專利名稱：：一種含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種含有3-甲基-l-苯基-2-吡啤啉-5-酮與冰片的組合物，以及他們在制備治療腦血管病，特別是缺血性腦血管病的藥物中的應用。
背景技術：
：腦血管病是一組嚴重危害人類健康的疾病，目前己成為人類致殘和死亡的重要原因之一。腦血管病(cerebrovasculardisease.CVD)是指由于腦血管異常導致的腦部病變。腦卒中(stroke)—般指急性腦血管疾病。腦血管病可簡單分為兩類，一類是由于血液流動的減少或斷流造成的缺血性腦血管病，另一類是由于血管破裂造成出血性腦血管病。缺血性腦血管病主要是腦梗塞(包括腦血栓形成和腦栓塞)，除了腦梗塞以外，還有一種在24小時內可以完全恢復，不留任何后遺癥的缺血性腦血管病，被稱為短暫性腦缺血發作或一過性腦缺血發作，醫生習慣簡稱為TIA，也叫作小中風。出血性腦血管病也分為兩類，一類是血管破裂，血液流人腦實質內，稱為腦出血或腦溢血。另一類是血管破裂，血液流人包繞腦周圍的蛛網膜下腔，稱為蛛網膜下腔出血，醫生簡稱SAH。3-甲基-l-苯基-2-吡唑啉-5-酮，又稱依達拉奉，其結構式分子式/分子量C1()Hl()N20，174.193-甲基-l-苯基-2-吡唑啉-5-酮是一種腦保護劑，可清除自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞的氧化損傷。大鼠在缺血/缺血再灌注后靜脈給予依達拉奉，可阻止腦水腫和腦梗塞的進展，并緩解所伴隨的神經癥狀，抑制遲發性神經元死亡。但研究發現其有一定的副作用，如程度不明的急性腎功能衰竭、肝功能異常、血小板減少及彌漫性血管內凝血等不良反應。冰片是一味常用的中藥，具有"回蘇開竅"、"芳香走簾"、"引藥上行"之功，常作"引藥"，以增加其他藥物的治療效果；《本草衍義》指出冰片"獨行則勢弱，佐使則有功"。動物實驗及離體實驗表明冰片具有促進藥物透過血腦屏障的作用。
發明內容本發明的目的之一是提供一種藥物組合物，包括3-甲基-l-苯基-2-吡唑啉-5-酮和冰片。上述的藥物組合物，其特征在于重量比3-甲基-l-苯基-2-吡唑啉-5-酮冰片為4:1~1:4，優選重量比為2:11:2。本發明所涉及的冰片為中華人民共和國《藥典》2005年版一部收載的天然冰片(右旋龍腦)或合成冰片，優選天然冰片。上述的藥物組合物還含有溶劑，所述溶劑選自(1)水溶性有機溶劑，或者(2)水溶性有機溶劑與水。常用的水溶性有機溶劑主要是醇類、醚類、酮類溶劑，常用的醇類溶劑有乙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇等，醚類溶劑是乙二醇單乙基醚、乙二醇單丁基醚等乙二醇醚，酮類溶劑是丙酮和N-甲基-2-吡咯垸酮。水溶性有機溶劑優選丙二醇。本發明的藥物組合物可以應用于制備治療腦血管病的藥物。其中，腦血管病優選缺血性腦血管病，進一歩優選腦梗塞。本發明的有益效果是3-甲基-l-苯基-2-吡唑啉-5-酮和冰片兩者的配伍，根據藥效試驗結果，針對腦血管病，兩者具有減少毒性、增加藥效的協同作用。具體實施例方式下述實施例舉例說明本發明，不應被認為是對本發明的限制。為方便起見，以依達拉奉指代3-甲基-l-苯基-2-吡唑啉-5-酮。實施例1取依達拉奉2g，加入200g的丙二醇溶液中，攪拌使完全溶解，緩緩加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。實施例2取合成冰片2g，加入200g的丙二醇溶液中，攪拌使完全溶解，緩緩加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。實施例3取天然冰片2g，加入200g的丙二醇溶液中，攪拌使完全溶解，緩緩加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。實施例4取依達拉奉2g，合成冰片lg，加入200g的丙二醇溶液中，攪拌使完全溶解，緩緩加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。實施例5取依達拉奉2g，天然冰片lg，加入200g的丙二醇溶液中，攪拌使完全溶解，緩緩加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。實施例6取依達拉奉lg，天然冰片2g，加入100g的丙二醇溶液中，攪拌使完全溶解，緩緩加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。實施例7取依達拉奉4g，天然冰片lg，加入400g的丙二醇溶液中，攪拌使完全溶解，緩緩加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。實施例81材料與方法1.1動物健康雄性Wistar大鼠，體重280320g。