專利名稱：：含有伊伐布雷定和曲美他嗪的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥
技術領域：
，具體涉及一種含有活性成分伊伐布雷定或其可藥用鹽和曲美他嗪或其可藥用鹽的用于治療心肌缺血性疾病的藥物組合物。
背景技術：
：心肌缺血性疾病的傳統治療以對癥處理為主，硝酸酯類、腎上腺素^受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑等通過改善心臟和全身的血流動力學，起到增加心肌供能、減少心肌耗能的目的，是治療心肌缺血的主要藥物。隨著進一歩臨床研究和認識，提出了通過干預心肌能量產生的代謝環節、完善線粒體能量代謝而治療缺血性心臟病的新概念，曲美他嗪(trimetazidine)就是這樣一種藥物，它主要通過抑制游離脂肪酸代謝，增加葡萄糖代謝，增加心肌能量供應，通過改善心肌缺血過程中心肌能量利用而保護缺血心肌，是一種抗心肌缺血的新藥。越來越多臨床研究表明，心肌缺血主要是一種代謝病。因此，優化心肌能量代謝，尤其是抑制游離脂肪酸氧化，加強心肌葡萄糖代謝有利于減輕心肌缺血引起的組織損傷，改善心肌功能。ESC(歐洲心臟病學會)認為曲美他嗪可有效加強缺血心肌細胞的葡萄糖有氧代謝而減少脂肪酸氧化，能夠有效的緩解穩定性冠心病患者的臨床癥狀，同時不改變其血流動力學參數。曲美他嗪是由法國施維雅公司研制成功上市的品種，商品名為"Vasorel"(萬爽力)，主要適應癥為心絞痛發作的預防性治療以及眩暈和耳鳴的輔助性對癥治療，現已在歐洲許多國家上市。近年來，其在冠心病治療中扮演著越來越重要的角色。曲美他嗪在臨床的普及應用中，已顯示出對改善心肌代謝的營養作用，而且是老年人、糖尿病和心衰患者臨床用抗心絞痛代謝藥物，已在缺血性心臟病的治療中發揮了積極作用。多項臨床試驗結果表明，曲美他嗪可減輕心絞痛癥狀，改善運動耐量，在心絞痛、缺血性心肌病等的治療中發揮重要作用，具有療效顯著、不良反應少等優點，是治療冠心病安全有效的藥物。隨著臨床研究發現，心臟病患者的死亡率與患者心率成明顯的正相關，并且心率是一項獨立的影響患者存活的因子，因此降低患者的心率成為心臟病患者一項重要的治療措施。伊伐布雷定正是通過降低心率來改善心肌缺血性疾病如心絞痛的-種藥物，伊伐布雷定(ivabradine)由法國Servier公司研發上市，商品名procoralan，于2006年9月在法國上市。作為第--個選擇性和特異性if(離子流)通道阻滯劑，同時也是唯一的高選擇性離子流抑制劑，伊伐布雷定具有單純的降低心率作用，是首個純粹的降心率因子，選擇性作用于竇房結，而對心內傳導、心肌收縮力或心室復極化無影響，它通過抑制起搏電流，阻滯if通道，從而減緩心率，臨床用于治療禁用或不耐受e受體阻滯劑、竇性心律正常的慢性穩定型心絞痛。在《歐洲心臟雜志》(EurHeart].2005;26:2482-2483，2529-2536)上的研究表明在治療慢性穩定性心絞痛患者中，伊伐布雷定與阿替洛爾有同樣效果。歐洲心臟病學會(ESC)于2006年5月發布的《穩定型心絞痛診治指南》(EurHeartJ。2006;27:1341-1381)認為Ivabradine高選擇性的IF通道離子流抑制作用無論在患者休息時還是在運動時都有著確實的抗心絞痛療效。伊伐布雷定通過降低氧耗量恢復缺血心肌的氧供需平衡，并且明顯延長舒張期時間和保持運動期間的冠狀動脈擴張，提高冠狀動脈灌注和對心肌的氧供，這些機制協同作用增強抗缺血效果。伊伐布雷定鹽酸鹽結構式為(1)，—HCI伊伐布雷定目前已在歐洲多個國家上市，是過去20年內心血管疾病治療中最顯著的進展之一，伊伐布雷定及其可藥用酸的加成鹽，包括它的鹽酸鹽的制備已在歐洲專利EP0534859中描述。臨床實踐證明，單獨使用某一類藥物控制心絞痛往往難以取得滿意療效，常需聯合用藥5最常用的是"二聯"，即兩類藥物聯合使用。臨床中硝酸酯類與/3受體阻滯劑或鈣阻滯劑聯用是最常用的安全有效的方法，但應用過程中仍有不容忽視的發生頭痛加重、面紅及反射性心動過速等不良反應。所以尋求一種效果更有效、不良反應更低的兩種或幾種聯合使用治療心肌缺血性疾病包括抗心絞痛的藥物組合成為臨床研究中亟需解決的問題。
