專利名稱：呼吸系統(tǒng)疾病的治療的制作方法
呼吸系統(tǒng)疾病的治療
本分案申請是基于申請?zhí)枮?1807558. 4，申請日為2001年4月9 日，發(fā)明名稱為"呼吸系統(tǒng)疾病的治療"的原始中國專利申請的分案申 請。更具體地說，本分案申請是基于申請日為2001年4月9日、發(fā)明 名稱為"呼吸系統(tǒng)疾病的治療"的中國發(fā)明專利申請 No. 200510076362. X的分案申請的再次分案申請。 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及呼吸系統(tǒng)疾病的治療。
背景技術(shù)：
多年來已知溴環(huán)扁吡酯被用作一種有效的抗毒萆堿劑。其被用于幾 種適應(yīng)征中并通過多種不同的途徑進(jìn)行遞送。其目前被用作一種可注射 的產(chǎn)品，經(jīng)預(yù)處理而在麻醉過程中減少分泌物，并且還可以被用作治療 胃潰瘍的口服產(chǎn)品。有關(guān)其在氣道疾病方面的用途的最早報導(dǎo)之一是在 1984年，其中證明了其具有很強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用。自此，許多研究
證實(shí)了其潛在的功效。
Schroeckenstein等.在變態(tài)反應(yīng)臨床免疫學(xué)雜志(J. Allergy Clin. Immunol), 1988; 82 (1) : 115-119中記載了含有溴環(huán)扁吡
酯的氣霧劑用于治療哮喘的用途。計量的溴環(huán)扁吡酯氣霧劑的單次用藥 V以獲得12小時的支氣管擴(kuò)張效果。
Leckie等，Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000; 9 (1) : 3-23， 是對慢性阻塞性肺病(COPD)治療的綜述。溴環(huán)扁吡酯被提到作為一種可 能的治療藥物。然而，沒有涉及該藥物的活性水平或其發(fā)揮治療作用的 持續(xù)時間。
Skorodin在Arch Intern. Med， 1993; 153: 814-828中記栽了溴 杯扁吡酯在用于治療哮喘和COPD的氣霧劑中的用途。該文獻(xiàn)闡明了 ， 一般來講，季銨抗膽堿能化合物具有4至12小時的持續(xù)作用時間，建 議以6至12小時的間隔服用0. 2至1. 0 mg的溴環(huán)扁吡酯。
Walker等在Chest， 1987; 91 (1) : 49-51中也記栽了吸入溴環(huán) 扁吡酯治療哮喘的效果.再次證明有效治療的持續(xù)時間高達(dá)12小時， ^管長至8小時似乎最為有效。
WO-A-97/39758記栽了用于治療呼吸系統(tǒng)炎癥的含有抗氧化劑四丁 酚醛的藥物組合物。第23頁記栽了溴環(huán)扁吡酯作為附加組分被加入到 溶液中。沒有提及溴環(huán)扁吡酯的作用時間，并且所建議的有效用藥劑量 (200-1000 ng)類似于上述現(xiàn)有技術(shù)中記載的劑量。
針對該技術(shù)背景，驚奇地發(fā)現(xiàn)還沒有開發(fā)或注冊過用于治療氣道疾 病的溴環(huán)扁吡酯制劑。這存在著許多可能原因，可能包括對全身暴露以 及藥物與蕈毒堿受體結(jié)合而不是在氣道中結(jié)合的恐懼。這可能導(dǎo)致在已 經(jīng)傾向患有這些并發(fā)癥的患者人群中既產(chǎn)生中樞副作用也產(chǎn)生外周副 作用。這種并發(fā)癥可能是心血管方面的、眼睛方面的、粘膜方面的或者 頭暈或昏厥傾向。
本發(fā)明的概述
本發(fā)明的一個目的是研制一種用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是COPD 的吸入制劑，所述制劑是作用時間長的有效支氣管擴(kuò)張藥物。該藥物通 過吸入途徑的藥效學(xué)和藥物動力學(xué)效應(yīng)可以在一種適當(dāng)?shù)闹苿┲羞M(jìn)行 調(diào)控以確保所述產(chǎn)品能夠優(yōu)選在每天用藥一次的情況下產(chǎn)生效力.
