專利名稱：：含有四羥反式芪和維生素a類化合物的化妝品組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有維生素A類化合物(retinoids)和四羥反式芪(piceatannol)及其衍生物的化妝品組合物，該組合物對(duì)于無(wú)刺激地實(shí)現(xiàn)改善膠原蛋白合成的皮膚護(hù)理是有用的。
背景技術(shù)：
：視黃醇(維生素A)是天然地存在于人體中的內(nèi)源性物質(zhì)，是上皮細(xì)胞分化所必需的物質(zhì)。天然及合成的維生素A衍生物作為具有抗鈹作用的物質(zhì)，已眾所周知，其可以有效地減輕皺紋、凹凸不平、多孔質(zhì)、粗糙、干燥、暗斑(色素過(guò)度沉著)等皮下老化作用(請(qǐng)參閱Kingman的專利文獻(xiàn)1、2)。已經(jīng)明確知道，維生素A類化合物具有減輕引起表皮肥厚(棘皮癥、皮膚肥厚癥)的炎癥和引起表皮剝離的局部細(xì)胞內(nèi)水腫的作用。當(dāng)將含有維生素A類化合物的制劑的組成進(jìn)行處方化時(shí)，需要注意該處方中各成分的配合，以便一方面釋放出維生素A而以最適宜濃度保持在角質(zhì)層上，另一方面，使進(jìn)入體循環(huán)中的吸收減少到最小限度。而且，使用者長(zhǎng)期使用時(shí)的對(duì)策也很重要。但是，現(xiàn)有的含有維生素A類化合物的制品會(huì)引起干燥和刺激，導(dǎo)致皮膚的過(guò)度剝離。在使用這樣的組合物時(shí)，使用者也許不得不中止使用維生素A類化合物配合制品，使得不能達(dá)到該制品的最大限度體現(xiàn)效果所必要的使用次數(shù)及足夠量。專利文獻(xiàn)1:美國(guó)專利第4,603,146號(hào)專利文獻(xiàn)2:美國(guó)專利第4,877,805號(hào)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一部分根據(jù)是以前不曾預(yù)想到的見(jiàn)解，即將天然的或合成的維生素A類化合物和作為抗炎癥藥劑的四羥反式芪配合，可以較好地抑制肌膚的干燥和/或?qū)ζつw的刺激，且在有效利用維生素A類化合物的優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，使該維生素A類化合物成分釋放在皮膚上。這些組合物改善了使用者的接受度，由此在全面改善皮膚調(diào)理效果的同時(shí)，促進(jìn)使用者對(duì)該組合物的更好的利用性。四l圣反式芪(3,4,3，，5，-tearahydroxy-trans-stilbene，反式-3,4,3，，5，-四羥基二苯乙烯)是在很多的植物中所確認(rèn)的成分，同時(shí)也確認(rèn)了作為類似構(gòu)造物質(zhì)的白藜蘆醇(resveratrol，反式-4,3，,5，-三羥基二苯乙烯)。兩種成分是由于對(duì)真菌和其他的環(huán)境應(yīng)激產(chǎn)生反應(yīng)而在植物中合成的。其分類屬于植物抗毒素(植物補(bǔ)體)。四羥反式芪也被確定為學(xué)名是Melaleucaleucadendron(白千層)的有效作用物質(zhì)。文獻(xiàn)是Tsuruga，T.,Chun,Y.T.,Ebizawa,Y.&Sankawa,U.(1991)"Melaleucaleucadendron的生物學(xué)的有效組成成分來(lái)源于大白鼠肥大細(xì)胞的誘發(fā)組胺釋放阻礙物質(zhì)"Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)39:3276-3278。另外，四羥反式芪也被確定為Cassiagarretiana(Asianlegume)的有效作用物質(zhì)。文獻(xiàn)是Inamori,Y.,Kato,Y.，Kubo,M.，Yasuda,M.，Baba,K.,&Kozawa，M.