專利名稱：氨氯地平控釋貼劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及氨氯地平控釋貼劑及其制備方法。
背景技術：
鉤通道阻滯劑作為抗高血壓一線藥物的地位，在1999年WH0/ISH高 血壓防治指南和2003年歐洲高血壓防治指南中均得到了肯定。根據心血 管病的晝夜節律和24小時心血管總負荷對靶器官的損傷，高血壓患者盡量 選擇半衰期長的降壓藥物或緩、控釋制劑，以使血藥濃度盡量平穩。氨氯地平是80年代中期問世的第二代1, 4 二氫吡啶類鈣拮抗劑，其 化學結構雖與硝苯地平相似，但具有獨特的藥理學特性，對血管、組織更 具有選擇性，氨氯地平為二氫吡啶類衍生物。該藥口服吸收緩慢而完全， 6 12h達血藥濃度峰值，生物利用度為60% ~65%。 口服劑量、血藥濃 度峰值(Cmax)和濃度一時間曲線下面積(AUC)呈線性關系。氨氯地平分 布容積大(21L/Kg),血漿蛋白結合率為92%—98%。連續服用7個單劑 后達到穩定血濃度。與其它鈣拮抗劑比較，氨氯地平T1/2相對較長，達 30~50h,故每日l次服用即可。氨氯地平主要由肝臟代謝滅活，代謝過程 主要是二氫吡啶環的氧化，75%以上的代謝產物由腎臟排出，5 %以原形 從尿中排出，所有代謝產物均無明顯的鈣拮抗劑作用。肝功能不全的病人 T1/2可延長至60小時，故應減少藥物劑量。在腎功能不全病人，其藥物 動力學無明顯改變。氨氯地平降壓療效可靠，每日1次即可控制24h血壓，無體位性低血 壓發生。氨氯地平降壓的有效劑量為2.5~10mg/d，且降壓療效與劑量呈 正相關，且不改變正常的晝夜變化規律。藥物降壓作用的谷峰比(T/P) 是衡量降壓效果重要指標，其比率越高在24h內降壓作用越穩定，比率在 50%以上者可每日l次給藥。有人對30例高血壓病人隨機口服氨氯地平5 或7.5mg每日1次，2周后24h動態血壓結果顯示，T/P比率5mg/d組為 51%, 7. 5nig/d組為75%。表明，氨氯地平每日1次服藥即可達到24h 穩定的降壓作用。本品在10mg/日的劑量范圍內有良好的耐受性，大多數 不良反應是輕中度的。本品因不良反應而停藥的僅為1.5%,與安慰劑沒有 明顯差別(約1%)。最常見的不良反應是頭痛和水腫。發生率〉1%的劑量 相關性不良反應如下水腫、頭暈、潮紅和心悸。—因為氨氯地平療效好，劑量低，溶解性好，副作用少，可以開發成長 效透皮吸收制劑。目前，在臨床使用的氨氯地平制劑產品主要是片劑，國 內外尚未見氨氯地平經皮吸收貼劑研究報道。

發明內容
本發明的目的在于提供一種氨氯地平經皮控釋貼劑及其制備方法。該 經皮貼劑由背襯層、藥物儲庫及防粘層構成，藥物儲庫由主藥氨氯地平、 壓敏膠、復合經皮吸收促進劑組成，其特征在于其中氨氯地平的用量占藥 物儲庫組成的0. 5-45wt%,壓敏膠用量占藥物儲庫組成的10-90wt。/。，復合經皮吸收促進劑用量占藥物儲庫組成的l_45wt%。如有需要還可以加入增 塑劑、增粘劑和抗氧劑其用量分別為藥物儲庫組成的lwty。到10wt%。主藥 氨氯地平用量占藥物儲庫組成的0.5-45wt%。壓敏膠所選用的基質材料為 異丁烯類聚合物或丙烯酸酯類聚合物以及它們的衍生物，可選用其中的一 種或多種化合物，其用量為10wt。/。到90wt%。復合經皮吸收促進劑選用包 括乙醇、丙二醇、異丙醇、甘油、PEG300、 PEG400低分子醇類、二甲基乙 酰胺、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-曱基嗎啉、氮酮、尿素、甘油 單油酸酯、單月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二 丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、香葉醇、薄荷醇、樟腦、桉葉油、冰片、N-甲 基-2-吡唂烷酮、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、 司盤-40、司盤-60、司盤-80的二種或二種以上復合，用量為lwty。到 45wt%。