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，通過肺遞送的藥物組合物含有一種發(fā)揮藥 效時間小于12小時的抗毒蕈堿劑，并采用控制制劑形式，其中通過給 藥，所述制劑使得所述抗毒蕈堿劑發(fā)揮藥效的時間大于12小時。溴環(huán) 扁吡酯是優(yōu)選的藥物.
由于該組合物能夠延長發(fā)揮療效的時間，所以與傳統(tǒng)的抗毒萆堿劑 治療相比，患者可以較長時間地獲得癥狀的緩解。而且，患者只需每天 一次的治療方案，這通常能夠避免錯過治療的發(fā)生，從而預(yù)計具有更好 的依從性.另外，以一種控釋制劑的形式提供所迷抗毒萆堿劑能夠確保 達(dá)到一個較低的初始活性峰，從而降低了與抗膽堿能活性有關(guān)的副作 用，例如口干.
根據(jù)本發(fā)明的第二個方面， 一種顆粒組合物含有分散的微粒，每個 微粒含有包埋在疏水性基質(zhì)材料內(nèi)的抗毒萆堿劑.
以這種方式配制抗毒蕈堿劑可以控釋治療劑，從而實(shí)現(xiàn)發(fā)揮藥效時 間大于12小時.
根據(jù)本發(fā)明的第三個方面，抗毒蕈堿劑被用于制備一種適于吸入的 用于治療氣道疾病的藥物，該藥物配制成一個單位劑量能使得所述抗毒
蕈堿劑發(fā)揮藥效的時間大于12小時，
根據(jù)本發(fā)明的第四個方面， 一種干粉吸入劑含有一個單位劑量的控 釋制劑形式的抗毒蕈堿劑，所述控釋制劑形式允許抗毒蕈堿劑發(fā)揮藥效 的時間大于12小時。
在上述各個方面中，所述制劑被優(yōu)化成適于吸收和停留在氣道中從 而維持效力而同時全身藥物濃度在對蕈毒堿副作用敏感的患者中不引 起明顯副作用。


附圖用來說明本發(fā)明，其中
圖l表示控釋制劑形式的溴環(huán)扁吡醋隨時間釋放的濃度。 本發(fā)明的描述
本發(fā)明涉及所有發(fā)揮藥效時間通常小于12小時的抗毒蕈堿劑.溴 環(huán)扁吡酯是優(yōu)選的，下列描述涉及溴環(huán)扁吡酯制劑。
通過本發(fā)明，溴環(huán)扁吡酯可被用于治療氣道疾病，特別是C0PD, 哮喘或嚢性纖維化。這可能普遍有效.而且，特別是如果患有這種病癥 的患者經(jīng)常發(fā)生并發(fā)癥或正在進(jìn)行其它治療，本發(fā)明可用于治療某些特 定患者人群，例如那些易產(chǎn)生心血管、眼睛或粘膜并發(fā)癥的患者。
術(shù)語"藥效"是指藥物減輕氣道疾病癥狀的能力.這可以是FEVi 水平的測定值，當(dāng)與未進(jìn)行治療的情況下獲得的測定值相比時，在有藥 物存在的條件下該測定值升高.
可以利用傳統(tǒng)的制劑技術(shù)來獲得控釋組合物.重要的是該組合物的 作用時間應(yīng)當(dāng)大于12小時，優(yōu)選大于15小時或18小時并最優(yōu)選大于 20小時.這可以通過以下所示的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來測定.