(1984)"從Cassiagarretiana(CRAIB)的芯材分離的3,3，,4，5，-四羥基芪的生理作用"Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)32:213-3218。另外，四羥反式芪也被確定為Rheumundulatum(朝鮮大黃)的有效成分。文獻(xiàn)為Ko,S.K.,lee,S.M.，&Whang,W.K.(1999)"從朝鮮大黃中得到的二苯乙烯衍生物的抗血小板凝聚作用"Arch.Pharm.Res.22:401-403，及Matsuda,H.,Kage歸，T.，Toguchida，I.,Harima，S.&Yoshikawa,M.(2000)"從大黃得到的芪成分對(duì)在酯多糖類化合物中活化后的就巨噬細(xì)胞中的一氧化氮的作用"Bioorg.Med.Chem.Lett.10:323-327。這些物質(zhì)用于傳統(tǒng)的中藥。另外，四羥反式芪也被確定為Euphobialagascar(大戟屬植物)的種子的抗白血病成分，在民間用于治療癌、腫瘤、和瘤子。文獻(xiàn)為Ferrigni,N.R.,McLaughin,J.L.，Powell,R.G.，&Smith,C.R.(1984)的抗白血病作用因子的四羥反式芪的分離和作用檢測(cè)用的馬鈴薯及淡水蝦生物鑒定使用"J.Nat.Prod.47:347-352。Teguo等檢測(cè)出了Vitisvenifera(葡萄酒用葡萄的一種)的細(xì)胞懸濁培養(yǎng)液中的四羥反式芪。文獻(xiàn)為T(mén)eguo,P.W.,Decendit.S.，Krisa,S.,Deffieux,G.,Vercauteren,J.&Merillon,J.M.(2001)"Vitisvenifera的細(xì)胞懸浮培養(yǎng)液中的芪甙的積累"J.Nat.Prod.59:1189-1191。含有白藜蘆醇的化妝品配方已經(jīng)被記載。例如，pezzut0等(美國(guó)專利序號(hào)第6,414,037號(hào))公開(kāi)了利用含有白藜盧醇的組合物實(shí)現(xiàn)對(duì)皮膚不適的預(yù)防或處理的方法，Pillai等(美國(guó)專利第6,358,517號(hào))公開(kāi)了通過(guò)將白藜蘆醇和被選擇的維生素A類化合物配合實(shí)現(xiàn)的皮膚護(hù)理化妝品的配方。將四羥反式芪作為有效成分而使用的化妝品組合物尚未記載。已通過(guò)科學(xué)的證據(jù)證實(shí)，不能根據(jù)三羥反式芪(白藜蘆醇)或?qū)⒘u基加到三羥反式芪上而簡(jiǎn)單地推測(cè)出四羥反式芪的特殊性。例如請(qǐng)參閱Ashikawa等的J.Immunol.2002Dec1;169(11):6490-7。由于四羥反式芪及其衍生物是苯酚成分，所以作為高強(qiáng)度抗氧化劑起作用。本發(fā)明的主要方面在于提供一種能大幅度改善皮膚適合性的含維生素A類化合物的皮膚調(diào)理用組合物，其含有如下物質(zhì)(a)選自由視黃醇、視黃酯類化合物、視黃醛、視黃酸、視黃酸鹽、這些物質(zhì)的衍生物或類似物、以及與這些物質(zhì)中的任一種配合成的物質(zhì)構(gòu)成的組中的單——種的維生素A，該維生素A的濃度為約0.001重量％約5重量％;(b)四羥反式芪、其皮膚學(xué)上可接受的鹽類化合物、酯類化合物、酰胺類化合物、它們的前藥、類似物、或與這些物質(zhì)中的任一種配合成的物質(zhì)，其濃度為約0.0001重量％約10重量％;(c)作為化妝品可接受的介質(zhì)。在說(shuō)明書(shū)中使用的用語(yǔ)"調(diào)理"的意思是指對(duì)干燥皮膚、光傷害皮膚、皺紋的出現(xiàn)、老年斑、老年性皮膚、粉剌、淺色肌膚、干癬、過(guò)敏性皮膚病進(jìn)行預(yù)防和治療，以及增加角質(zhì)層的柔軟性、抑制皮質(zhì)分泌、或一般性地改善皮膚質(zhì)量。本發(fā)明的組合物可以使用于皮膚脫屑和細(xì)胞增殖的改善。由于本發(fā)明組合物中存在四羥反式芘，所以可以實(shí)質(zhì)性地改善視黃醇或視黃酯的作用。