專利名稱：：格列美脲片的制備方法
技術領域：
：本發明屬格列美脲片領域，特別是涉及格列美脲片的制備方法。
背景技術：
：格列美脲片(GlimepirideTablet)，結構式為<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>，是磺酰脲類降血糖藥物，由德國HoechstAG制藥公司于80年代研發成功的作為II型糖尿病的治療藥物。作為繼甲磺丁脲(D860)格列本脲(優降糖)之后的新一代磺酰脲類降血糖藥物，具有高效、長效、劑量小、副作用低等特點。先后在德國、瑞典、丹麥、瑞士等多國批準上市，并于1995年獲得美國FDA批準上市。目前已在歐洲和美國廣泛用于II型糖尿病的治療。格列美脲作為一種新型的磺酰脲類降糖藥物，其作用部位與傳統磺酰脲類藥物不盡相同，主要與胰島(3細胞膜上磺酰脲類受體的65ku亞單位相結合而發揮作用。國外研究發現其具有較強的胰外降糖作用，包括增加胰島素敏感性及模擬外周胰島素作用，改善葡萄糖轉運子(GLUT-4)的轉位/去磷酸化，增加葡萄糖在外周組織的攝取。在所有的磺酰脲類藥物中，格列美脲的血漿胰島素升高與血糖血糖降低比值是最低的。同時，格列美脲是美國FDA批準的第一種可與胰島素配伍使用的磺酰脲類降糖藥藥。格列美脲作用特性以及與其他磺酰脲類藥物比較，具體如下(1)格列美脲降血糖具有快速、高效、持久的特點格列美脲與其它磺酰脲類降糖藥的不同之處在于①與胰島p細胞的結合點不同；②與胰島(3細胞相互作用時間不同，格列美脲與胰島P細胞膜受體結合和分離的速度分別比格列本脲快2.53倍和89倍，而其親和力卻低于格列本脲50%70%;服用格列美脲片每日1次即可24小時控制血糖。因為格列美脲半衰期長，每天只需服藥一次，所以患者使用方便，且依從性好。體內、體外研究發現，格列美脲是胰外作用最強的磺酰脲類藥物，其激活糖元合成酶活性是格列本脲的2.5倍，增加脂肪合成作用是格列本脲的4倍。(2)格列美脲的心血管和低血糖安全性格列美脲與胰腺特異性非心肌鉀通道(K+ATP)結合，不阻礙心肌對缺血預適應的反應。與此相反，格列本脲阻礙心肌鉀通道(K+ATP)開放，削弱缺血預適應對心臟的保護機制。格列美脲不會影響心肌缺血預適應，可以明顯減少低血糖的發生。在德國進行的一項前瞻性人群研究顯示，格列美脲發生低血糖的次數少于格列本脲。(3)格列美脲可以和胰島素聯合使用在格列美脲與胰島素聯合用藥的研究顯示對繼發磺酰脲類藥物失效的糖尿病患者，胰島素加格列美脲組所需胰島素劑量減少，且能更快使空腹血糖水平降至《7.8mmol/L，治療過程中無嚴重低血糖的發生。與單獨胰島素治療相比，聯合治療對空腹血糖的起效更快。而且，聯合治療時用較小劑量的胰島素就可以比單獨胰島素治療更有效地降低血糖。另外，臨床研究結果表明格列美脲2mg每日一次給藥24小時降血糖作用與格列本脲10.5mg，每日二次給藥的降血糖作用幾乎相同。格列美脲每日一次給藥，使用方便且劑量小，使用較安全以及患者依從性好，在臨床應用上是一種具有相當吸應力的選擇。每天給予一次格列美脲14mg治療，可進一步降低單純飲食和運動治療以及用二甲雙胍或/和a糖苷酶抑制劑的II型糖尿病患者的HbAlc、空腹血糖和餐后2小時血糖，且不增加空腹胰島素水平，對體重影響較小，對血壓、血脂無不良影響。目前，格列美脲在國內己經相繼開發成功，獲得新藥生產批件的企業估計有約12家，但根據市場反饋的信息和相關資料顯示，目前在國內醫藥市場上真正形成產品規模生產和銷售的國內生產企業為數少多，然而市場占有率較高的為德國安萬特制藥公司的格列美脲片(商品名亞莫利)，但其零售價較國營或民營企業的產品高出許多。因此，在目前國內醫藥市場上，無論在銷售額，還是在銷售量上，格列美脲在口服糖尿病市場上所占比重還相當低。在磺酰脲類降糖藥中，格列美脲在療效與持續時間以及安全性方面均優于其它老產品，由于市場的更新換代本身需要一個較長的過程，因而格列美脲得到市場認可仍需要假以時日。由于糖尿病在中國，特別是城市地區的發病率目前正快速上升。因此，格列美脲的市場潛力仍然十分樂觀。法國安萬特公司(格列美脲原研制公司)在國外正在研究將格列美脲與胰島素合用，用于一些重癥糖尿病。這也國內格列美脲市場營銷的一個亮點。但由于格列美脲片申報生產資料中的質量標準(重慶市藥品檢驗所復核渝藥檢標字[2000]第30號)在溶出度檢測項目上的溶劑、轉速及取樣時間的情況為溶劑無水乙醇加磷酸鹽緩沖液；轉速100溶出取樣時間45分鐘。