所述的氨氯地平為馬來酸氨氯地平或苯磺酸氨氯地平或L -門冬氨酸 氨氯地平或甲磺酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平或馬來酸左旋氨氯地平 或氨氯地平游離堿或左旋氨氯地平游離堿。-背襯層選用含鋁聚乙烯復合膜，或彈性無紡布。防粘層為表面經硅油 防粘處理的聚酯膜或紙。制備工藝是將主藥氨氯地平、壓敏膠和復合經皮吸收促進劑充分混合， 轉移涂布于硅油底基紙上，經過50 8(TC干燥，然后用包括PVC或無紡布 的裱背材料復合，沖切成一定大小、規格，即生產成氨氯地平經皮控釋貼 劑。膠層厚度約為50拜。"本發明的氨氯地平經皮控釋貼劑，可通過給藥面積的調整控制給藥劑 量，藥物以零級釋放，72小時持續穩定釋放藥物，從而使療效持久平穩； 若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本貼劑還具有粘附性、柔 順性好等優點。


圖1為氨氯地平控釋貼劑大鼠體內藥物動力學曲線
具體實施例方式通過如下實例更詳細闡釋本發明，應當清楚的是本發明決不僅限于 實施例，或者僅表現為實施例。 實施例1將l.Og丙烯酸樹脂類聚合物溶于3. Og乙酸乙酯中，加入無水乙醇 l.Og,丙二醇0. 3g，氨氯地平0. 2g充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經 過n)(TC千燥20分鐘，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復合，沖切成一定大小、規格，即得。 實施例2除加入O. 5g薄荷醇外，用與實施例l同樣的方法。 實施例3除加入O. 5油酸外，用與實施例l同樣的方法。實施例4除加入O. 5g氮酮外，用與實施例l同樣的方法。 實施例5除加入O. 5g桉葉油外，用與實施例4同樣的方法。 實施例6將1. 0g苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物和松香類樹脂溶于3. 0g 良好溶劑己烷中，加入二氧化硅O. 3g,維生素EO. 3g， 0. 5油酸，氨氯地 平O. 2g充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經過IOO'C干燥20分鐘，然后 用包括PVC或無紡布的裱背材料復合，沖切成一定大小、規格，即得。 試驗例1體外經皮試驗將180g左右的雄性大鼠用20%烏拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用電動剃 須刀小心將剩下的毛剔除干凈，頸推脫臼處死大鼠，剝離皮膚，除去皮下 脂肪，用生理鹽水沖洗干凈后于-3(TC儲藏備用。釆用改進的Franz擴散池進行經皮吸收試驗，水浴溫度32'C,經皮面 積0. 96cm2，接收池體積2. 5ml，接收液為40%PEG400生理鹽水。將貼劑粘 貼于皮膚角質層，固定于接收池上，分別于2、 4、 6、 8、 10、 12、 24小時 取樣2ml，補充2ml空白接收液。樣品用高效液相色譜進行分析。流動相 為甲醇水冰醋酸(50: 50: G. 1 )。其結果見表1。表l氨氯地平貼劑經皮吸收參數 (x 士 s， w=3)實施例/s/(嗎'h-、m—2)Aag/h增滲比13.48±0.5072.59±13.213.67±1.311.0025.06士0.17112.06±6.721.97±0.741.5434.19±0.5686.53±10.383.52±1.061.1940.64±0.128.78±3.0510.41±2.750.12 53.73±0.7385.46±16.111.22±0.271.18入穩態流量 g24: 24小時累計透過量flag :時滯由表1可以看出氨氯地平經皮控釋貼劑具有優越的皮膚滲透性，而且， 若需要，加入一種或多種選自上述的經皮吸收促進劑可顯著提高活性成分 的透過量。試驗例2藥物動力學研究 用藥部位實驗選擇在大鼠的腹部給藥，用電動剃毛刀將腹部去毛。取2，2的貼 劑貼于皮膚表面。 實驗方法7只Wistar雄性大鼠，體重約為200 士 20g,于剃毛的大鼠腹部貼敷氨 氯地平貼劑(10cm2)。 