即四羥反式芪確實(shí)提高了視黃醇或視黃酯對(duì)于細(xì)胞增殖的能力。在哺乳類動(dòng)物中，四羥反式芪(雖然分子水平的靶點(diǎn)還不明確)發(fā)揮出了對(duì)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和機(jī)能進(jìn)行千涉的抗氧化作用以及抗炎癥作用。可是，皮膚效果的實(shí)質(zhì)性的改善，是在將四羥反式芪和視黃醇或視黃酯配合的情況下實(shí)現(xiàn)的。即，本發(fā)明至少一部分是根據(jù)如下發(fā)現(xiàn)而完成的視黃醇或視黃酯和四羥反式芪之間的協(xié)同的相互作用。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)向含有視黃醇或視黃酯的組合物中，添加有效量的四羥反式芪，實(shí)質(zhì)性地改善該組合物的作用力。本發(fā)明還包括對(duì)干燥皮膚、光傷害皮膚、皺紋的出現(xiàn)、老年斑、老年性皮膚、粉刺、淺色肌膚、干癬、過(guò)敏性皮膚病進(jìn)行預(yù)防和治療的方法，以及增加角質(zhì)層的柔軟性、抑制皮質(zhì)分泌、以及一般性地提高皮膚質(zhì)量等的改善或預(yù)防皮膚不適的方法。在該方法中還包含將該發(fā)明的組合物向皮膚涂敷的方法。雖然本發(fā)明組合物的目的在于向已經(jīng)干燥而且干透了的、具有皺紋的、老年性的、被光傷害了的哺乳類皮膚進(jìn)行局部涂敷，但是，為了防止或減輕健康皮膚的退化性的變化，也可以將該發(fā)明的組合物進(jìn)行預(yù)防性的涂敷。而且，本發(fā)明也包括抑制可能由維生素A類化合物引起的皮膚剌激、干燥感或炎癥的化妝方法。在這方面，該發(fā)明還包括含有四羥反式芪和維生素A類化合物的配合的化妝品組合物。"四羥反式芪"用語(yǔ)的意思是指四羥反式芪的順式異構(gòu)體或四羥反式芪的反式異構(gòu)體、或兩種異構(gòu)體的混合物中的任何一個(gè)。該用語(yǔ)的意思還指天然的有效成分和在研究室內(nèi)化學(xué)合成的化合物。而且，在說(shuō)明書(shū)中稱為四羥反式芪時(shí)，包含皮膚學(xué)上可以接受的四羥反式芪的鹽類化合物、酯類化合物、酰胺類化合物、前藥、和類似物。所謂"皮膚不適的處理"等中的"處理"(treat)這一用語(yǔ)，包含下列情況(1)皮膚不適的防止，即預(yù)防不適的某種臨床癥狀；(2)不適的抑制，即阻止臨床癥狀的發(fā)展或惡化，及/或(3)不適的緩和，即臨床癥狀的好轉(zhuǎn)。所謂"皮膚學(xué)上可以接受"是在生物學(xué)上或其以外的領(lǐng)域都適用的物質(zhì)的意思。即，這種物質(zhì)可以和被選擇的有效成分一起施用，且不會(huì)引起任何不良的生物學(xué)作用，或與包含該物質(zhì)的藥品的組合物中的任何成分之間也不會(huì)引起不良的相互作用。同樣，在說(shuō)明書(shū)中所謂有效成分的"皮膚學(xué)上可以接受"的鹽、或"皮膚學(xué)上可以接受"的酯，是在生物學(xué)上或其以外的領(lǐng)域都適用的鹽或酯。所謂"選擇的"或"選擇性地"是指發(fā)生和不發(fā)生后述情況均可的意思。因此，包括某種情況發(fā)生的事例和不發(fā)生的事例兩個(gè)方面。例如，被記載為處方中的添加物為"選擇性地存在"時(shí)，包括含有該添加物的處方和不含有該添加物的處方兩個(gè)種情況。處理皮膚所用的有效成分如上所述，本發(fā)明包括為預(yù)防或處理伴隨使用維生素A類化合物產(chǎn)生的皮膚不適的四羥反式苠的利用。四羥反式甚可以使用天然的、即從葡萄皮、葡萄酒或其他來(lái)源于植物的成分中分離得到的物質(zhì)。也可以使用在研究室中化學(xué)合成的，或市售的，例如可以購(gòu)買BiomolResearchLaboratories,Inc.(位于美國(guó)賓夕法尼亞州的PlymouthMeeting市)的產(chǎn)品。