發明內容本發明提供了一種含有活性成分伊伐布雷定或其藥理上可接受的鹽和曲美他嗪或其藥理上可接受的鹽的藥物組合物。本發明的目的在于利用伊伐布雷定和曲美他嗪這兩者的聯合用藥，發明一種更有效的、不良反應更低的治療心肌缺血性疾病的方法。伊伐布雷定是高選擇性IF通道離子流抑制劑，選擇性作用于竇房結，抑制起搏電流，從而減緩心率，而曲美他嗪是心肌代謝性藥物，通過改善心肌缺血過程中心肌能量利用而保護缺血心肌，這兩種藥物的合用效果并不是顯而易見的，本發明人通過認真反復多次的試驗研究發現合用后效果出乎意外，兩種藥物取得了很好的協同作用，分別在不同機制下緩解心肌缺血，對心絞痛、冠心病等心肌缺血性疾病表現出了很好的效果，療效優于兩者中的任一種單獨用藥的療效。本發明的藥物組合物的優勢主要體現在伊伐布雷定和曲美他嗪的聯合應用產生了很好的協同效果，取得了意想不到的療效。伊伐布雷定作用于竇房結抑制起搏電流，曲美他嗪作用于心肌，改善心肌缺血過程中心肌能量利用而保護心肌，兩者分別用不同方式作用于心肌缺血性疾病，更大程度的緩解了心肌缺血性疾病給患者帶來的危害，使治療作用更迅速，療效更徹底，更好的發揮了伊伐布雷定和曲美他嗪在治療心肌缺血性疾病中的獨特優勢。實施例10中伊伐布雷定和曲美他嗪聯合應用能夠明顯緩解左冠狀動脈前降支狹窄所致的小型豬慢性心肌缺血，并在降低血清CK-MB和LDH活性方面取得了顯著的協同性作用。本發明要求保護的是一種含有活性成分伊伐布雷定或其藥理上可接受的鹽和曲美他嗪或其藥理上可接受的鹽組成的治療心肌缺血性疾病的藥物組合物。根據藥物的性質和患者用藥方便的需要，我們將本發明的藥物組合物制備成固體藥物制劑、注射劑或注射用粉針劑，固體制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、散劑、膜劑等，其中片劑包括普通片劑、分散片、緩釋片、崩解片、咀嚼片、泡騰片、腸溶衣片等劑型。伊伐布雷定藥理上可接受的鹽為其鹽酸鹽，曲美他嗪藥理上可接受的鹽為其二鹽酸鹽。伊伐布雷定或伊伐布雷定可藥用鹽中的游離伊伐布雷定和曲美他嗪或曲美他嗪可藥用鹽中的游離曲美他嗪的重量比為1:0.1~1:100，伊伐布雷定或伊伐布雷定可藥用鹽中的游離伊伐布雷定和曲美他嗪或曲美他嗪可藥用鹽中的游離曲美他嗪的重量比優選為1:0.5~1:60，通過藥效學試驗發現在此最佳優選比例內伊伐布雷定和曲美他嗪聯合應用協同效果最好，抗心絞痛效果更有效、迅速，提高了在治療心肌缺血性疾病中的整體療效和患者依從性。本發明采用固體藥物制劑，具有攜帶、使用方便的優點，易于為患者接受。本發明的藥物組合物按照通常的制藥技術配制，可以使用以下添加劑按常規技術制備賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、結晶纖維素、阿拉伯膠、葡聚糖等)，潤滑劑(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠、硼酸、十二烷基硫酸鈉等)，粘合劑(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)，崩解劑(低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮等)，乳化劑(膨潤土、氫氧化鎂、氫氧化鋁、十二垸基硫酸鈉等)，穩定劑(對羥基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、脫氫乙酸等)，矯味劑(蔗糖、香料、阿斯巴甜、環糊精等)，稀釋劑等。具體實施例方式現通過實施例把本
發明內容作一具體闡述，但本發明并不僅限于此。以下伊伐布雷定的可藥用鹽重量以伊伐布雷定重量計，曲美他嗉可藥用鹽的重量以曲美他嗪重量計。實施例1普通片劑伊伐布雷定鹽酸鹽10g曲美他嗪二鹽酸鹽60g微晶纖維素25g乳糖20g10%淀粉漿適量硬脂酸鎂0.8g制備工藝稱取處方量的伊伐布雷定鹽酸鹽、曲美他嗪二鹽酸鹽、微晶纖維素、乳糖混合均勻。另將適量的10%淀粉漿加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，6(TC左右干燥，干粒水分應控制在1.5%以下。20目篩整粒，再與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實施例2普通片劑伊伐布雷定鹽酸鹽15g曲美他嗪二鹽酸鹽60g淀粉140g糊精20g50%乙醇適量硬脂酸鎂1.0g制備工藝稱取處方量的伊伐布雷定鹽酸鹽、曲美他嗪二鹽酸鹽、淀粉、糊精混合均勻。另將適量的50。/。乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，6(TC左右干燥，千粒水分應控制在1.5%以下。