溴環(huán)扁吡酯的控釋制劑要采用一種適合于吸入遞送的形式.適于吸 入遞送的裝置和制劑對于技術(shù)人員來說是已知的.所述組合物可以被制 成在液體推進(jìn)劑中的氣霧劑進(jìn)行藥物遞送，例如，在加壓計量吸入器 (PMDI)中使用.適于在PMDI中使用的推進(jìn)劑對于技術(shù)人員來說是已知
的，包括CFC-12、 HFA-134a、 HFA227、 HCFC-22 (二氟氯甲烷)、 HFA-152 (二氟乙烷和異丁烷)，
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述組合物是一種利用干粉吸 入器(DPI)進(jìn)行遞送的干粉形式。干粉吸入器是已知的。用于吸入器 的干粉通常其質(zhì)均氣體動力學(xué)直徑(mass medium aerodynamic diameter)小于30拜，優(yōu)選小于20拜和更優(yōu)選小于10 nm。氣體動力 學(xué)直徑范圍為5至0.5 ^m的微粒通常沉積在呼吸性細(xì)支氣管中，而氣 體動力學(xué)直徑范圍為2至0.05 pm的更小顆粒很可能沉積在肺泡中。
控釋制劑形式的溴環(huán)扁吡酯意味著需要的劑量更小，結(jié)果與每個包 裝劑量數(shù)目相似而每天需要兩個或三個劑量的包裝相比，提供了具有延 長溴環(huán)扁吡酯治療天數(shù)的治療包裝的吸入器。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選技術(shù)方案中，溴環(huán)扁吡酯與一種疏水性基質(zhì)材 料一起被配制成一種適于吸入的微粒.所述微?？梢栽谏鲜龅姆秶鷥?nèi)。 任何藥用疏水物質(zhì)都可以被用來配制所述的微粒，而且合適的物質(zhì)對于 技術(shù)人員來說是顯而易見的。優(yōu)選的疏水物質(zhì)包括固態(tài)脂肪酸如油酸、 月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、芥酸、山荅酸或它們的衍生物(如酯和鹽). 這種物質(zhì)的具體例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和其它天然的和合成 的肺表面活性劑的實(shí)例。特別優(yōu)選的物質(zhì)包括金屬硬脂酸鹽，特別是被 批準(zhǔn)用于通過肺進(jìn)行遞送的硬脂酸鎂.
疏水性物質(zhì)在用藥時不會馬上溶解，但會隨時間崩解而釋放出溴環(huán) 扁吡酯成分.
所述微粒還可與附加的賦形劑一起配制以有助于遞送和釋放.例 如，對于干粉制劑，所述微?？梢耘c附加的大栽體顆粒一起配制，所述 栽體顆粒有助于從干粉吸入器向肺內(nèi)的流動.大載體顆粒是已知的，包 括質(zhì)均氣體動力學(xué)直徑大于90罔的乳糖顆粒.或者，可以將所述疏 水微粒分散在栽體材料中.例如，可以將所述疏水微粒分散于一種多糖 基質(zhì)之中，而總的組合物被配制成直接遞送到肺部的微粒.所述多糖用 作為阻止溴環(huán)扁吡酯成分立刻釋放的另 一道屏障.這可進(jìn)一步有助于控
釋過程。合適的載體材料對于技術(shù)人員是顯而易見的并且包括任何藥用 不溶性或可溶性物質(zhì)，包括多糖在內(nèi)。合適多糖的實(shí)例是黃原膠。
所述組合物還可含有作為獨(dú)立成分即作為獨(dú)立微?；蚺c微粒中的 溴環(huán)扁吡酯聯(lián)合的附加治療劑。在另一個技術(shù)方案中， 一種治療組合物 含有本發(fā)明的微粒和由溴環(huán)扁吡酯組成的微粒即不含任何疏水基質(zhì)材 料的微粒.這提供了一種具有快速作用成分和控釋成分的組合物，可以 有效、快速地緩解患者的癥狀，并且延長了持續(xù)作用的時間?？焖僮饔?的溴環(huán)扁吡酯能以附加微粒的形式來提供，或者可以與疏水微粒一起被 分散在顆粒中.例如，可以配制其中分散有疏水微粒和快速作用溴環(huán)扁 吡酯的多糖顆粒。
控釋制劑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進(jìn)行檢測?？梢岳?br> 用檢測制劑在水中釋放溴環(huán)扁吡醋的方法。在水中溶解10分鐘以上， 優(yōu)選20分鐘以上以及最優(yōu)選30分鐘以上，控釋制劑通常釋放50%的溴 環(huán)扁吡酯。用藥期間，所述控釋制劑可以釋放溴環(huán)扁吡酯12小時以上， 優(yōu)選15小時，更優(yōu)選20小時。
任何用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的合適的藥學(xué)有效藥物也可以與本發(fā) 明的溴環(huán)扁吡醋組合物共同用藥。例如，Pf激動劑如沙丁胺醇、沙美 特羅和福莫特羅(formetoral)可以被配制成與所述溴環(huán)扁吡酯組合物 共同用藥.其它的抗毒蕈堿化合物也可以進(jìn)行共同用藥.例如可以施用 異丙托品(ipratropium)(如異丙托溴銨)或蓉托品(tiotropium). 抗毒萆堿化合物的異構(gòu)體、鹽形式或抗衡離子制劑全部落在本發(fā)明的保 護(hù)范圍內(nèi).這些物質(zhì)可以是天然的形式或控釋制劑的形式.優(yōu)選天然形 式.