從天然資源得到四羥反式芪的優(yōu)選的方法是從云衫屬的樹(shù)皮中提取該成分。該有效成分也可以使用皮膚學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、前藥或類似物或者將這些物質(zhì)配合的物質(zhì)。四羥反式芪的鹽類化合物、酯類化合物、酰胺類化合物、前藥或類似物，可以由有機(jī)合成化學(xué)或藥品制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員用公知的標(biāo)準(zhǔn)工序制造。酯類化合物的制造包括該藥物的分子結(jié)構(gòu)中所存在的羥基的功能化。酯類化合物是游離醇基的典型的酰基取代衍生物。艮P，是化學(xué)式為RCOOH(R是烷基，更優(yōu)選低分子的垸基)的羧酸衍生物的一部分。根據(jù)需要，通過(guò)通常的氫化分解或加水分解將酯類化合物再轉(zhuǎn)換為游離酸類化合物。酰胺類化合物和前藥的制造也可以用類似的方法。有效成分的其他衍生物和類似物的制造，可以由有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員，按公知的標(biāo)準(zhǔn)工序制造，或參照文獻(xiàn)推測(cè)制造。四羥反式芪的順式體和反式體的優(yōu)選衍生物，該四羥反式芪中的1個(gè)或1個(gè)以上的羥基例如3-羥基，與單糖或二糖、一般情況下與單糖的1位內(nèi)聚的產(chǎn)物。作為可以與四羥反式芪分子內(nèi)聚的糖類化合物的例子，是葡萄糖、半乳糖、麥芽糖、蔗糖，但不限定于此。特別優(yōu)選順式-四羥反式芪糖苷及反式-四羥反式芪糖苷(77卜iiy、;^y，收斂劑)。在優(yōu)選的制劑實(shí)施例中，將有效成分加入到含有適合局部用的載體和公知物質(zhì)的局部用組合物配方中。作為局部用載體，選擇該組合物可以以優(yōu)選的形態(tài)提供的物質(zhì)。例如是軟膏、乳液、霜、微乳劑、凝膠、油、溶液等，也可以含有來(lái)自天然的物質(zhì)或合成物質(zhì)的任何一種。其必須滿足的條件是被選擇的載體不能對(duì)有效成分和該局部用組合物中的其他成分產(chǎn)生不良影響。作為局部適用載體妥當(dāng)?shù)氖撬⒋碱?甘醇類化合物、和其他的無(wú)毒性有機(jī)溶劑、甘油、礦物油、硅酮、凡士林、無(wú)水羊毛脂、脂肪酸、植物油、蠟等。特別優(yōu)選的局部用載體是無(wú)色無(wú)臭的溶液、乳液、霜、微乳劑和凝膠。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種添加物可以包含在該發(fā)明的局部用處方中。作為該添加物的例子是下列物質(zhì)助溶劑、皮膚浸透性增強(qiáng)劑、乳白劑、保存劑(例如抗氧化劑)、凝膠化劑、緩沖劑、表面活性劑(特別是非離子類兩性表面活性劑)、乳化劑、皮膚軟化劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、著色劑、香料等，但不限定于此。特別優(yōu)選將助溶劑和/或皮膚浸透強(qiáng)化劑與乳化劑、皮膚軟化劑和保存劑一起加入。皮膚浸透性增強(qiáng)劑使有效成分的治療濃度可以容易地通過(guò)非損傷皮膚的相當(dāng)大的范圍。合適的增強(qiáng)劑在該
技術(shù)領(lǐng)域：
已公知，例如含有異丙醇或二甲基異山犁醇。作為助溶劑的例子，例如可以舉出以下物質(zhì)，但不限定于這些物質(zhì)。例如1,3-丁二醇、一縮二丙二醇。在處方中也可以含有其他有效成分。即其他的抗炎癥劑、鎮(zhèn)痛劑、抗菌劑、抗真菌劑、抗生素、維生素類化合物、抗氧化劑、和防曬劑。作為在防曬劑中通常使用的成分有二氧化鈦、氧化鋅、氨茴酸鹽、二苯甲酮(特別是二苯甲酮-3)、樟腦衍生物、桂皮酸鹽(例如辛基甲氧基桂皮酸鹽)、二苯甲酰基甲烷(例如丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷)、對(duì)乙酰氧基苯甲酸(PABA)及它們的衍生物、以及水楊酸鹽(例如辛基水楊酸鹽)。