20目篩整粒，再與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實施例3分散片伊伐布雷定鹽酸鹽1.5g曲美他嗪二鹽酸鹽30g交聯羧甲基纖維素鈉10g微品纖維素150g聚乙烯吡咯垸酮5.5g5%PVP60%乙醇溶液適量微粉硅膠5g制備工藝按處方量稱取伊伐布雷定鹽酸鹽、曲美他嗪二鹽酸鹽，以微品纖維素為填充劑，交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5XPVP60X乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流劑，用流化床一歩制粒，然后壓片，即得。實施例4緩釋片伊伐布雷定鹽酸鹽1g曲美他嗪二鹽酸鹽60g羥丙基甲基纖維素40g乳糖125g80%乙醇溶液適量硬脂酸鎂1.5g制備工藝先將伊伐布雷定鹽酸鹽、曲美他嗪二鹽酸鹽、乳糖粉碎過100目篩；羥丙基甲基纖維素過80目篩。然后按處方量稱取卡絡磺鈉、氯吡格雷、羥丙基甲基纖維素及乳糖將其混勻，加80%乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在60'C左右干燥，干顆粒經16目篩整粒，加硬脂酸鎂混勻，混勻壓片，即得。實施例5膠囊劑伊伐布雷定鹽酸鹽20g曲美他嗪二鹽酸鹽10g微晶纖維素200g微粉硅膠2g制備工藝將伊伐布雷定鹽酸鹽、曲美他嗪100目篩混勻，直接填裝膠囊即得。鹽酸鹽、微晶纖維素、微粉硅膠粉碎過實施例6顆粒劑伊伐布雷定鹽酸鹽15g曲美他嗪二鹽酸鹽1.5g淀粉20g糊精25g蔗糖粉30g80%乙醇適量制備工藝稱取處方量的伊伐布雷定鹽酸鹽、曲美他嗪二鹽酸鹽、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80。/。乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，6(TC左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。實施例7注射劑伊伐布雷定鹽酸鹽0.5g曲美他嗪二鹽酸鹽50g氯化鈉9g乙二胺四乙酸鈉1g針用活性炭30g注射用水加至1000ml制備工藝將伊伐布雷定鹽酸鹽、曲美他嗪二鹽酸鹽和氯化鈉溶于適量注射用水中，加入處方量約80。/。的注射用水，攪拌均勻，加入活性炭攪拌10分鐘，循環脫碳后加入乙二胺四乙酸鈉攪拌均勻，加水至全量，0.2微米微孔濾膜過濾后，罐裝，滅菌，即得。實施例8注射用凍干粉針伊伐布雷定鹽酸鹽5g曲美他嗪二鹽酸鹽60g氯化鈉4g甘露醇150g針用活性炭30g注射用水加至1000ml制備工藝將伊伐布雷定鹽酸鹽、曲美他嗪二鹽酸鹽、甘露醇以及氯化鈉溶于適量注射用水中，加入處方量約80%的注射用水，攪拌均勻，加入活性炭攪拌10分鐘，循環脫碳，加水至全量，0.2微米微孔濾膜過濾后，罐裝，凍干，壓蓋，即得。實施例9伊伐布雷定與曲美他嗪對大劑量異丙腎上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保護作用實驗目的觀察伊伐布雷定、曲美他嗪以及兩者合用對大劑量異丙腎上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保護作用。實驗方法取雄性大鼠50只，隨機分為5組，每組10只1.正常對照組50yL/(kgd)生理鹽水皮下注射7d，同時給予生理鹽水10ml/(kg■d)灌胃21d。2.模型組皮下注射異丙腎上腺素5mg/(kgd)，制成慢性心肌缺血模型，連續7d;同時給予生理鹽水10ml/(kgd)灌胃，連續21d。3.曲美他嗪組造模同前，同時給予曲美他嗪6mg/(kgd)灌胃，連續21d。4.伊伐布雷定組造模同前，同時給予伊伐布雷定1mg/(kg'd)灌胃，連續21d。5.聯合用藥組造模同前，同時給予曲美他嗪6mg/(kgd)和伊伐布雷定1mg/(kgd)灌胃，連續21d。各組大鼠在灌胃21天后，鎖骨下靜脈取血2ml，3000r/min離心30分鐘。按照試劑盒說明書中的方法檢測血清中乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶MB亞型(CK-MB)的活性。實驗結果具體實驗結果見表1。表1.伊伐布雷定和曲美他噪對異丙腎上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保護作用組別nLDH/U'L-1CK-MB/U'L-1正常對照組1040.9±12.232.7±11.4模型對照組9141.5±19.7伊伐布雷定組9101.2±22.4:曲美他嗪組10120.8±30.7g給用藥組1072.8±18.5"注*與模型組比較，pO.05;"與模型組比較，p<0.01.