按申報生產資料中的處方工藝進行試生產時，所制得產品在質量檢驗的溶出度項目上始終達不到要求，僅為50%左右(標準為標示量的75%)，成為影響格列美脲片生產上市的一大難題。另外，我們研究發現，格列美脲性質在氯仿中溶解，在乙醇或甲醇中極微溶解，在水或乙醚中幾乎不溶，是一種疏水性及難溶性物質并且高溫易分解。所以其制劑存在兩大難題1)在生產制成藥用制劑的工藝過程中，技術難度較大，其溶出度不易達到質量標準；2)產品穩定性不易控制，制劑的有關物質在貯存期內難以滿足質量標準的有關規定。通過將格列美脲原料由原工藝資料中的100目細度，改為粉碎至200目細度，但其溶出度檢測結果為70%80%，仍不穩定；經調節崩解劑和輔料等處理方法都不能夠改善其溶出度性狀。
發明內容本發明的目的是提供一種格列美脲片的制備方法，通過優化處方和生產工藝，解決了產品的工藝技術難題和產品長期穩定性問題，保證了產品質量，并使產品的溶出度檢測項目和有關物質檢測項目達到了良好控制水平，并使產品質量達到國內同類先進水平。本發明的格列美脲片的制備方法，包括步驟(1)將難溶性藥物格列美脲原料與親水性輔料微粉硅膠采取微粉化方法共研磨，過80100目篩，得微粉化的格列美脲與微粉硅膠混合粉末，其中，格列美脲與微粉硅膠的重量比為1:1;(2)將步驟(1)制備的混合粉末與填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑以及體積濃度為30%40%的乙醇溶液混合在常溫下混合1520分鐘，過18-24目篩制粒，顆粒于5060"C干燥后20目篩整粒，檢測含量，確定片重，壓片，得格列美脲片。所述步驟(2)中的混合粉末用量混合粉末中的格列美脲原料占格列美脲片總重量的2.0%4.0%。所述步驟(2)中的填充劑分別是甘露醇、磷酸氫鈣、預膠化淀粉和淀粉，其分別占格列美脲片總重量的8.0%12.0%、25.0%34.0%、26.0%34.0%和16.0%20.0%。所述步驟(2)中的崩解劑是羧甲基淀粉鈉，其占格列美脲片總重量的4.0%8.0%。所述步驟(2)中的潤滑劑是硬脂酸鎂，其占格列美脲片總重量的0.05%0.10%。所述步驟(2)中的粘合劑是聚維酮，其占格列美脲片總重量的1.0%2.0%。所述步驟(2)中的乙醇溶液占格列美脲片總重量的15.0%20.0%。有益效果(1)選用適宜的微粉化技術，選用微粉硅膠與格列美脲原料用球磨機直接進行粉碎，使微粉硅膠充分包附于格列美脲表面，增加難溶性主藥的表面積，既有利于格列美脲的粉碎，同時微粉硅膠表面的硅醇基吸附藥物后，能增加疏水性粉粒表面的親水性，提高粉末粒子表面的濕潤性能，改善了格列美脲的疏水性，能夠顯著提高難溶性藥物的崩解與溶出速率，提高片劑內原料藥的溶出度，解決了格列美脲疏水性和難溶性以及高溫易分解的難題；(2)選擇合適的溶劑及工藝條件，防止主藥分解，控制片劑有關物質，提高產品貯存期內的質量穩定性；(3)建立該產品的內控質量標準對格列美脲片產品生產全過程中的工藝操作關鍵工序建立了控制標準，并對各中間產品建立了內控質量標準，以保證產品的內在質量。具體實施例方式下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。實施例l格外美脲片的制備(1)將格列美脲原料與微粉硅膠采取微粉化方法共研磨，過100目篩，得微粉化的格列美脲與微粉硅膠混合粉末，其中，格列美脲與微粉硅膠的重量比為1:1;(2)將步驟(1)制備的混合粉末、甘露醇、磷酸氫鈣、預膠化淀粉和淀粉填充劑、聚維酮粘合劑、羧甲基淀粉鈉崩解劑、硬脂酸鎂潤滑劑與體積濃度為35%的乙醇溶液在常溫下混合15分鐘，過20目篩制粒，顆粒于6(TC干燥后20目篩整粒，檢測顆粒含量，確定片重，壓片，得格列美脲片。其中，步驟(2)中的混合粉末用量混合粉末中的格列美脲占格列美脲片總重量的3%，甘露醇、磷酸氫鈣、預膠化淀粉和淀粉分別占格列美脲片總重量的10.0%、30.0%、30.0%和17.0，聚維酮占格列美脲片總重量的1.5%，羧甲基淀粉鈉占格列美脲片總重量的6.0%，硬脂酸鎂占格列美脲片總重量的0.08%，乙醇溶液占格列美脲片總重量的16%。實施例2格外美脲片檢測一.檢測標準國家藥品監督管理局標準(試行)WS-102(X-087)-2001本品格外美脲(C24H34N405S)應為標示量的90.0%~110.0%。性狀本品為白色片。