在本發(fā)明優(yōu)選的局部用配方中，有效成分在配方中的含量為約0.005重量％10重量％，優(yōu)選為約0.01重量％5重量％，更優(yōu)選為約0.1重量％5重量％，特別優(yōu)選為約0.1重量％2重量％。本發(fā)明的組合物是一種用于得到主要對(duì)人的皮膚局部適用的化妝品、特別是實(shí)現(xiàn)皮膚的調(diào)理、保濕、平滑、以及皺紋和老年性皮膚的預(yù)防和抑制的制品。如上所述，為得到所希望的結(jié)果，本發(fā)明的組合物制品可以在有效的用量范圍內(nèi)作為軟膏、乳液、霜、微乳劑、凝膠、溶液等對(duì)皮膚局部施用。有效成分的優(yōu)選一次施用量為1100ml的范圍。通常，其施用計(jì)劃包括最低1日1次的局部施用。在本發(fā)明中，與具體的劑形名一起進(jìn)行了記載，但上述的例子和后述的例子僅是為了證明發(fā)明的目的而給出的，應(yīng)理解為并不限定于此。其他特征、優(yōu)點(diǎn)及改良對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，是不言而喻的。全部的專利、專利資料及本申請(qǐng)中引用的文獻(xiàn)直接作為參考文獻(xiàn)記載于本申請(qǐng)中。具體實(shí)施方式(實(shí)施例1)為了使本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員掌握根據(jù)本發(fā)明的組合物制品的配制方法，下面舉出實(shí)施例，但這并不意味著本發(fā)明受實(shí)施例的限定。對(duì)于數(shù)字(例如重量、溫度)而言，盡可能地努力確保其準(zhǔn)確性，但可能稍有偏差及誤差。只要沒(méi)有特別的說(shuō)明，比例是根據(jù)重量得到的比率，溫度是攝氏溫度，氣壓是常壓。所有的溶劑、試劑、添加物是藥用級(jí)別的物質(zhì)。該實(shí)施例證實(shí)四羥反式芪溶液抑制維生素A類化合物誘發(fā)的刺激，并改善皮膚外觀。用表1所示的成分調(diào)制實(shí)施例1及比較例1和2的組合物。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>以如下的方式調(diào)配上述組合物將d-a生育酚、棕櫚酸視黃酯(1.7m.IU/g)及反式-四羥反式芪在30'C下溶解于二甲基異山梨醇中，在得到透明的溶液的時(shí)刻，在相同的3(TC下添加一縮二丙二醇。操作在氮環(huán)境下實(shí)施，所有溶液在氮環(huán)境下保存。用人4-h粘貼試驗(yàn)(BasketterD.A.等,FoodChemToxicl1997，:35:845—852)的類似方法研究實(shí)施例1及比較例1和2的組合物作為化妝品的刺激強(qiáng)度。試驗(yàn)中，將帶纖維網(wǎng)墊(Webrilpad，Hilltop公司出品，位于美國(guó)俄亥俄州西西那提市)的25mm的HilltopChamber上的0.2ml的被測(cè)溶液應(yīng)用于16名志愿者的上肢外腕皮膚。在被測(cè)者的兩個(gè)腕均勻且任意地粘貼貼片。24小時(shí)后將貼片除去，在被測(cè)部位用標(biāo)記筆畫(huà)上標(biāo)記。每經(jīng)過(guò)24、48、72小時(shí)，在除去貼片后，用4評(píng)分法(表2)分別觀察被測(cè)部位判斷是否有刺激。表2反應(yīng)評(píng)價(jià)評(píng)分反應(yīng)程度0無(wú)反應(yīng)+弱陽(yáng)性反應(yīng)(通常的特征是輕度紅斑或在涂敷部位的大部分有干燥現(xiàn)象)++中度陽(yáng)性反應(yīng)(通常，明顯的紅斑超過(guò)涂敷部位而擴(kuò)散)+++重度陽(yáng)性反應(yīng)(嚴(yán)重的、屢屢伴隨浮腫的大范圍的紅斑)結(jié)果示于表3。