其它治療劑包括類固醇也可以進(jìn)行共同用藥.合適的類固醇的實(shí)例 包括倍氯米松、二丙酸鹽和氟替卡松.其它合適的治療劑包括粘液溶解 藥、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MPi),白三烯、抗生素、抗腫瘤藥、肽、 疫苗、鎮(zhèn)咳藥、煙堿、PDE4抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑和色甘酸鈉.
聯(lián)合治療能夠提供對FEV-l和肺活量的最大效應(yīng).由于溴環(huán)扁吡酯 活性較遲啟動而可能存在較少的禁忌癥，所以其它藥物與緩釋溴環(huán)扁吡
酯的共同用藥還可以產(chǎn)生比與常規(guī)溴環(huán)扁吡酯制劑一起共同用藥更少 的副作用。
由于溴環(huán)扁吡酯具有兩個立體形成中心，因而其以四種異構(gòu)形式存 在?？梢赃f送各個單獨(dú)的異構(gòu)體以使所述藥物的效力最佳化，并且可以 降低全身與引起全身副作用的異構(gòu)體的接觸。
可以使用活性異構(gòu)體的制劑，其中異構(gòu)體的比例是l: l或小于1: 1?；蛘?，所述活性異構(gòu)體制劑是非消旋的，或所述制劑確?；钚援悩?gòu) 體以不同的速率進(jìn)行遞送。
溴環(huán)扁吡酯的鹽形式或抗衡離子制劑落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)，例 如格隆溴銨。
理想的是應(yīng)當(dāng)使用一種制劑以使與全身接觸有關(guān)的峰值血漿濃度 比以前低，例如由于控釋從而產(chǎn)生基本恒定的血漿濃度。
本發(fā)明的組合物可以通過傳統(tǒng)的制劑技術(shù)來生產(chǎn)。具體地講，噴霧 干燥可以被用來生產(chǎn)含有溴環(huán)扁吡酯的微粒，其中溴環(huán)扁吡酯分散或懸 浮在提供控釋性能的物質(zhì)中.