鑒別(1)取本品細粉適量(約相當于格外美脲10mg)，置100ml量瓶中，加乙醇至刻度，超聲溶解IO分鐘，濾過，取續濾液適量，用乙醇制成每lml中含10wg的溶度，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)測定，在228nm的波長處有最大吸收。(2)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應與格外美脲對照品峰的保留時間一致。檢査有關物質取本品的細粉適量(約相當于格外美脲20mg)，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇適量，超聲溶解10分鐘，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，精度量取續濾液5ml，置10ml量瓶中，力n3ml0.01mol/L磷酸二氫銨溶液(PH=3.5，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液lml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液(1)。另取4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-l-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺對照品與4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-l-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺基甲酸乙酯對照品各100mg，精密稱定，分別用甲醇50ml超聲溶解后，加流動相稀釋制成每lml中含l嗎的溶液，作為對照品溶液(2)與(3)。檢測波長為22811111.照含量測定項下的色譜條件，精密量取對照品溶液(2)lOiU注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使對照品溶液(2)峰高約為滿量程的10%~15%，再精密量取對照溶液(1)、對照品溶液(3)與供試品溶液各1(^1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試品溶液的色譜圖記錄至主成分峰保留時間的2倍，如有保留時間與對照溶液(2)、G)相應的雜質峰，其峰面積不得大于對照品溶液(2)、(3)的峰面積，其他雜質峰的峰面積的和不得大于對照溶液(1)的峰面積。含量均勻度取本品1片，置10ml量瓶中，加甲醇適量，超聲溶解10分鐘，放冷，用甲醇稀釋至刻度，搖均，濾過，自"精密量取續濾液5ml和內標溶液2ml"起照含量測定項下的方法，依法測定，應符合規定(中國藥典2000年版二部附錄XE)。溶出度取本品，照溶出度測定方法(中國藥典2000年版二部附錄XC第三法)，以0.02。/。三羥甲基氨基甲垸200ml為溶劑，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液10ml，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取格列美脲對照品約10mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加乙醇20ml，超聲溶解10分鐘，用上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，至50ml量瓶中，用上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液各10ul，照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定，色譜條件及系統適用性試驗同含量測定項下，用外標法計算，即得，限度為標示量的75%，應符合規定。其它應符合片劑項下的有關的各項規定(中國藥典2000年版二部附錄IA)。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-0.01mol/L磷酸二氫鈸溶液(PH3.5)(70:30)為流動相；檢測波長為228nm，理論板數按格列美脲峰計算應不低于1500，格列美脲峰與內標物質峰的分離度應符合要求。