要求1或2所述的供靜脈注射用的左西孟旦乳劑,所述的注射用油可選自植物油、動物油、中鏈或長鏈脂肪酸酯，分級油或改性油中的一種或幾種的組合；乳化劑可選為磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯15、吐溫中的一種或幾種的組合；助乳化劑可選為油酸、PEG、泊洛沙姆中的一種或者幾種的組合；穩定劑可選為無水亞硫酸鈉、Vc、氮氣、二丁基羥基甲苯、EDTA及二鈉、a-生育酚(VE)、a-醋酸生育酚、氫醌等中的一種或幾種的組合；滲透調節劑可選為甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖等中的一種或幾種的組合；pH調節劑可選為鹽酸、醋酸、醋酸鈉、磷酸檸檬酸、檸檬酸鈉、蘋果酸、酒石酸等中的一種或幾種的組合。4、根據權利要求3所述的供靜脈注射用的左西孟旦乳劑，其特征為所述的乳化劑為蛋黃磷其特征為PH為3-4.5,其組成為:2.5g150g50g5g20g100g脂、大豆磷脂中的一種或兩種的組合。5、一種供靜脈注射用的左西孟旦乳劑左西孟旦或其鹽大豆油卵磷月旨油酸氮氣甘油蔗糖鹽酸注射用水加至lOOOml。6、一種制備如權利要求l所述的供靜脈注射用的左西孟旦乳劑的方法，其制備過程如下(1)在配制設備中，將左西孟旦或其鹽和乳化劑溶解于注射用油中得到油相；或者還可以在配制設備中，將左西孟旦或其鹽、乳化劑和助乳化劑、穩定劑中的一種或幾種的組合溶解于注射用油中得到油相；(2)在配制設備中直接用注射用水作為水相；或者還可以在配制設備中,將滲透調節劑、穩定劑、滲透調節劑、助乳化劑中的一種或幾種的組合加入注射用水中，加熱攪拌，使之完全溶解；(3)在一定的溫度條件下，將油相和水相混合，高速攪拌剪切，制備得初乳；(4)用pH調節劑，調節pH37;(5)過高壓均質機，反復均化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，灌封，滅菌，即得。全文摘要本發明涉及一種供靜脈注射用的左西孟旦或其鹽的乳劑及其制備方法。本發明為穩定的左西孟旦水包油乳劑，包含活性成分左西孟旦或其鹽、注射用油、乳化劑及注射用水。減輕了用乙醇為溶劑時對血管的刺激，減小了不良反應，同時提高了藥物的穩定性，保證臨床用藥安全，并提高了病人用藥的順應性。文檔編號A61P9/04GK101322710SQ20071006933公開日2008年12月17日申請日期2007年6月15日優先權日2007年6月15日發明者何佳奇,李青坡,杜斯文,阮建山申請人:杭州民生藥業集團有限公司