##與伊伐布雷定組比較，pO.01;￥￥與曲美他嗪組比較，p<0.01;伊伐布雷定和曲美他嗪分別單獨使用能夠明顯減少異丙腎上腺素心肌缺損大鼠心肌壞死程度，降低血清CK-MB和乳酸脫氫酶(LDH)活性。伊伐布雷定和曲美他嗪聯合使用在降低血清CK和乳酸脫氫酶(LDH)活性方面取得了顯著的協同作用。156.8±22.3109.1±23.0*126.6±21.5*66.3±25.7**##￥￥實施例10伊伐布雷定與曲美他嗪對小型豬慢性心肌缺血的保護作用實驗目的觀察伊伐布雷定、曲美他嗪以及兩者合用對小型豬慢性心肌缺血的保護作用。實驗方法取32只中華實驗小型豬，丌胸將Ameroid慢性縮窄環置于左冠狀動脈降支的近端，5周后行冠狀動脈造影，顯示前降支均見明顯的狹窄，選擇狹窄程度為85%-100%的小型豬，耳大靜脈取血，根據試劑盒說明書所述方法檢測血中乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶MB亞型(CK-MB)的活性，根據LDH和CK-MB的血漿水平之和將小型豬隨機分為模型組、伊伐布雷定組、曲美他嗪組和聯合用藥組，每組8只。另取8只小型豬只行開胸手術，不放Ameroid慢性縮窄環，作為假手術對照。1.假手術組給予生理鹽水2ml/(kgd)灌胃5周。2.模型組給予生理鹽水2ml/(kgd)灌胃5周。3.伊伐布雷定組給予伊伐布雷定1mg/(kg'd)灌胃5周。4.曲美他嗪組給予曲美他嗪12mg/(kg'd)灌胃5周。5.聯合用藥組同時給予伊伐布雷定1mg/(kgd)和曲美他嗪12mg/(kgd)灌胃5周。各組小型豬在灌胃5周后，耳大靜脈缺血2ml，3000r/min離心30分鐘。按照試劑盒說明書中的方法檢測乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶MB亞型(CK-MB)的活性。實驗結果具體實驗結果見表2。表2伊伐布雷定與曲美他嗪對小型豬慢性心肌缺血的保護作用<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*和模型對照組比較，pO.05;"和模型對照組比較，pO.01;^和伊伐布雷定組比較，pO.01;￥￥和曲美他嗪組比較，p<0.01。伊伐布雷定和曲美他嗪分別單獨使用能夠明顯緩解左冠狀動脈前降支狹窄所致的小型豬慢性心肌缺血，降低血清CK-MB和LDH活性。伊伐布雷定和曲美他嗪聯合應用在降低血清CK和LDH活性方面取得了顯著的協同性作用。權利要求1.一種用于治療心肌缺血性疾病的藥物組合物，其特征在于它含有活性成分伊伐布雷定或其可藥用鹽和曲美他嗪或其可藥用鹽。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于伊伐布雷定藥用鹽為其鹽酸:t卜3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于曲美他嗪藥用鹽為其二鹽酸卦JULo4.如權利要求,1所述的藥物組合物，其特征在于它是固體制劑和注射劑、注射用粉針劑。5.如權利要求4所述的固體制劑，其特征在于它是片劑、膠囊或顆粒的形式。6.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于伊伐布雷定或其藥用鹽中的游離伊伐布雷定和曲美他嗪或其藥用鹽中的游離曲美他嗪的重量比為1:0.11:100。7.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于伊伐布雷定或其藥用鹽中的游離伊伐布雷定和曲美他嗪或其藥用鹽中的游離曲美他嗪的重量比為1:0.51:60。全文摘要本發明提供了一種含有活性成分伊伐布雷定或其藥理上可接受的鹽和曲美他嗪或其藥理上可接受的鹽的藥物組合物。本發明通過研究發現合用后效果出乎意外，取得了很好的協同作用，伊伐布雷定和曲美他嗪聯合使用有效緩解心肌缺血，對心絞痛、冠心病等心肌缺血性疾病表現出了很好的協同效果。文檔編號A61P9/10GK101564394SQ20081001569公開日2009年10月28日申請日期2008年4月21日優先權日2008年4月21日發明者姚景春,趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司