1.2藥品與試劑實施例1的依達拉奉注射液(2mg/ml)，實施例3的天然冰片注射液(2mg/ml)，實施例5的依達拉奉+天然冰片注射液。1.3方法1.3.1局灶性腦缺血再灌注模型制備。主要歩驟10%水合氯醛G50mg/kg)腹腔注射麻醉大鼠，分離、結扎并切斷右側頸外動脈，由頸外動脈殘端沿頸總和頸內動脈緩慢插人頭端膨大的尼龍栓線約18mm，阻塞大腦中動脈入口造成缺血。缺血2h后拔除栓線進行24h再灌注；假手術組栓線只分離血管，其余歩驟同模型組。動物蘇醒后出現Homer征和對側體運動障礙即為模型制備成功。1.3.2動物分組與給藥實驗動物隨機分為5組，即假手術組、模型組和藥物組。實驗動物于缺血前30min和再灌注后12h兩次腹腔注射受試藥物，假手術組和模型組分別注射等容積的生理鹽水。1.3.3神經缺陷評分、腦梗塞體積及腦組織含水量的測定神經缺陷評分，按照Longa5分制評分標準于再灌注后24h進行行為學評分。腦梗死體積測定，動物經木次神經功能缺損評分后，斷頭取腦。剔除嗅腦、低位腦干及小腦，剩余部分立即稱取濕重，在冰上將腦沿冠狀面切成厚度基本相同的5片，于37'C紅四氮唑染料中溫浴30min,iH常腦組織呈玫瑰紅，梗死區呈現白色。然后將腦片置10%的甲醛中固定，將白色組織仔細挖下稱重，以梗死組織重量占總腦重量的百分比作為梗死體積判定指標。腦含水量測定，用干濕法測定腦含水量。動物處死后，取出全腦，去除嗅腦、低位腦于及小腦，立即稱取腦濕重，置120。C的烤箱中烘烤約18h后稱取干重。腦含水量按下列公式計算腦含水量(％)=(腦濕重一腦干重)/腦濕重X100。2結果2.1對缺血再灌注后腦梗塞體積和神經缺陷評分的影響與模型組比較，藥物組均可明顯縮小腦缺血再灌注大鼠梗塞體積(PO.01);對大鼠神經缺陷癥狀的影響，依達拉奉或天然冰片單用無明顯作用，但依達拉奉和天然冰片合用顯著改善神經缺陷癥狀，提示兩藥具有協同作用。結果見表l。表l對缺血再灌注后腦梗塞體積和神經缺陷評分的影響(f±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*P<0.05，**P<0.01,與模型組比較。2.2對腦缺血再灌注大鼠腦含水量的影響藥物組均可明顯減少缺血再灌注所引起的腦水含量，依達拉奉或天然冰片單用與模型組比較有顯著性差異(P<0.05)，依達拉奉和天然冰片合用與模型組比較有非常顯著性差異(PO.Ol)，提示兩藥具有協同作用。結果見表2。表2對缺血再灌注后腦含水量的影響(f±S)*P<0.05，"PO.01，與模型組比較。權利要求1、一種藥物組合物，包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和冰片。2、根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于重量比3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮冰片為4:11:4。3、根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于重量比3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮冰片為2:1~1:2。4、根據權利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于冰片為天然冰片或合成冰片。5、根據權利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于還包括溶劑。6、根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于溶劑選自(1)水溶性有機溶劑，或者(2)水溶性有機溶劑與水。7、根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于水溶性有機溶劑為丙二醇。8、根據權利要求l、2、3、4、5、6或7中任一項所述的藥物組合物在制備治療腦血管病藥物中的應用。9、根據權利要求8所述的應用，其特征在于所述腦血管病為缺血性腦血管病。10、根據權利要求8所述的應用，其特征在于所述腦血管病為腦梗塞。全文摘要本發明涉及一種包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮與冰片的組合物，以及他們在制備治療腦血管病，特別是缺血性腦血管病藥物中的應用。典型的缺血性腦血管病為腦梗塞。文檔編號A61P9/00GK101524352SQ20081002038公開日2009年9月9日申請日期2008年3月4日優先權日2008年3月4日發明者健和,張安元,李曉強,楊士豹,殷曉進,征江,鑫黃申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司