研磨過程，例如噴射研磨，也可以被用來配制所述的治療組合物。 利用常規(guī)技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)通過研磨來制備細(xì)顆粒.術(shù)語"研磨"在本文用 來指任何對活性物質(zhì)顆粒施用足夠的力從而將所述顆粒破碎或研磨成 細(xì)顆粒的機(jī)械方法.多種研磨裝置和條件都適用于本發(fā)明組合物的生 產(chǎn).選擇合適的研磨條件、研磨強(qiáng)度和持續(xù)時間以提供所需大小的力對 于技術(shù)人員來說是力所能及的.球研磨是優(yōu)選的方法.或者，可以使用
一種高壓均化器，在該均化器中使含有顆粒的液體在產(chǎn)生高剪切和湍'i
條件的高壓下通過一個閥門.作用在顆粒上的剪切力沖擊所述顆粒和機(jī)
械表面或其它顆粒之間，而由于所述液體的加速運(yùn)動產(chǎn)生的空化作用有 助于所述顆粒的破碎.合適的均化器包括EmulsiFlex高壓均化器、Niro Soavi高壓均化器和Microfluidics Microfluidiser.所述研磨方法 可以被用來提供具有上述質(zhì)均氣體動力學(xué)直徑的微粒.如上所述與一種 疏水物質(zhì)一起研磨溴環(huán)扁吡醋是優(yōu)選的. 如果需要，通過研磨步驟產(chǎn)生的微粒接著與一種附加的賦形劑一起 被配制成其中分散有疏水微粒的顆粒，這可以通過噴霧干燥方法，例如 共-噴霧-干燥來實(shí)現(xiàn).在該技術(shù)方案中，將所述疏水微粒懸浮在一種 溶劑中并用附加賦形劑的溶液或懸浮液來進(jìn)行共-噴霧-干燥。所述的噴 霧干燥方法將產(chǎn)生其中分散有疏水微粒的具有所需大小的微粒。優(yōu)選的 附加賦形劑包括多糖。還可以使用其它的藥學(xué)有效賦形劑.
活性劑的用藥量可以通過諸如疾病性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者的狀況和 藥物本身的效力這樣的常規(guī)因素來確定。這些因素可以容易地由技術(shù)人 員來確定.所述控釋制劑被用來在延長的時間內(nèi)維持支氣管擴(kuò)張作用并
提高FEV水平。初次用藥和隨后的用藥后，F(xiàn)EV!水平可以維持在高于治 療開始前的水平上，理想的是提供足量的活性藥物從而一個單位劑量能 夠使得溴環(huán)扁吡酯發(fā)揮藥效的時間大于12小時，優(yōu)選大于15或18小 時，更優(yōu)選大于20小時。這期間溴環(huán)扁吡酯的釋放量足以有效地減輕 (支氣管擴(kuò)張作用)呼吸系統(tǒng)疾病。通過技術(shù)人員已知的技術(shù)，包括呼 吸量測定法可以進(jìn)行支氣管擴(kuò)張的測定?？捎眠@種方法來測定用藥過程 中的FEVu理想的是在用藥期間獲得大于10%，優(yōu)選大于20%以及最優(yōu) 選大于30%預(yù)計正常值的FEVl —個單位劑量中溴環(huán)扁吡酯的含量可以 類似于現(xiàn)有技術(shù)中記載的含量，例如0. 02-5 mg，優(yōu)選小于2 mg，最優(yōu) 選小于或大約lmg。也可以提供更大或更小的劑量，例如小于100^ig。 對于所述微粒，溴環(huán)扁吡醋可以以例如大于20重量％，優(yōu)選大于40重 量％以及更優(yōu)選大于60重量％的含量存在，
本發(fā)明的組合物可以被用來治療氣道疾病，包括哮喘、嚢性纖維 化、COPD或伴有COPD的肺癌(參見同時待審的申請GB-A-0027798. 8).
下列實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了說明.