取樣方法于給藥后6， 8, 12, 24， 30, 36 ， 48， 54， 50， 72 h,先將大鼠用 乙醚麻醉，從大鼠的頸靜脈取血大約200-30(^1。 血液樣品處理與藥物含量測定樣品中的藥物濃度用HPLC方法測定。取ioo(ii的血漿，加入ioo^a的內標溶液，再加入800^1的乙醚沉淀蛋白，渦旋5min后，于16000rpm高速離心5min,取上清液置于2ml的塑料管 中，4(TC恒溫水洛，用氮氣吹干。用10(^1流動相重新溶解，20ul進樣。 每個樣品進樣3針。其結果見圖l。可通過給藥面積的調整控制給藥劑量，60小時持續穩定的血藥濃度， 從而使療效持久平穩；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本 貼劑還具有粘附性、柔順性好等優點。
權利要求
1.氨氯地平控釋貼劑，由背襯層、藥物儲庫及防粘層構成，其特征在于藥物儲庫由主藥氨氯地平、壓敏膠、復合經皮吸收促進劑組成，其中氨氯地平的用量占藥物儲庫組成的0.5-45wt％，壓敏膠用量占藥物儲庫組成的10-90wt％，復合經皮吸收促進劑用量占藥物儲庫組成的1-45wt％。
2. 根據權利要求l所述的氨氯地平控釋貼劑，其特征在于所述的 氨氯地平為馬來酸氨氯地平或苯磺酸氨氯地平或L -門冬氨酸氨氯地平 或甲磺酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平或馬來酸左旋氨氯地平或氨氯 地平游離堿或左旋氨氯地平游離堿。
3. 根據權利要求l所述的氨氯地平控釋貼劑，其特征在于壓敏膠 所選用的基質材料為硅酮類、異丁烯類聚合物或丙烯酸酯類聚合物以及它 們的衍生物中的 一 種或多種化合物。
4. 根據權利要求l所述的氨氯地平控釋貼劑，其特征在于所述的 復合經皮吸收促進劑為乙醇、丙二醇、異丙醇、甘油、PEG300、 PEG400 低分子醇類、二甲基乙酰胺、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基 嗎啉、氮酮、尿素、甘油單油酸酯、單月桂酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油 酸酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁 酯、香葉醇、薄荷醇、樟腦、桉葉油、冰片、N-甲基-2-卩比咯烷酮、吐 溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80中的二種或多種。
5. 根據權利要求l所述的氨氯地平控釋貼劑，其特征在于背襯層 所選用的為含鋁聚乙烯復合膜，或彈性無紡布。
6. 根據權利要求l所述的氨氯地平控釋貼劑，其特征在于防粘層 為表面經硅油防粘處理的聚酯膜或紙。
7. —種如權利要求l所述的氨氯地平控釋貼劑的制備方法，其特征 在于將主藥氨氯地平、壓敏膠和復合經皮吸收促進劑充分混合，轉移涂 布于硅油底基紙上，經過50 12(TC干燥，然后用包括PVC或無紡布的裱 背材料復合，沖切成一定大小、規格，即制成氨氯地平經皮控釋貼劑。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種氨氯地平控釋貼劑及其制備方法。本發明包括背襯層、藥物儲庫及防粘層，藥物儲庫由主藥氨氯地平、壓敏膠、復合經皮吸收促進劑組成，其中氨氯地平的用量占藥物儲庫組成的0.5-45wt％，壓敏膠用量占藥物儲庫組成的10-90wt％，復合經皮吸收促進劑用量占藥物儲庫組成的1-45wt％。還可以加入增塑劑、增粘劑和抗氧劑等。氨氯地平控釋貼劑是一種新型的給藥系統，既能避免口服劑型對胃腸道的刺激，又能緩慢釋藥減輕藥物的毒副作用，72小時持續釋放藥物，從而使療效持久平穩；若需中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；貼劑柔順性好，粘附性適宜。
文檔編號A61K31/4422GK101229143SQ20081001048
公開日2008年7月30日 申請日期2008年2月27日 優先權日2008年2月27日
發明者何仲貴, 亮 方, 蔣宇軒 申請人:沈陽藥大制劑新技術有限公司