表3實(shí)施例1及比較例1和2的組合物的皮膚刺激度組合物實(shí)施例1比較例1比較例2評(píng)分(16人的平均)0+0在添加了四羥反式芪的情況下，明顯地抑制了棕櫚酸視黃酯的刺激。通過(guò)計(jì)算機(jī)化的激光測(cè)面儀測(cè)定實(shí)施例l及比較例l和2的組合物作為化妝品改善皮膚皺紋的效果。試驗(yàn)在16名30歲以上女性中進(jìn)行，將實(shí)施例1及比較例1和2的組合物1日1次，每次0.05g涂敷在被測(cè)者的臉(面積2X2cm2)上，持續(xù)進(jìn)行九周。其次，使用硅膠精細(xì)化合物制成皮膚皺紋的復(fù)制物(復(fù)制品)。利用視覺(jué)皮膚測(cè)定器(德國(guó)，Couage&KhazakaelectronicGmbH公司制造的SkinVisiometer)檢測(cè)出該復(fù)制品的皮膚皺紋的變化。用CCD照相機(jī)分析復(fù)制的三維圖象。根據(jù)如下的數(shù)學(xué)方程式1，將皮膚鈹紋改善效果作為皺紋的平均粗糙度(Rz)算出Rz=(R,+R2+.........+/皺紋數(shù)量(n)(1)在該數(shù)學(xué)方程式中，Rn表示各皺紋的粗糙度，n表示鈹紋的數(shù)量。結(jié)果示于下述的表4中。表4皮膚皺紋的改善效果(9周)皺紋的平均粗糙度(Rz，微米單位)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>從上表可以得知，皺紋的高度(粗糙度)在施用實(shí)施例1的組合物的情況下，施用9周后減少70%(p<0.01)，在施用比較例l的組合物的情況下，在施用9周后減少56。/。(p<0.01)。這意味著，與安慰劑(比較例2)相比，在實(shí)施例l及比較例1中，皮膚皺紋的粗糙度顯著地改善。該結(jié)果也表明四羥反式芪實(shí)際增強(qiáng)了視黃醇(維生素A)對(duì)皺紋改善的作用。該結(jié)果還表明了本發(fā)明的作為化妝品的組合物在短期內(nèi)發(fā)揮明顯的鈹紋改善效果。(實(shí)施例3)在該例中證實(shí)反式-(3,5,3，,4，-四羥基二苯乙烯)-3-0-|5-(1-葡萄糖苷(反式-收斂劑)在溶液型配制品中抑制維生素A類化合物誘發(fā)的刺激，并改善皮膚外觀。使用表5所示的成分調(diào)制實(shí)施例2的組合物。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>根據(jù)實(shí)施例1的操作對(duì)該組合物進(jìn)行調(diào)配。用與實(shí)施例1中記載的試驗(yàn)方法相同的方法，對(duì)實(shí)施例2的組合物的皮膚刺激的強(qiáng)度和比較例1及2的強(qiáng)度進(jìn)行比較研究。結(jié)果示于表6。表6實(shí)施例2及比較例1和2的組合物的皮膚剌激度<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>通過(guò)添加四羥反式芭葡糖甙(收斂劑)，抑制了棕櫚酸視黃酯的剌激。用與實(shí)施例1中記載的方法相同的方法，研究了實(shí)施例2的組合物對(duì)皮膚皺紋改善的效果。結(jié)果示于表7。表7皮膚皺紋的改善效果(9周)鈹紋的平均粗糙度(Rz，單位微米)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>從上表可以得知，在施用實(shí)施例2的組合物的情況中，施用9周后皺紋高度(粗糙度)減少67%(p<0.01)，這意味著，與安慰劑(比較例2)相比，在施用實(shí)施例l及比較例1的情況中，皮膚皺紋的粗糙度顯著地改善。該結(jié)果也表明收斂劑實(shí)際增強(qiáng)了視黃醇(維生素A)對(duì)皺紋改善的作用。該結(jié)果還表明了本發(fā)明的作為化妝品的組合物在短期內(nèi)發(fā)揮明顯的皺紋改善效果。實(shí)施例4在該例中證實(shí)四羥反式芪在乳劑(乳液)型處方品中，抑制維生素A類化合物誘發(fā)的剌激，并改善皮膚外觀。