實(shí)施例
將質(zhì)量比為75: 25的被粉碎的溴環(huán)扁吡酯與硬脂酸鎂的混合物(總 質(zhì)量約lg)置于球形研磨機(jī)中100g的直徑2咖不銹鋼球上.該研磨 機(jī)的容積約為58.8 ml.加入5 ml的環(huán)己烷以潤濕所述混合癡.將所 述研磨機(jī)密封并固定在RetschSlOO離心機(jī)中.然后以500rpm離心共 240分鐘.每60分鐘從所述研磨機(jī)中取出少量濕粉樣品(約5-10mg) 用所述樣品進(jìn)行溶解試驗(yàn)前，將所述樣品在37TC的烘箱中進(jìn)行真空干 燥。
使用約1 mg被粉碎的溴環(huán)扁吡酯和約1 mg經(jīng)球研磨60分鐘后取 樣的溴環(huán)扁吡酯/硬脂酸鎂混合物進(jìn)行溶解試驗(yàn)。在溶解試驗(yàn)中使用 195 ml的貯水器，該貯水器注滿水并且設(shè)置了一個加樣入口和一個取 樣出口。將約50mm直徑和約3mm厚的一個燒結(jié)盤置于所述貯水器頂部 的開口中，并與水接觸。將已知質(zhì)量(約lmg)的待測樣品加到所述燒 結(jié)盤上并開始計時.在不同的時間，從所述貯水器取出約lml的樣品 并立刻補(bǔ)上1 ml的水從而維持系統(tǒng)體積不變.利用Cecil Aquarius CE7200紫外分光光度計在200nm的波長下分析所述樣品。利用預(yù)先制 作的校正曲線計算樣品的濃度并繪制濃度對時間的曲線圖。為了確定所 述系統(tǒng)的基線擴(kuò)散特征，將l ml含有l(wèi)mg溴環(huán)扁吡酯的溶液加入所述 系統(tǒng)中并按照上迷方式進(jìn)行取樣。結(jié)果如圖l所示。
困1表明僅含溴環(huán)扁吡醋的樣品將溴環(huán)扁吡酯快速釋放到所述貯 水器中，其中在5分鐘的第一個時間點(diǎn)的濃度大于10mg/l。與此相比， 溴環(huán)扁吡酯/硬脂酸鎂組合物表現(xiàn)出延遲釋放的特性，其中在5分鐘時 的濃度約為3.7 mg/1. 40分鐘后才達(dá)到最大濃度，而僅有溴環(huán)扁吡酯 的樣品僅用IO分鐘就達(dá)到了最大濃度，
權(quán)利要求
1.溴環(huán)扁吡酯用于制備每天給藥一次的用于治療氣道疾病的干粉藥物的用途。
2. 權(quán)利要求l的用途，其中所述干粉藥物包含微粒形式的溴環(huán)扁 吡酯，所述微粒具有小于30jLim的質(zhì)均氣體動力學(xué)直徑，并且所述干粉 還包含大栽體顆粒。
3. 權(quán)利要求1的用途，其中所述藥物不包含除溴環(huán)扁吡酯以外的 治療劑。
4. 權(quán)利要求l的用途，其中所述藥物還包含選自以下的治療劑 P廣激動劑、類固醇、粘液溶解藥、醒P抑制劑、白三烯、抗生素、抗腫瘤藥、肽、鎮(zhèn)咳藥、煙堿、色甘酸鈉、PDE4抑制劑和彈性蛋白酶抑 制劑。
5. 權(quán)利要求2的用途，其中所述質(zhì)均氣體動力學(xué)直徑為0. 05-5nm。
6. 權(quán)利要求2的用途，其中所述大載體顆粒是質(zhì)均氣體動力學(xué)直 徑大于90pm的乳糖顆粒。
7. 權(quán)利要求l的用途，其中所述藥物還包含疏水基質(zhì)材料。
8. 權(quán)利要求7的用途，其中所述疏水基質(zhì)材料是硬脂酸鎂。
9. 權(quán)利要求l的用途，其中所述疾病選自哮喘、囊性纖維化、慢 性阻塞性肺病(COPD)和伴有COPD的肺癌。
10. 權(quán)利要求l的用途，其中所述藥物包含至多5mg溴環(huán)扁吡酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及對呼吸系統(tǒng)疾病的治療，提供了一種用于肺遞送的藥物組合物，其含有溴環(huán)扁吡酯，并采用控釋制劑的形式，其中在用藥時，所述溴環(huán)扁吡酯發(fā)揮藥效的時間大于12小時。
文檔編號A61K9/00GK101181263SQ20071014716
公開日2008年5月21日 申請日期2001年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月7日
發(fā)明者A·J·M·理查德斯, D·A·V·默頓, J·C·吉爾伯特, J·斯塔尼弗斯, R·M·本尼斯特 申請人:索塞R&D有限公司