內標溶液的制備取3-異丁酰基-2-異丙基吡唑并吡啶，加甲醇制成每lml中含0.30mg的溶液，即得。測定法取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于格外美脲12mg)，置50ml量瓶中，加甲醇適量，超聲溶解10分鐘，放冷，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml和標溶液2ml，置25ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，另取經105'C干燥至恒重的格外美脲對照品約12mg精密稱定，同法測定。按內標法以峰面積計算，即得。二.樣品檢測樣品實施例l制備的格外美脲片(2mg/片)，批號(1)011101;(2)011102;(3)Ol腦檢品數量各2盒檢測單位上海藥品檢驗所按照上述檢測標準經檢測，結果見表l，均符合規定。表l<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>綜上所述，采用本發明的方法，已使格列美脲片的溶出度達到90%以上，且經試生產驗證，格列美脲片成品的溶出度能穩定地達到標準，產品質量穩定。權利要求1.一種格列美脲片的制備方法，包括步驟(1)將格列美脲原料與微粉硅膠采取微粉化方法共研磨，過80～100目篩，得微粉化的格列美脲與微粉硅膠混合粉末，其中，格列美脲與微粉硅膠的重量比為1∶1；(2)將步驟(1)制備的混合粉末與填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑以及體積濃度為30％～40％的乙醇溶液在常溫下混合15～20分鐘，過18-24目篩制粒，顆粒于50～60℃干燥后20目篩整粒，檢測含量，確定片重，壓片，得格列美脲片。2.根據權利要求l所述的格列美脲片的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的混合粉末用量混合粉末中的格列美脲原料占格列美脲片總重量的2.0%4.0%。3.根據權利要求1所述的格列美脲片的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的填充劑分別是甘露醇、磷酸氫鈣、預膠化淀粉和淀粉，其分別占格列美脲片總重量的8.0%12.0%、25.0%34.0%、26.0%34.0%和16.0%20.0%。4.根據權利要求1所述的格列美脲片的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的崩解劑是羧甲基淀粉鈉，其占格列美脲片總重量的4.0%8.0%。5.根據權利要求所述的格列美脲片的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的潤滑劑是硬脂酸鎂，其占格列美脲片總重量的0.05%0.10%。6.根據權利要求1所述的格列美脲片的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的粘合劑是聚維酮，其占格列美脲片總重量的1.0%2.0%。7.根據權利要求1所述的格列美脲片的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的乙醇溶液占格列美脲片總重量的15.0%20.0%。全文摘要本發明涉及一種格列美脲片的制備方法，包括1)將格列美脲原料與微粉硅膠采取微粉化方法共研磨，過80～100目篩，得微粉化的格列美脲與微粉硅膠混合粉末，其中，格列美脲與微粉硅膠的重量比為1∶1；2)將步驟(1)制備的混合粉末與填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑以及體積濃度為30％～40％的乙醇溶液在常溫下混合15～20分鐘，過18-24目篩制粒，顆粒于通過選用微粉化技術，增加難溶性主藥的表面積，有利于格列美脲的粉碎，提高粉末粒子表面的濕潤性能，提高片劑內原料藥的溶出度和產品貯存期內的質量穩定性。文檔編號A61P3/00GK101342146SQ20081004199公開日2009年1月14日申請日期2008年8月22日優先權日2008年8月22日發明者楊瑞群,陸裕德,星黃申請人:上海天賜福生物工程有限公司