使用表8所示的成分調(diào)制實(shí)施例3及比較例3和4的組合物。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>通過(guò)化妝用乳液的標(biāo)準(zhǔn)操作調(diào)制該乳液。用與實(shí)施例1中記載的試驗(yàn)方法相同的方法，將實(shí)施例3的組合物的皮膚剌激強(qiáng)度與比較例3及4的強(qiáng)度進(jìn)行比較研究。結(jié)果示于表9。表9實(shí)施例3及比較例3和4的組合物的皮膚剌激度<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>通過(guò)添加四羥反式芪，乳液中的棕櫚酸視黃酯的刺激被明顯抑制。用與實(shí)施例1中記載的方法相同的方法，研究了實(shí)施例3的組合物對(duì)皮膚皺紋改善的效果。結(jié)果示于表IO。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>從上表可以得知，在施用實(shí)施例3的組合物的情況中，施用9周后皺紋高度(粗糙度)減少55%(p<0.01)，在施用比較例3的組合物的情況中，施用9周后減少31%(p<0.01)。這意味著，與安慰劑(比較例4)相比，在實(shí)施例3及比較例3中，皮膚皺紋的粗糙度明顯地改善。該結(jié)果也表明四羥反式芪實(shí)際增強(qiáng)了視黃醇(維生素A)對(duì)鈹紋改善的作用。該結(jié)果還表明了本發(fā)明的作為化妝品的組合物在短期內(nèi)發(fā)揮明顯的皺紋改善效果。(實(shí)施例5)在該例中證實(shí)四羥反式芪葡糖甙(收斂劑)在乳劑(乳液)型處方品中抑制維生素A類化合物誘發(fā)的刺激，并改善皮膚外觀。使用表11所示的成分調(diào)制實(shí)施例4的組合物。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>通過(guò)化妝用乳液的標(biāo)準(zhǔn)操作調(diào)制該乳液。用與實(shí)施例1中記載的試驗(yàn)方法相同的方法，研究實(shí)施例4的組合物的皮膚刺激強(qiáng)度。結(jié)果示于表12。表12實(shí)施例4及比較例3和4的組合物的皮膚刺激度組合物實(shí)施例4比較例3比較例4評(píng)分(16人的平均)0+0通過(guò)添加收斂劑，乳液中的棕櫚酸視黃酯的刺激被明顯抑制。用與實(shí)施例1中記載的方法相同的方法，研究實(shí)施例4的組合物對(duì)皮膚皺紋改善的效果。結(jié)果示于表13。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>從上表可以得知，在施用實(shí)施例4的組合物的情況中，施用9周后皺紋高度(粗糙度)減少65%(p<0.01)，這意味著，與安慰劑(比較例4)相比，在施用實(shí)施例4的情況中，皮膚皺紋的粗糙度顯著地改善。該結(jié)果也表明收斂劑實(shí)際增強(qiáng)了視黃醇(維生素A)對(duì)皺紋改善的作用、及收斂劑在乳劑型化妝品中比四羥反式芪更有效。該結(jié)果還表明了本發(fā)明的作為化妝品的組合物在短期內(nèi)發(fā)揮明顯的鈹紋改善效果。權(quán)利要求1.一種皮膚用化妝品組合物，其含有以下物質(zhì)(a)選自由視黃醇、視黃酯類化合物、視黃醛、視黃酸、視黃酸鹽、這些物質(zhì)的衍生物或類似物、以及與這些物質(zhì)中的任一種配合成的物質(zhì)構(gòu)成的組中的單一一種維生素A，該維生素A的濃度為約0.001重量％～約5重量％；(b)四羥反式芪、其皮膚學(xué)上可接受的鹽類化合物、酯類化合物、酰胺類化合物、它們的前藥、類似物、以及與這些物質(zhì)中的任一種配合成的物質(zhì)，其濃度為約0.0001重量％～約10重量％；(c)作為化妝品可接受的介質(zhì)。2.—種皮膚用化妝品組合物，其含有以下物質(zhì)(a)約0.005重量％約5重量％的維生素A類化合物；(b)四羥反式芪、其皮膚學(xué)上可接受的鹽類化合物、酯類化合物、酰胺類化合物、前藥、類似物、與這些物質(zhì)中的任一種配合成的物質(zhì)，其濃度為約0.001重量％約10重量％。3.如權(quán)利要求2記載的皮膚用化妝品組合物，其有效成分是四羥反式芪。4.如權(quán)利要求2記載的皮膚用化妝品組合物，其有效成分是四羥反式芪和單糖類化合物或二糖類化合物內(nèi)聚的產(chǎn)物。5.如權(quán)利要求2記載的皮膚用化妝品組合物，其有效成分是四羥反式芪-3-0-j3-d-葡萄糖苷(收斂劑)。6.如權(quán)利要求2記載的皮膚用化妝品組合物，其含有維生素A類化合物，該維生素A類化合物選自視黃醇、視黃酯類化合物、視黃醛、視黃酸、視黃酸鹽、其衍生物、類似物、以及與這些物質(zhì)中的任一種的配合成的物質(zhì)。7.如權(quán)利要求2記載的皮膚用化妝品組合物，其在權(quán)利要求2記載的組合物中還含有選自防曬劑及維生素E抗氧化劑中之一以及與該防曬劑及維生素E抗氧化劑中之一配合的成分。8.如權(quán)利要求7記載的皮膚用化妝品組合物，其含有約l重量%99.5重量％的皮膚學(xué)上可接受的載體。9.如權(quán)利要求8記載的皮膚用化妝品組合物，其劑型是軟膏、乳液、霜、乳劑、微乳劑、凝膠或溶液。10.—種皮膚用化妝品組合物，其包含以下物質(zhì)(a)約0.005重量％約5重量％的維生素A類化合物；(b)含有約0.001重量％約10重量％的四羥反式芪、其皮膚學(xué)上可以接受的鹽類化合物、酯類化合物、酰胺類化合物、前藥、類似物、或與這些物質(zhì)中的任一種的配合成的物質(zhì)；(c)皮膚學(xué)上可以接受的介質(zhì)，其中含有約0.005重量％約5重量％的上述維生素A類化合物。11.如權(quán)利要求IO記載的皮膚用化妝品組合物，其有效成分為四羥反式芪。12.如權(quán)利要求11記載的皮膚用化妝品組合物，其有效成分為四羥反式芪和單糖類化合物或二糖類化合物的內(nèi)聚產(chǎn)物。13.如權(quán)利要求12記載的皮膚用化妝品組合物，其有效成分為四羥反式芪-3-0-!3-d-葡萄糖苷(收斂劑)。14.如權(quán)利要求IO記載的皮膚用化妝品組合物，其含有維生素A，該維生素A選自視黃醇、視黃酯類化合物、視黃醛、視黃酸、視黃酸鹽、其衍生物、類似物、以及與這些物質(zhì)中任一種配合成的物質(zhì)。15.如權(quán)利要求IO記載的皮膚用化妝品組合物，其含有選自防曬劑及維生素E抗氧化劑中之一以及與該防曬劑及維生素E抗氧化劑中之一配合的成分。16.如權(quán)利要求IO記載的皮膚用化妝品組合物，其中，含有約1重量0/。99.5重量％的皮膚學(xué)上可接受的載體。17.如權(quán)利要求16記載的皮膚用化妝品組合物，其劑型是軟膏、乳液、霜、乳劑、微乳劑、凝膠或溶液。全文摘要本發(fā)明提供一種皮膚用化妝品的組合物，其緩解視黃醇對(duì)皮膚的刺激等不良作用，增強(qiáng)視黃醇的皮膚護(hù)理效果。本發(fā)明的主要方面，是大幅度改善皮膚適合性的含維生素A類化合物的皮膚調(diào)節(jié)用組合物，其含有如下物質(zhì)(a)選自由視黃醇、視黃酯類化合物、視黃醛、視黃酸、視黃酸鹽、這些物質(zhì)的衍生物或類似物、以及與這些物質(zhì)中的任一種配合成的物質(zhì)構(gòu)成的組中的單一一種維生素A，該維生素A的濃度為約0.001重量％～約5重量％；(b)四羥反式芪、其皮膚學(xué)上可接受的鹽類化合物、酯類化合物、酰胺類化合物、它們的前藥、類似物、以及與這些物質(zhì)中的任一種配合成的物質(zhì)，其濃度為約0.0001重量％～約10重量％；(c)作為化妝品可接受的介質(zhì)。文檔編號(hào)A61K8/67GK101209231SQ20071008689公開(kāi)日2008年7月2日申請(qǐng)日期2007年4月2日優(yōu)先權(quán)日2006年12月28日發(fā)明者和田信行申請(qǐng)人:阿路榮日本股份有限公司